1、PC(444)卡铂:AUC=6;泰素:200mg/m2 （每3周）6周期 PCB(434)PC6周期+Bevacizumab:15 mg/kg（每3周）疾病进展（PD）入选标准:无咯血史 非鳞癌患者无中枢神经系统转移不同的变量l放疗 V 未放疗lB、vs 复发l体重下降5%l可测量病灶 vs 不可测量病灶Alan Sandler,et al N Engl J Med 2006;355:2542-50.PCB组MST:12.3 月;PC组MST:10.3月治疗后的生存情况95%CI,0.67 to 0.93;p=0.003PC(N=392)PCB(N=381)1年生存率年生存率44%51%2年生
2、存率年生存率15%23%缓解率缓解率15%35%*Alan Sandler,et al N Engl J Med 2006;355:2542-50.治疗前血VEGF 水平与生存期不相关(P=0.15)PCB组PFS:6.2 月;PC组PFS:4.5月治疗后的PFS95%CI,0.57 to 0.77;p0.001RandomizationGemcitabine/CisplatinPlacebo 7.5/15mg/kgGemcitabine/CisplatinAvastin 7.5mg/kgGemcitabine/CisplatinAvastin 15mg/kgJCO Mar 10 2009:1
3、227-1234Month随访时间不够，未能进行生存分析JCO Mar 10 2009:1227-1234NSCLC初治或复治初治或复治493例例PS 0-2期期NVB25mg/m2NVB25mg/m2YH-16 7.5mg/m2+NS 250ml IV gttd1d2,3,4d5d1-14d21随随机机分分组组NVB25mg/m2CDDP30mg/m2NVB25mg/m2d21d1d2,3,4d5安慰剂安慰剂(NS 3.5ml)+NS 250ml IV gtt全国全国 24 个中心。个中心。随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心临床试验随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心临床试验初治：复治初治：复
4、治=2：1试验组：对照组试验组：对照组=2：1CDDP30mg/m2d1-14试验组中位生存期延长了试验组中位生存期延长了5 5个月（个月（14.9 14.9 月月VS 9.9 VS 9.9 月月,延长延长 5.0 5.0 月，月，P P 0.0001 0.0001），1 1年生存率提高年生存率提高31.29%(31.29%(P P 0.0001)0.0001)。意向性治疗人群治疗2 周期后,试验组和对照组患者的肿瘤进展率曲线开始发生分离,试验组肿瘤进展率明显低于对照组NSCLC湿性b/表达EGFR化疗+C-225化疗C-225 直到PD 或不能耐受毒性化疗化疗C-225顺铂顺铂 80mg/m
5、2 D1初始剂量初始剂量400mg/m2 D1NVB 25(30)mg/m2 D1,8然后然后250mg/m2 weeklyEvery 3 weeks,up to 6 cyclesASCO 2008MonthsOverall survival(%)Median OS1-year survivalCT+cetuximab(n=557)11.3 mo47%CT(n=568)10.1 mo42%HR=0.87(95%CI;0.761.0)p=0.04Pirker R,et al.Lancet 2009;373:152531CT,chemotherapy;HR,hazard ratio;OS,over
6、all survivalFLEX 有效率有效率,无进展生存无进展生存,治疗失败时间治疗失败时间 化疗化疗+西妥西妥昔昔单抗单抗 化疗化疗P值值 有效率有效率无进展生存无进展生存治疗失败时治疗失败时间间36%4.8M4.2M29%4.8M HR0.9430.825-1.0773.7M HR0.8600.761-0.9710.012ns 0.01510.3 months(n=540)CTMonthsOverall survival(%)15.0 months 8.8 monthsCI,confidence interval;CT,chemotherapy;HR,hazard ratio;OS,ov
7、erall survivalGatzemeier et al.JTO 2008;3(Suppl.4):S265(Abstract 8)HR=0.631(95%CI:0.5150.774)p0.001Any grade:CT+cetuximab(n=290)Grade 0:CT+cetuximab(n=228)OS,overall survivalGatzemeier et al.JTO 2008;3(Suppl.4):S265(Abstract 8)患者数患者数中位生存期中位生存期Grade 1-329015.0Grade 2-312014.7There was no grade 4肿瘤生物基
8、因学的高度发展，靶向药物的问世，以有效、低毒、优势人群闻名3840424446485052545658Gemcitabine/Cisplatin影响化疗联合靶向治疗的可能因素分析：3化疗+西妥昔单抗PFS at 24 wks(%)未出现无法预料的毒性反应Placebo(n=451)AVAiL:Bevacizumab 联合GP方案在非鳞NSCLC的III期临床研究；达到了主要终点和联合主要终点，降低了29%疾病进展风险（P0.随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心临床试验Time(months)Bev+PlaceboAvastin+安慰剂6周期吉西他滨(d1,8)+顺铂(d1)/卡铂(d1)+安慰剂
9、疾病控制持续12周以上的患者明显增加（40.Log-rank p0.仅近50%的患者可以接受二线治疗（PS，心理，器官状况）,Abstract#8001Time(weeks)安慰剂安慰剂Tarceva 150mg/day初治的初治的IIIb/IV NSCLC(n=150)R11PD6周期吉西他滨周期吉西他滨(d1,8)+顺铂顺铂(d1)/卡铂卡铂(d1)+安慰剂安慰剂6周期吉西他滨周期吉西他滨(d1,8)+顺铂顺铂(d1)/卡铂卡铂(d1)+Tarceva(d1528)PD根据研究中心、分期、组织学根据研究中心、分期、组织学分型和吸烟史分组分型和吸烟史分组治疗治疗维持治疗维持治疗筛选筛选研究结
10、束研究结束吉西他滨吉西他滨 1250mg/m2(d1,8);顺铂顺铂 75mg/m2 或者或者 卡铂卡铂AUC 5(d1);Tarceva 150mg/day(d1528)MO18633 两组16周无进展率差异明显 优势比 1.77(95%CI 0.883.57);p=0.109965.8%53.8%80.3%76.9%3.3%11.94%无进展率无进展率(%)0102030405060708090100厄罗替尼厄罗替尼 8周安慰剂安慰剂8周厄罗替尼厄罗替尼 16周安慰剂安慰剂16周36.8%24.4%*所有部分缓解率 厄罗替尼组疾病缓解率更高 优势比 1.85(95%CI 0.913.76)
11、缓解率缓解率(%)01020304050厄罗替尼安慰剂1.00.80.60.40.200246810 121416 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36Time(weeks)38 40 42 44 46 48 50 52 54 56 5823.731.3GC-EGC-PLiao ML et al,Presented at 2008 Chigago IASLC meetingTITAN 或或退出研究退出研究(n850)未接受化疗的未接受化疗的IIIb/IV NSCLC患者患者n=1,940Non-PD根据根据EGFR IHC 状态分组状态分组4周期含铂两药周期含铂两药联合的
12、标准一联合的标准一线治疗方案线治疗方案PD安慰剂安慰剂PD肿肿瘤瘤组织样组织样本本(必需条件必需条件)厄罗替尼厄罗替尼150mg/dayPD11l研究状态研究状态:入组病例中入组病例中Study BO18192PI:Dr F Cappuzzo(Italy)PFS probability1.00.80.60.40.20081624324048566472808896Time(weeks)HR=0.71(0.620.82)Log-rank p0.0001Erlotinib(n=437)Placebo(n=447)ErlotinibPlaceboPFS at 12 wks(%)5340PFS at
13、24 wks(%)3117*PFS从随机化开始接受维持治疗计算；每6周评估一次F.Cappuzzo.et al,J Clin Oncol 27:7s,2009(suppl;abstr 8001)1.00.80.60.40.20081624324048566472808896Time(weeks)HR=0.69(0.580.82)Log-rank p0.0001Erlotinib(n=307)Placebo(n=311)ErlotinibPlaceboPFS at 12 wks(%)5440PFS at 24 wks(%)3218*PFS从随机化开始接受维持治疗计算；每6周评估一次F.Cappu
14、zzo.et al,J Clin Oncol 27:7s,2009(suppl;abstr 8001)PFS probability0369121518212427303336Time(months)OS probability 1.00.80.60.40.20Erlotinib(n=438)Placebo(n=451)11.012.0HR=0.81(0.700.95)Log-rank p=0.0088F.Cappuzzo.et al,J Clin Oncol 27:7s,2009(suppl;abstr 8001)影响化疗联合靶向治疗的可能因素分析：3Gemcitabine/Cisplati
15、n因AE而调整剂量或中断治疗(%)FLEX研究表明，不管何种病理类型，cetuximab联合一线化疗均可带来生存获益Time(weeks)Liao ML et al,Presented at 2008 Chigago IASLC meeting（每3周）6周期化疗+西妥昔单抗081624324048566472808896First-line Asian Sequential Tarceva plus Chemotherapy Trial(FAST-ACT)研究设计Study BO18192中位PFS,月(95%CI)因AE而调整剂量或中断治疗(%)初治的IIIb/IV NSCLC(n=150
16、)29%(P 10%患者中发生的患者中发生的Aes皮疹皮疹(%)Grade 3/4(%)腹泻腹泻(%)Grade 3/4(%)6092029040ASCO 2009 Cappuzzo et al.,Abstract#8001 安全性安全性F.Cappuzzo.et al,J Clin Oncol 27:7s,2009(suppl;abstr 8001)Avastin+安慰剂安慰剂未接受化疗的未接受化疗的IIIb/IV 非鳞型非鳞型 NSCLC 患者患者TarcevaNon-PDAvastin 15mg/kg 每每 3 周周;Tarceva 150mg/天天*卡铂卡铂/紫杉醇，卡铂紫杉醇，卡铂/
17、吉西他滨，卡铂吉西他滨，卡铂/泰素帝泰素帝退出研究退出研究Avastin+TarcevaPD退出研究退出研究(n800)PD1:1Avastin+化疗化疗*PD 或或 毒性毒性反应难以耐反应难以耐受受主要终点=PFS研究状态:进行中(预计入组病例 n=1,150)373142582715630370178814320631No.of patients at risk:Bev+PlaceboBev+Erlotinib0369121518210.00.20.40.60.81.0Proportion Without EventHR=0.722(0.592-0.881)Log-rank P=0.001
18、2Progression-Free Survival(months)Bev+Placebo(n=373)Bev+Erlotinib(n=370)V.A.Miller.et al,J Clin Oncol 27:7s,2009(suppl;abstr LBA8002)贝伐单抗+安慰剂(n=370)贝伐单抗+特罗凯(n=373)中位PFS,月(95%CI)3.75(2.83,4.04)4.76(4.14,5.52)无进展生存率,%(95%CI)3 月53.4(47.5,58.9)67.7(61.9,72.7)6 月 28.4(23.0,34.1)40.3(34.2,46.3)V.A.Miller.
19、et al,J Clin Oncol 27:7s,2009(suppl;abstr LBA8002)ATLAS研究结论l特罗凯联合贝伐单抗维持治疗相比贝伐单抗提高了无进展生存 PFS(HR 0.722,p=0.0012)l各亚组均能获益（包括性别，组织学类型，年龄和吸烟状态lOS数据预计将在2009年下半年公布l没有发现预期外的安全性事件研究研究例数例数对象对象药物方案药物方案OSP值值PFSP值值ECOG 1594850B 或期；一线；非鳞患泰素/卡铂+/-贝伐单抗12.3月：10.3月0.00312.3月：10.3月0.001Avail1043B 或期；一线；非鳞患者健择/顺铂+/-贝伐单
20、抗7.5mg/KG;15mg/KGNS6.8月：6.6月:6.2月0.0030.0456恩度研究486（1：2）B 或期NSCLC；一线NP+恩度/安慰剂14.87月：9.9月；1年生存率62.78%：31.46%0.0000MTTP6.3月：3.6月0.0000FLEX1125期（IHC一个阳性）NP+/C22511.3月：10.1月；1年生存率47%：42%0.0440.001均4.8月NSFastAct(II期)154B 或期NSCLC健择/顺铂序贯特罗凯/安慰剂NS23.7月：31.3月0.002SAUTURN850B 或期NSCLC，含铂化疗4周期未PD特罗凯或安慰剂11月：12月0
21、.00881年 53%：40%2年31%：11%0.001HR=0.71Atlas 800IIIb/IV 非鳞型 NSCLC 患者，Avastin+化疗后未PDAvastin+特罗凯或安慰剂尚未报道3月 53.4%：67.7%；6月 28.4%：40.3%0.001HR=0.722恩度 期临床试验设计两组患者生存Kaplan-Meier曲线JCO Mar 10 2009:1227-1234（每3周）6周期3 月;PC组MST:10.随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心临床试验5mg/m2+NS 250ml IV gtt因AE而调整剂量或中断治疗(%)Overall survival(%)因AE而
22、调整剂量或中断治疗(%)检测到ADCC 时C225 浓度为0.13):5057s62sGemcitabine/CisplatinIIIb/IV 非鳞型 NSCLC 患者，Avastin+化疗后未PD肿瘤组织样本(必需条件)期（IHC一个阳性）ATLAS:一线新的标准治疗后关于Tarceva+Avastin联合维持治疗的III期临床试验et al,J Clin Oncol 27:7s,2009(suppl;abstr 8001)Placebo(n=447)Study BO18192泰素帝可抑制泰素帝可抑制M期细胞，并诱导其凋亡期细胞，并诱导其凋亡，Tarceva 可加强这种促进细胞凋亡的可加强这
23、种促进细胞凋亡的效应效应细胞凋亡细胞凋亡Tarceva 可抑制可抑制 G1 期细胞期细胞,阻断泰阻断泰素帝在素帝在M期的活性期的活性Tarceva 泰素帝泰素帝泰素帝泰素帝 TarcevaG1MSG2细胞周期细胞周期细胞凋亡细胞凋亡G1MSG2细胞周期细胞周期细胞凋亡细胞凋亡Gandara D,et al.Clin Cancer Res 2005;11(Suppl.13):5057s62sTRIBUTE研究中K-ras突变情况与生存K-ras突变缓解率TTP生存期联合治疗 单化疗联合治疗 单化疗联合治疗 单化疗阳性8%23%3.4月 6月4.4月 12.5月阴性5.3月 5.4月12.1月 1
24、1.3月EGFR TKI&mAbEGFR mAb 抗肿瘤作用西妥昔单抗结合促使西妥昔单抗结合促使EGFR的内化与降解的内化与降解-信号终止信号终止C225检测到ADCC 时C225 浓度为0.000025ug/mlADCC饱和时C225浓度为0.25ug/mlPCB组MST:12.3 月;PC组MST:10.3月治疗后的生存情况95%CI,0.67 to 0.93;p=0.003et al,J Clin Oncol 27:7s,2009(suppl;abstr 8001)Placebo(n=451)Time(weeks)Gemcitabine/Cisplatin泰素:200mg/m2Gemci
25、tabine/CisplatinStudy BO18192*卡铂/紫杉醇，卡铂/吉西他滨，卡铂/泰素帝达到了主要终点和联合主要终点，降低了29%疾病进展风险（P0.未出现无法预料的毒性反应Overall survival(%)JCO Mar 10 2009:1227-1234意向性治疗人群治疗2 周期后,试验组和对照组患者的肿瘤进展率曲线开始发生分离,试验组肿瘤进展率明显低于对照组631(95%CI:0.Pirker R,et al.PCB组MST:12.贝伐单抗+安慰剂(n=370)3 月;PC组MST:10.Time(months)Overall survival(%)Randomizat
26、ionGemcitabine/CisplatinPlacebo 7.5/15mg/kgGemcitabine/CisplatinAvastin 7.5mg/kgGemcitabine/CisplatinAvastin 15mg/kgJCO Mar 10 2009:1227-123410.3 months(n=540)CTMonthsOverall survival(%)15.0 months 8.8 monthsCI,confidence interval;CT,chemotherapy;HR,hazard ratio;OS,overall survivalGatzemeier et al.J
27、TO 2008;3(Suppl.4):S265(Abstract 8)HR=0.631(95%CI:0.5150.774)p0.001Any grade:CT+cetuximab(n=290)Grade 0:CT+cetuximab(n=228)36.8%24.4%*所有部分缓解率 厄罗替尼组疾病缓解率更高 优势比 1.85(95%CI 0.913.76)缓解率缓解率(%)01020304050厄罗替尼安慰剂1.00.80.60.40.200246810 121416 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36Time(weeks)38 40 42 44 46 48 50 52
28、 54 56 5823.731.3GC-EGC-PLiao ML et al,Presented at 2008 Chigago IASLC meetingTITAN 或或退出研究退出研究(n850)未接受化疗的未接受化疗的IIIb/IV NSCLC患者患者n=1,940Non-PD根据根据EGFR IHC 状态分组状态分组4周期含铂两药周期含铂两药联合的标准一联合的标准一线治疗方案线治疗方案PD安慰剂安慰剂PD肿肿瘤瘤组织样组织样本本(必需条件必需条件)厄罗替尼厄罗替尼150mg/dayPD11l研究状态研究状态:入组病例中入组病例中Study BO18192PI:Dr F Cappuzzo
29、(Italy)Avastin+安慰剂安慰剂未接受化疗的未接受化疗的IIIb/IV 非鳞型非鳞型 NSCLC 患者患者TarcevaNon-PDAvastin 15mg/kg 每每 3 周周;Tarceva 150mg/天天*卡铂卡铂/紫杉醇，卡铂紫杉醇，卡铂/吉西他滨，卡铂吉西他滨，卡铂/泰素帝泰素帝退出研究退出研究Avastin+TarcevaPD退出研究退出研究(n800)PD1:1Avastin+化疗化疗*PD 或或 毒性毒性反应难以耐反应难以耐受受主要终点=PFS研究状态:进行中(预计入组病例 n=1,150)因AE而调整剂量或中断治疗(%)87(95%CI;0.et al,J Cli
30、n Oncol 27:7s,2009(suppl;abstr 8001)Progression-free survivalEGFR mAb 抗肿瘤作用未接受化疗的IIIb/IV 非鳞型 NSCLC 患者3 月;PC组MST:10.CI,confidence interval;CT,chemotherapy;HR,hazard ratio;OS,overall survivalAvastin 15mg/kg 每 3 周;Tarceva 150mg/天PFS probability吉西他滨 1250mg/m2(d1,8);顺铂 75mg/m2 或者 卡铂AUC 5(d1);Tarceva 150m
31、g/day(d1528)因AE而调整剂量或中断治疗(%)FastAct(II期)Tarceva 泰素帝期（IHC一个阳性）TRIBUTE研究中化疗+特罗凯或安慰剂研究显示KRAS突变率分别为19.Time(weeks)吉西他滨 1250mg/m2(d1,8);顺铂 75mg/m2 或者 卡铂AUC 5(d1);Tarceva 150mg/day(d1528)OS probability特罗凯维持治疗比较安慰剂组：所有患者群都显示临床获益，无论组织学类型，种族或吸烟状态健择/顺铂+/-贝伐单抗7.3 月;PC组MST:10.Erlotinib(n=443)PFS at 24 wks(%)ADCC
32、饱和时C225浓度为0.Liao ML et al,Presented at 2008 Chigago IASLC meetingPFS at 12 wks(%)JCO Mar 10 2009:1227-1234FAST ACT:研究结果Alan Sandler,et al N Engl J Med 2006;355:2542-50.中位PFS,月(95%CI)未出现无法预料的毒性反应Gatzemeier et al.3 月;PC组MST:10.影响化疗联合靶向治疗的可能因素分析：3B 或期NSCLC；PI:Dr F Cappuzzo(Italy)Bev+Erlotinib3840424446485052545658影响化疗联合靶向治疗的可能因素分析：3EGFR TKI&mAb
