1、第五章第五章 消化系统药物消化系统药物Digestive System Agents人体消化系统胃的解剖图胃的解剖图各种胃溃疡的形态特征各种胃溃疡的形态特征溃疡溃疡非溃疡非溃疡消化系统药物分类n抗溃疡药n助消化药n止吐药n催吐药n胃肠解痉药n泻药n止泻药n肝病辅助治疗药n胆病辅助治疗药 本章介绍的药物本章介绍的药物n第一节第一节 抗溃疡药抗溃疡药 Anti-ulcer Agentsn第二节第二节 止吐药止吐药Antiemeticsn第三节第三节 促动力药促动力药Prokineticsn第四节第四节 肝胆疾病辅助治疗药物肝胆疾病辅助治疗药物Adjuvant For Hepatic And Bil
2、iary Diseases第一节第一节 抗溃疡药抗溃疡药Anti-ulcer Agents抗溃疡药物的分类n抑制攻击因子的药物n抗酸药，如：如：NaHCO3,MgO,Al(OH)3n抑制胃酸分泌药，如：抗胆碱药，如：抗胆碱药，H2受体受体拮抗剂，抗胃泌素药及质子泵抑制剂拮抗剂，抗胃泌素药及质子泵抑制剂n抗微生物药物，如抗生素如抗生素n加强保护因子的药物n粘膜保护药，如枸櫞酸铋钾如枸櫞酸铋钾扫描电镜显示胃粘膜表面的幽门螺杆菌胃酸分泌示意图HClH+K+Cl-K+Ca+cAMP Ca+Ach His G顶端膜（腔面膜）药物作用部位胃酸分泌过程第一步第二步第三步奥美拉唑H2受体拮抗剂抗毒蕈碱药物底边
3、膜Ach：乙酰胆碱 His：组胺 G：胃泌素：胃质子泵ss一、一、H2受体拮抗剂受体拮抗剂NHNNH2NHNH2NH2NHNNHNNHNHS组织胺N-胍基组胺咪丁硫脲HistamineN-GuanylhistamineBurimamide主要学习内容n 西咪替丁n 雷尼替丁 NNHSNNNNHHONSNHNO2NH西咪替丁 Cimetidinen甲氰咪呱n泰胃美 nTagamentNNHSNNNNHH结构和命名nN-氰基-N-甲基-N”-2-(5-甲基-1H-4-咪唑基)-甲基硫基-乙基胍nN-Cyano-N-methyl-N-2-（5-methyl-1H-imidazol-4-yl）-met
4、hylthio-ethyl guanidineNNHSNNNNHH142发现n组胺的作用n在20世纪40年代，人们就知道内源性组胺涉及变态反应，损伤和胃分泌的生理调节 NNNH2HH1和H2受体n人们猜想：n体内存在组胺受体的两个亚型 n把可能在胃壁细胞存在的有关胃酸分泌的组胺受体叫做H2受体 NNNH2H开始研究H2受体拮抗剂n1964年，以药物学家Black博士为首的研究小组,开始 H2受体拮抗剂的研究工作n要得到抑制胃酸分泌的抗胃溃疡的药物NHNNH2保保留留部部分分改变部分HNNRHHNNRNNRH1，4-互变异构1，5-互变异构咪唑衍生物的质点平衡动态构效关系分析动态构效关系分析型型
5、型型吸电子基吸电子基 有利于有利于型型推电子基推电子基 有利于有利于型型西咪替丁上市n第一个H2受体拮抗剂药物 n1976年在英国率先上市 NNHSNNNNHHCimetidine的研究开发历程的研究开发历程与原有的治疗方法比较n传统的胃溃疡治疗方法 n抗酸剂和手术 n这两种方法都不使人满意 胃溃疡的手术治疗西咪替丁在治疗上的成功n西咪替丁改变了传统用抗酸剂和手术的胃溃疡的治疗方法 n胃溃疡治疗上的“泰胃美”革命 西咪替丁在商业上的成功n上市时 20美元100粒n药学史上第一个每年的销售额超过十亿美元的药物n“重镑炸弹”1988年的诺贝尔生理医学奖诺贝尔奖摘录nHowever,the rese
6、arch work carried out by Black,Elion and Hitchings has had a more fundamental significance.While drug development had earlier mainly been built on chemical modification of natural products they introduced a more rational approach based on the understanding of basic biochemical and physiological proc
7、esses.传统的筛选方法西咪替丁可能的原子组合达三西咪替丁可能的原子组合达三百亿种！百亿种！如全部合成，需一千八百万化如全部合成，需一千八百万化学家工作四年学家工作四年合理药物设计nRational Drug Designn在生理病理知识基础上提出相对合理的假说，来设计药物的化学结构 药物和靶理化性质理化性质n对湿、热稳定。在过量稀盐酸中，氰基缓慢对湿、热稳定。在过量稀盐酸中，氰基缓慢水解，生成氨甲酰胍，加热则进一步水解成水解，生成氨甲酰胍，加热则进一步水解成胍胍NNHSHNHNNHNNHSHNHNNNH2ONNHSHNHNNCN理化性质理化性质n与铜离子结合生成蓝灰色沉淀，可与一般胍与铜离
8、子结合生成蓝灰色沉淀，可与一般胍类化合物相区别类化合物相区别西咪替丁西咪替丁盐酸胍盐酸胍理化性质理化性质n经灼热，放出硫化氢，能使醋酸铅试纸显黑经灼热，放出硫化氢，能使醋酸铅试纸显黑色色代谢代谢n口服吸收良好，生物利用度为静脉注射量的口服吸收良好，生物利用度为静脉注射量的 70%n大部分以原形随尿排出。服药后大部分以原形随尿排出。服药后12小时排除小时排除4050%。n主要代谢产物为硫氧化物，也有少量咪唑环主要代谢产物为硫氧化物，也有少量咪唑环上甲基被氧化为羟甲基的产物上甲基被氧化为羟甲基的产物临床应用临床应用n活动性十二指肠溃疡，预防溃疡复发活动性十二指肠溃疡，预防溃疡复发n与雌激素受体有亲
9、和作用，长期应用可产生与雌激素受体有亲和作用，长期应用可产生男子乳腺发育和阳萎，妇女溢乳等副作用男子乳腺发育和阳萎，妇女溢乳等副作用雷尼替丁Ranitidinen第二个上市的H2受体拮抗剂ONSNHNO2NH盐酸雷尼替丁盐酸雷尼替丁Ranitidine HydrochlorideSHNHNNO2ONHCl125,2,1,西咪替丁和雷尼替丁的结构比较ONSNHNO2NHNNHSNNNNHH结构和命名nN-甲基-N-2-5-（二甲氨甲基）-2-呋喃基 甲基 硫代 乙基-2-硝基-1,1-乙烯二胺 盐酸盐ONSNHNO2NH1252理化性质理化性质n类白色至浅黄色结晶性粉末类白色至浅黄色结晶性粉末n
10、经灼热，产生硫化氢气体，能使湿润的经灼热，产生硫化氢气体，能使湿润的醋酸铅试纸显黑色醋酸铅试纸显黑色体内代谢体内代谢n代谢物为代谢物为N-氧化、氧化、S-氧化和去甲基雷尼氧化和去甲基雷尼替丁替丁n口服的口服的30%和肌注的和肌注的70%，在，在24小时小时内以原形从尿中排出内以原形从尿中排出临床用途临床用途n作用较作用较Cimetidine强强58倍倍n无抗雄性激素的副作用无抗雄性激素的副作用n十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后溃疡，返十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后溃疡，返流性食管炎等流性食管炎等n上市后不久，其销售量就后来居上，超过了上市后不久，其销售量就后来居上，超过了Cimetidine法莫
11、替丁法莫替丁NSONH2NH2ONSSNNH2H2NFamotidine二、质子泵抑制剂二、质子泵抑制剂HClH+K+Cl-K+Ca+cAMP Ca+Ach His G顶端膜（腔面膜）药物作用部位胃酸分泌过程第一步第二步第三步奥美拉唑H2受体拮抗剂抗毒蕈碱药物底边膜Ach：乙酰胆碱 His：组胺 G：胃泌素：胃质子泵ss质子泵抑制剂质子泵抑制剂NHNNSNNH2S吡啶硫代乙酰胺Timoprazole(替莫拉唑）NHNOSONONONHNSOFF FOmeprazoleLansoprazole(奥美拉唑）（兰索拉唑）质子泵抑制剂的作用特点n1、作用面广n2、作用最强n3、作用专一，选择性高，副作
12、用较小HClH+K+Cl-K+Ca+cAMP Ca+Ach His G顶端膜（腔面膜）药物作用部位胃酸分泌过程第一步第二步第三步奥美拉唑H2受体拮抗剂抗毒蕈碱药物底 边膜Ach：乙酰胆碱 His：组胺 G：胃泌素：胃质子泵ss质子泵抑制剂质子泵抑制剂(奥美拉唑）OmeprazoleNHNOSONO1357246奥美拉唑的发现n早期质子泵抑制剂的研究集中在苯并咪唑类的衍生物中替莫拉唑Timoprazole吡啶硫代乙酰胺 NNNSNNH2S奥美拉唑化学名奥美拉唑化学名n（R，S）-5-甲氧基甲氧基-2-（4-甲氧基甲氧基-3，5-二二甲基甲基-吡啶吡啶-2-基基-甲基亚磺酰基）甲基亚磺酰基）-1H
13、-苯并咪苯并咪唑（唑（5-Methoxy-2-(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methylsulfinyl-1H-benzimidazole）。又名洛塞克，奥克，）。又名洛塞克，奥克，Losec。NONHNOSO奥美拉唑的结构特点NONHNOSO苯并咪唑环苯并咪唑环吡啶环吡啶环联结的亚磺酰基联结的亚磺酰基 亚砜化合物的光学活性SOR1R2奥美拉唑的光学活性NONHNOSONONHNOSO理化性质理化性质n水溶液中不稳定，对强酸也不稳定，n应低温避光保存NONHNOSO理化性质理化性质nOmeprazole有有钠盐供药用钠盐供药用n对强酸也不稳定，常制成肠
14、溶胶囊对强酸也不稳定，常制成肠溶胶囊作用机制作用机制 SulfenamideHNNONSOSEnzymeNNNSOO-H2O +H2OHNNONSOOHH+(slowly)SNHNNHOOONNHNSOOO Omeprazole Spiroderivate Sulfenic acid体内代谢体内代谢n代谢物多且复杂，有在其苯并咪唑环代谢物多且复杂，有在其苯并咪唑环6位位上羟基化后，进一步葡萄糖醛酸化的产上羟基化后，进一步葡萄糖醛酸化的产物物n两个甲氧基经氧化脱甲基的代谢产物两个甲氧基经氧化脱甲基的代谢产物n吡啶环上甲基经羟基化的代谢产物，还吡啶环上甲基经羟基化的代谢产物，还有进一步氧化生成二羧
15、酸的代谢产物有进一步氧化生成二羧酸的代谢产物临床应用临床应用n用于胃及十二指肠溃疡，愈合快，治愈用于胃及十二指肠溃疡，愈合快，治愈率高率高n长期抑制胃酸分泌，会诱发胃窦反馈机长期抑制胃酸分泌，会诱发胃窦反馈机制，导致高胃泌素血症制，导致高胃泌素血症n该类药物临床上不宜长期连续使用该类药物临床上不宜长期连续使用NCH3CH3NCH3OCH3CH3NCH3CH3CH3NCH3CH3CH3ONCH3CH3CH3ONO2NCH3CH3CH3OOCH3CH2OAcNCH3OCH3CH3CH2OHNCH3OCH3CH3CH2ClCH3Li/THFH2O2HNO3/H2SO4NaOCH3NaOHH2OAcO
16、2SOCl2奥美拉唑合成HSNHNOCH3NCH3SONHNOCH3OCH3CH3NCH3OCH3CH3CH2ClNCH3SNHNOCH3OCH3CH3MCPBAH3CONH2H3CONHAcH3CONH2NO2AcO21.HNO32.NaOH/H2OH3CONH2NH2H2/Ni1.CS2/KOH2.H+(I)奥美拉唑合成特点n比传统的H2受体拮抗剂的治愈率高、速度快、不良反应少 n自1997年，销售额在世界抗溃疡药物市场中跃居首位 NONHNOSOFFFNONHNOSOFFNONHNOSOFFFNONHNOSOFFNONHNOSO其它质子泵抑制剂n具有三个部分兰索拉唑兰索拉唑潘妥拉唑潘妥拉唑吡啶环吡啶环亚磺酰基亚磺酰基苯并咪唑环苯并咪唑环
