1、LOGO药物性肝损害药物性肝损害药物性肝损伤药物性肝损伤DILI的流行病学的流行病学DILI的危险因素及个体差的危险因素及个体差异异DILI的发病机制及分类的发病机制及分类DILI的治疗及预后的治疗及预后DILI的诊断的诊断药物性肝损伤药物性肝损伤DILI的流行病学的流行病学DILI的危险因素及个体差的危险因素及个体差异异DILI的发病机制及分类的发病机制及分类DILI的治疗及预后的治疗及预后DILI的诊断的诊断DILI的流行病学的流行病学药物性肝损伤药物性肝损伤DILI的流行病学的流行病学药物性肝药物性肝损伤损伤(DILI)是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂、传统中药(TCM)、天然
2、药(NM)、保健品（HP）、膳食补充剂（DS）及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤 背景背景2003美国创立 DILI 协作网络（DILIN）2004美国启动了 DILIN 前瞻性研究2012美国发布了 LiverTox 网站2014美国胃肠病学会（ACG）出台全球首个针对IDILI的临床指南，中国 发布HepaTox网站2015中国肝病学分学会发布药物性肝损伤诊治指南2019EASL临床实践指南：药物性肝损伤，茅益民、陈成伟发表中国大陆药物性肝损伤发生率及病因学流行病学流行病学1/10w30/10w13.919.1法国法国2002冰岛冰岛201323.8中国中国2019基于“Hepatox”
3、网络平台多中心协作的回顾性研究纳入了中国大陆地区308家医院纳入25927例药物性肝损伤患者流行病学流行病学发病种类及发病率存在地区差发病种类及发病率存在地区差异异发病率逐年升高发病率逐年升高流行病学流行病学发病种类及发病率存在地区差发病种类及发病率存在地区差异异发病率逐年升高发病率逐年升高我国人口基数庞大临床药物种类繁多人群不规范用药较为普遍随意应用 TCM-NM-HP-DS 对药物安全性问题认知不够对 DILI认知不够 各地药物种类用药习惯（剂量和疗程）ADR 报告执行力的差异不同人群药物代谢酶的基因多态性等发病种类及发病率存在地区差发病种类及发病率存在地区差异异发病率逐年升高发病率逐年升
4、高DILI的流行病学的流行病学药物性肝损伤药物性肝损伤DILI的危险因素及个体差的危险因素及个体差异异药物性肝损伤药物性肝损伤引起引起DILI的药物的药物NSAIDs抗感染药物草药和膳食补充剂（HDS）欧美欧美 TCM（23%）抗感染药（17.6%）抗肿瘤药（15%）激素类药（14%）心血管药物（10%）NSAIDs（8.7%）免疫抑制剂（4.7%）镇静和神经精神药物（2.6%）我国（我国（2015年指南）年指南）引起引起DILI的药物的药物NSAIDs抗感染药物草药和膳食补充剂（HDS）欧美欧美 TCM（23%）抗感染药（17.6%）抗肿瘤药（15%）激素类药（14%）心血管药物（10%）N
5、SAIDs（8.7%）免疫抑制剂（4.7%）镇静和神经精神药物（2.6%）我国（我国（2015年指南）年指南）NSAIDs抗感染药物草药和膳食补充剂（HDS）TCM（23%）抗感染药（17.6%）抗肿瘤药（15%）激素类药（14%）心血管药物（10%）NSAIDs（8.7%）免疫抑制剂（4.7%）镇静和神经精神药物（2.6%）我国（我国（2015年指南）年指南）中草药和膳食补充剂（26.81%）抗结核药（21.99%）抗肿瘤或免疫调节剂（8.34%）抗感染药物（6.08%）精神类药物（4.90%）我国（我国（2019年）年）危险因素危险因素宿主因素宿主因素药物因素药物因素环境因素环境因素遗传因
6、素遗传因素非遗传因非遗传因素素年龄性别妊娠基础疾病药物代谢酶药物转运蛋白人类白细胞抗原系统（HLA）等危险因素危险因素高龄高龄女性女性甲基多巴米诺环素其他TCM-NM-HP-DS危险因素危险因素宿主因素宿主因素药物因素药物因素环境因素环境因素遗传因素遗传因素非遗传因非遗传因素素年龄性别妊娠基础疾病药物代谢酶药物转运蛋白人类白细胞抗原系统（HLA）等危险因素危险因素高龄高龄女性女性肼苯达嗪甲基多巴丙硫氧嘧啶妊娠期妊娠期抗逆转录病毒药物爆发性肝炎爆发性肝炎危险因素危险因素宿主因素宿主因素药物因素药物因素环境因素环境因素遗传因素遗传因素非遗传因非遗传因素素年龄性别妊娠基础疾病药物代谢酶药物转运蛋白人
7、类白细胞抗原系统（HLA）等危险因素危险因素高龄高龄女性女性HCVHBVHIV妊娠期妊娠期慢性肝病慢性肝病ART结核药药物本身DILI风险增高自身免疫学肝病糖尿病/高血压等危险因素危险因素宿主因素宿主因素药物因素药物因素环境因素环境因素遗传因素遗传因素非遗传因非遗传因素素年龄性别妊娠基础疾病药物代谢酶药物转运蛋白人类白细胞抗原系统（HLA）等药物的本身药物的相互作用中药材种植和炮制等过程中的污染危险因素危险因素剂量化学性质疗程危险因素危险因素宿主因素宿主因素药物因素药物因素环境因素环境因素遗传因素遗传因素非遗传因非遗传因素素年龄性别妊娠基础疾病药物代谢酶药物转运蛋白人类白细胞抗原系统（HLA）
8、等药物的本身药物的相互作用中药材种植和炮制等过程中的污染危险因素危险因素结核药唑类抗真菌药甲氨蝶呤抗痉挛药氟烷危险因素危险因素宿主因素宿主因素药物因素药物因素环境因素环境因素遗传因素遗传因素非遗传因非遗传因素素年龄性别妊娠基础疾病药物代谢酶药物转运蛋白人类白细胞抗原系统（HLA）等药物的本身药物的相互作用中药材种植和炮制等过程中的污染危险因素危险因素危险因素危险因素宿主因素宿主因素药物因素药物因素环境因素环境因素遗传因素遗传因素非遗传因非遗传因素素年龄性别妊娠基础疾病药物代谢酶药物转运蛋白人类白细胞抗原系统（HLA）等药物的本身药物的相互作用中药材种植和炮制等过程中的污染危险因素危险因素饮酒D
9、ILI的个体差异的个体差异耐受性适应性易感性DILI的个体差异的个体差异未出现肝损伤出现肝损伤，继续用药恢复过程中或停药后出现DILI，无适应性缓解耐受性适应性易感性适应性易感性DILI的危险因素及个体差的危险因素及个体差异异药物性肝损伤药物性肝损伤DILI的发病机制及分类的发病机制及分类药物性肝损伤药物性肝损伤药物药物的代谢产物肝脏靶细胞损伤通路肝脏靶细胞保护通路上游上游“下游下游”事件事件DILI的发病机制的发病机制特异质性肝毒性特异质性肝毒性直接肝毒性直接肝毒性DILI的发病机制的发病机制特异质性肝毒性特异质性肝毒性药物的直接肝损伤直接肝毒性直接肝毒性药物代谢产物肝损伤毒性损伤毒性损伤固
10、有型固有型DILI的发病机制的发病机制特异质性肝毒性特异质性肝毒性直接肝毒性直接肝毒性毒性损伤毒性损伤固有型固有型免疫损伤免疫损伤特异质型特异质型免疫特异质型DILI遗传特异质型DILI超敏反应AIHDILI的发病机制的发病机制特异质性肝毒性特异质性肝毒性直接肝毒性直接肝毒性药物剂量密切相关潜伏期短个体差异不显著可预测剂量无关潜伏期变化大个体敏感性有关不可预测动物模型复制成功动物模型复制不成功DILI的分类（病程）的分类（病程）急性急性DILI慢性慢性DILI6个月个月血清ALT、AST、ALP及总胆红素(TBil)水平仍持续异常，或存在门静脉高压或慢性肝损伤的影像学和组织学证据DILI的分类
11、（病程）的分类（病程）急性急性DILI慢性慢性DILI6个月个月6%-20%胆汁淤积型相对易于胆汁淤积型相对易于进展为慢性进展为慢性ALTALPR值R=(ALT/ALT ULN)/(ALP/ALP ULN)肝细胞损伤性3ULN-5胆汁淤积型-2ULN2混合型3ULN2ULN2R5肝血管损伤型肝细胞损伤型肝细胞损伤型胆汁淤积型胆汁淤积型DILI的分类（受损细胞）的分类（受损细胞）混合型混合型肝血管损伤型肝血管损伤型DILI的表现的表现急性急性 DILI 临床表现通常无特异性。潜伏期差异很大，可短至 1 至数日、长达数月。多数患者可无明显症状，仅有血清 ALT、AST 及 ALP、GGT 等肝脏生
12、化指标不同程度的升高。部分患者可有乏力、食欲减退、厌油、肝区胀痛及上腹不适等消化道症状 淤胆明显者可有全身皮肤黄染、大便颜色变浅和瘙痒等；少数患者可有发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多甚至关节酸痛等过敏表现，还可能伴有其他肝外器官损伤的表现；病情严重者可出现 ALF 或亚急性肝衰竭DILI的表现的表现慢性慢性 DILI 临床上可表现为慢性肝炎、肝纤维化、代偿性和失代偿性肝硬化、AIH 样 DILI、慢性肝内胆汁淤积和胆管消失综合征（VBDS）等；少数患者还可出现 SOS/VOD 及肝脏肿瘤等；SOS/VOD可呈急性，并有腹水、黄疸、肝脏肿大等表现DILI的发病机制及分类的发病机制及分类药物性肝损伤药
13、物性肝损伤DILI的诊断的诊断药物性肝损伤药物性肝损伤DILI的诊断的诊断实验室检查：实验室检查：血清 ALT、ALP、GGT 和 Tbil影像：影像：超声、CT 或 MRI 病理检查：病理检查：DILI 新的生物标志物：新的生物标志物：吡咯-蛋白加合物是诊断土三七引起 SOS/VOD N-乙酰基-对-苯醌亚胺（NAPQI）和 APAP-蛋白加合物是诊断 APAP-DILIDILI的诊断的诊断确认存在肝损伤确认存在肝损伤排除其他肝病排除其他肝病因果关系评估来确定肝损因果关系评估来确定肝损伤与可疑药物的相关程度伤与可疑药物的相关程度因果关系评估法因果关系评估法(RUCAM)DILI的诊断的诊断因
14、果关系评估法因果关系评估法(RUCAM)不受年龄、性别和种族影响，可重复性相对较好主次参数全面且相对合理客观对不同类型 DILI 的评分标准进行了区分DILI的诊断的诊断因果关系评估法因果关系评估法(RUCAM)不受年龄、性别和种族影响，可重复性相对较好主次参数全面且相对合理客观对不同类型 DILI 的评分标准进行了区分DILI的诊断的诊断因果关系评估法因果关系评估法(RUCAM)不受年龄、性别和种族影响，可重复性相对较好主次参数全面且相对合理客观对不同类型 DILI 的评分标准进行了区分DILI的诊断（分级）的诊断（分级）分级分级ALT/ALPTBilINR临床症状临床症状0级（无肝损伤）患
15、者对暴露药物可耐受，无肝毒性反应1级（轻度肝损伤）呈可恢复性升高2.5ULN1.5可有或无乏力、虚弱、恶心、厌食、右上腹痛、黄疸、皮疹或提质量减轻等症状2级（中度肝损伤）升高2.5ULN或INR1.5上述症状可有加重3级（重度肝损伤）升高5ULN伴或不伴INR1.5患者症状进一步加重，需要住院治疗，或住院时间延长4级（急性肝衰竭）升高10ULN或每日上升1.0mg/dl2.0可同时出现腹水或肝性脑病，或与DILI相关的其他器官功能衰竭5级（致命）因DILI死亡或需接受肝移植才能存活DILI的诊断的诊断药物性肝损伤药物性肝损伤DILI的治疗及预后的治疗及预后药物性肝损伤药物性肝损伤DILI的治疗
16、的治疗停药肝移植治疗自行改善痊愈自行改善痊愈发展为慢性发展为慢性ALF/SALFDILI的治疗的治疗停药停药自行改善痊愈自行改善痊愈3.33.16.64.2肝细胞损伤型肝细胞损伤型胆汁淤积型胆汁淤积型DILI的治疗的治疗停药停药DILI的治疗的治疗 ALT 或 AST8ULN；ALT 或 AST5ULN，持续 2 周；ALT 或AST3ULN，且 TBil2ULN 或 INR1.5；ALT 或AST3ULN，伴逐渐加重的疲劳、恶心、呕吐、右上腹疼痛或压痛、发热、皮疹和/或嗜酸性粒细胞增多（5）；固有型 DILI，在原发疾病必须治疗而无其他替代治疗手段时可酌情减少剂量停药停药DILI的的治疗治疗
17、-NAC 重型患者可选用 N-乙酰半胱氨酸（NAC）临床越早应用效果越好 成人一般用法：50150 mg/（kgd）总疗程3 d 2004 年被美国 FDA 批准用来治疗 APAP 引起的固有型 DILI 的唯一解毒药物 2011 年美国肝病学会（AASLD）ALF 指南推荐 用于药物及毒蕈引起的 ALF的治疗 2014 年 ACG 的 IDILI 临床诊治指南推荐应用NAC 治疗早期 ALF 患者 儿童非 APAP 所致药物性 ALF 的治疗，尤其是 02 岁的患儿 DILI的的治疗治疗-激素激素 应严格掌握治疗适应证 用于超敏或自身免疫征象明显 且停用肝损伤药物后生化指标改善不明显甚或继续
18、恶化的患者 充分权衡治疗收益和可能的不良反应DILI的治疗的治疗-异甘草酸镁异甘草酸镁 CFDA 批准增加急性DILI 为异甘草酸镁的治疗适应证 用于治疗 ALT 明显升高的急性肝细胞型DILI 用于治疗 ALT 明显升高的急性混合型DILIDILI的的治疗治疗-双环醇双环醇/甘草酸制剂甘草酸制剂 轻-中度肝细胞损伤型和混合型 DILI，炎症较重者可试用双环和甘草酸制剂；炎症较轻者可试用水飞蓟素DILI的的治疗治疗-UDCA/SAMe 胆汁淤积型 DILI 可选用熊去氧胆酸（UDCA）腺苷蛋氨酸（SAMe）DILI的的治疗治疗-低分子肝素低分子肝素对肝窦阻塞综合征/肝小静脉闭塞病(SOS/VO
19、D)早期应用低分子肝素等抗凝治疗;轻轻-中度肝细胞损伤中度肝细胞损伤型和混合型型和混合型 DILI炎症较轻者炎症较轻者双环醇双环醇水飞蓟素水飞蓟素胆汁淤积型胆汁淤积型 DILI 熊去氧胆酸（熊去氧胆酸（UDCA）腺苷蛋氨酸（腺苷蛋氨酸（SAMe）肝窦阻塞综合征肝窦阻塞综合征/肝小静脉闭塞病肝小静脉闭塞病（SOS/VOD）早期）早期低分子肝素低分子肝素妊娠期妊娠期 DILI关注妊娠结局的改善，注意预防早产，加强关注妊娠结局的改善，注意预防早产，加强胎儿监护以把握终止妊娠时机胎儿监护以把握终止妊娠时机炎症较重者炎症较重者DILI的治疗的治疗-其他其他甘草酸制剂甘草酸制剂DILI的治疗的治疗-肝移植
20、肝移植对出现肝性脑病和严重凝血功对出现肝性脑病和严重凝血功能障碍的能障碍的 ALF/SALF，以及失，以及失代偿性肝硬化，可考虑肝移植代偿性肝硬化，可考虑肝移植DILI的预后的预后 急性 DILI 患者大多预后良好。慢性 DILI 的预后好于非药物性慢性肝损伤。胆汁淤积型 DILI 一般在停药 3 个月-3 年恢复 少数患者病情迁延，最终可出现严重的胆管消失及胆汁淤积性肝硬化，预后不良 药物性ALF/SALF病史率高DILI的治疗及预后的治疗及预后药物性肝损伤药物性肝损伤DILI的治疗及预后的治疗及预后药物性肝损伤药物性肝损伤药物性肝损伤药物性肝损伤DILI的流行病学的流行病学DILI的危险因素及个体差的危险因素及个体差异异DILI的发病机制及分类的发病机制及分类DILI的治疗及预后的治疗及预后DILI的诊断的诊断药物性肝损伤药物性肝损伤DILI的流行病学的流行病学DILI的危险因素及个体差的危险因素及个体差异异DILI的发病机制及分类的发病机制及分类DILI的治疗及预后的治疗及预后DILI的诊断的诊断定义定义！
