1、爱必妥作用机制及不良反应处理EGFTGF Amphiregulin-cellulinHB-EGF酪氨酸激酶区酪氨酸激酶区EGFR(ErbB)家家 族族 和和 配配 体体HeregulinsNRG2NRG3Heregulins-cellulin富含半胱氨酸区富含半胱氨酸区erbB-1HER1EGFRerbB-2HER2neuerbB-3HER3erbB-4HER4羧基端羧基端100100100448233365924487928EGFR 信号转导通路信号转导通路生长因子生长因子(如表皮生长因子如表皮生长因子EGF或转化生长因子或转化生长因子-TGF-)可以激活可以激活EGFREGFR激活后形成同
2、源或异激活后形成同源或异源二聚体源二聚体受体二聚作用可激发细胞受体二聚作用可激发细胞内信号级联反应内信号级联反应,基因激活基因激活,并促进细胞周期进展并促进细胞周期进展Baselga.Eur J Cancer 2001;37 Suppl 4:S16-S22.RKRKPI3KShcGrb2 Ras Sos RafMEK1/2AktMAPK生存生存增殖增殖ligandPTENGSK-3mTORFKHRBadp27基因转录基因转录 /细胞周期进程细胞周期进程血管生成血管生成转移转移细胞反应细胞反应细胞内细胞内信号传导信号传导细胞表面细胞表面NF-PI4P,PI4,5 P2PI3,4P2 PI3,4,
3、5 P3EGFR 信号传导通道-作用机制作用机制-丝裂原活化蛋白激酶（Mitogen-activated protein kinase,MAPK磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）和AKT（蛋白激酶B）磷酸肌醇依赖性蛋白激酶1/蛋白激酶B(又称c2Akt EGFR 在人类肿瘤中的表达在人类肿瘤中的表达Salomon(1995);Chow(1997)31-48%膀胱癌膀胱癌Salomon(1995);Watanabe(1996);Rieske(1998)40-63%神经胶质细胞瘤神经胶质细胞瘤Bartlett(1996);Fischer-Colbrie(1997)35-70%卵巢癌卵巢癌Klijn(19
4、92);Bucci(1997);Walker(1999)14-91%乳腺癌乳腺癌Salomon(1995);Yoshida(1997)50-90%肾癌肾癌Fujino(1996);Fontanini(1998)40-90%非小细胞肺癌非小细胞肺癌Salomon(1995);Uegaki(1997)30-95%胰腺癌胰腺癌Salomon(1995);Grandis(1996)95-100%头颈部鳞癌头颈部鳞癌Salomon(1995);Messa(1998)72-82%结直肠癌结直肠癌 参考文献参考文献EGFR在肿瘤中的表达百分比在肿瘤中的表达百分比(范围范围)肿瘤类型肿瘤类型EGFR 表达的临
5、床意义表达的临床意义Neal(1985)差差膀胱癌膀胱癌Sainsbury(1985)差差乳腺癌乳腺癌Volm(1998)Veale(1993)Ohsaki(2000)Pavelic(1993)增加增加OS下降下降差差差差非小细胞肺癌非小细胞肺癌Dong(1998)Yamanaka(1993)OS下降下降差差胰腺癌胰腺癌Grandis(1998)Maurizi(1996)DFS下降下降OS下降下降差差头颈部癌头颈部癌Mayer(1993)Hemming(1992)增加增加差差结直肠癌结直肠癌参考文献参考文献转移风险转移风险生存期生存期 预后预后肿瘤类型肿瘤类型DFS=无病生存率无病生存率;OS
6、=总生存率总生存率;NSCLC=非小细胞肺癌非小细胞肺癌 以以EGFR为靶点的意义为靶点的意义EGFR的作用：的作用：刺激细胞增殖刺激细胞增殖抑制细胞分化抑制细胞分化维持细胞存活维持细胞存活促进细胞转移促进细胞转移刺激血管生成刺激血管生成EGFR在不同肿瘤发病机理在不同肿瘤发病机理中的作用证据导致选择性中的作用证据导致选择性针对这一靶点的药物的设针对这一靶点的药物的设计和研发计和研发.Baselga.Eur J Cancer 2001:37 Suppl 4:S16-S22.靶向作用于靶向作用于EGFR的途径的途径Courtesy of Jos Baselga.EGFR可以通过多种机制被可以通过
7、多种机制被阻断阻断ATP=adenosine triphosphate爱必妥（西妥昔单抗）（西妥昔单抗）是抗EGFR的嵌合型IgG1单克隆抗体什么是什么是爱必妥爱必妥?什么是单克隆抗体？什么是单克隆抗体？什么是单克隆抗体？什么是单克隆抗体？爱必妥爱必妥 直接直接结合肿瘤细胞产生的效应结合肿瘤细胞产生的效应阻断受体形成二聚体，阻断受体形成二聚体，酪氨酸激酶磷酸化以及酪氨酸激酶磷酸化以及信号转导信号转导阻止放化疗后肿瘤细胞阻止放化疗后肿瘤细胞自身修复及存活自身修复及存活促进凋亡促进凋亡细胞周期停滞细胞周期停滞下调血管生长因子下调血管生长因子抑制侵袭抑制侵袭/转移转移激发激发ADCC效应效应爱必妥爱
8、必妥 的化疗増敏作用的化疗増敏作用临床前研究的数据临床前研究的数据 爱必妥爱必妥 增强增强伊立替康伊立替康抗人抗人HT29 结肠癌移植瘤活性结肠癌移植瘤活性Prewett et al.Clin Cancer Res 2002;8:994-1003.Mean tumor volume(mm3)Days0l 生理盐水生理盐水n 爱必妥爱必妥伊立替康伊立替康u爱必妥爱必妥+伊立替康伊立替康Initiation of treatment102030405001000200030004000l Saline 5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶n 爱必妥爱必妥u爱必妥爱必妥+5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶 爱必妥爱必妥 联合联合
9、 5-氟尿嘧啶抑制人胰腺癌细胞氟尿嘧啶抑制人胰腺癌细胞BxPC-3移植瘤移植瘤生长生长Overholser et al.Cancer 2000;9:74-82.Mean tumor volume(mm3)Days after tumor implantation05101520253035404550550100200300400500600700800900100011001200人类胰腺癌人类胰腺癌爱必妥爱必妥+10 Gy爱必妥爱必妥10 Gy对照对照爱必妥爱必妥联合放疗提高抗肿瘤活性联合放疗提高抗肿瘤活性Saleh et al.Cancer Biother Radiopharm 1999
10、;14:451-463.Percentage of original tumor volume(300 mm3-baseline)Time(days)10501001502002500100200300400A431 人类表皮样癌人类表皮样癌以清除率作为以清除率作为爱必妥爱必妥 给药给药剂量的函数剂量的函数给药剂量给药剂量200 mg/m 200 mg/m 200 mg/m2 2时，爱必时，爱必妥血浆清除率达到稳态，约为妥血浆清除率达到稳态，约为0.02 L/h/m0.02 L/h/m2 2。因而，治疗剂量。因而，治疗剂量（初始剂量（初始剂量400 mg/m400 mg/m2 2，随后每，随后
11、每周周250 mg/m250 mg/m2 2），其药代动力学），其药代动力学呈线性关系并且是可以预测的。呈线性关系并且是可以预测的。CL(L/h/m2)0.000500剂量剂量(mg/m2)4504003503002502001501005000.0200.0400.0600.0800.1000.120爱必妥爱必妥 剂量介于剂量介于200 到到 500 mg/m2时清除率恒定时清除率恒定推荐用法(首剂400 mg/m2/后续250 mg/m2)血清半衰期020406080100120140160180012345T1/2(h)Number of Weeks药代学总结 药代学不受年龄、性别、种族
12、、肝肾功能的影响药代学不受年龄、性别、种族、肝肾功能的影响不受伴随药物的影响不受伴随药物的影响在在3-5个用药周期后达到稳态浓度并一直维持该水平个用药周期后达到稳态浓度并一直维持该水平在主要的研究中一定剂量水平的用药，其药代学是稳定并可预测的在主要的研究中一定剂量水平的用药，其药代学是稳定并可预测的爱必妥使用方法爱必妥使用方法常见不良反应及处理常见不良反应及处理剂量和给药剂量和给药 初始剂量初始剂量400 mg/m2 每周剂量每周剂量250 mg/m2 输注输注每周给药每周给药双周方案双周方案 500 mg/m2 每两周给药一次每两周给药一次初始剂量输注初始剂量输注120分钟以上分钟以上 每周
13、剂量输注每周剂量输注60分钟以上分钟以上Kuang Shu/2010/3贮存条件贮存条件 药品应贮存在2-8的冷柜中，不能冰冻!未开封的药品保质期为2年，在25条件下产品稳定性可保持20小时 由于本品不含任何抗菌性防腐剂或抑菌剂，一旦开封应立即使用Kuang Shu/2010/3输注注意事项（）输注注意事项（）不可使用三棱针穿刺药瓶的橡胶塞，以免橡胶颗粒掉入溶液中 在穿刺瓶塞时不可用力过猛，以免瓶塞掉入溶液中 原液输注，无需稀释 不能与其它静脉输注药品混合 可使用输液泵、注射泵或重力滴注 输注时必须使用过滤器 爱必妥注射液内可能含有一些可见粒子，不会影响产品的品质；若输液速率明显降低时应考虑是
14、否发生管线阻塞，如有必要，及时更换过滤器 爱必妥的静脉滴速必须 5 ml/min(300ml/h)Kuang Shu/2010/3输注注意事项输注注意事项()每次用药前必须必须使用抗组胺药物（苯海拉明50mg i.v.）和糖皮质激素（地塞米松 8 mg i.v.）爱必妥输注前、输注中直至输注后至少1小时，必须严密监测患者的生命体征以及面色、是否有出汗或头痛等，以便发现是否出现早期的超敏反应征象 爱必妥输注结束时需用生理盐水冲洗输液管线，以将剩余的药品注射完全 联合应用的化疗药物应该在爱必妥输注结束一小时后开始输注Kuang Shu/2010/3爱必妥主要不良反应爱必妥主要不良反应Kuang S
15、hu/2010/3 输注相关不良反应输注相关不良反应 在接受爱必妥治疗的患者中，约5%出现输注相关不良反应，其中约一半为重度超敏反应CTCAE v3.0Kuang Shu/2010/3输注相关不良反应及处理输注相关不良反应及处理 如果患者出现轻至中度（12级）的输液反应（如发热、寒战、皮疹或恶心），应立即减慢滴速。对于这部分患者，在今后的输注过程中应始终采用较慢的滴速 如果患者出现重度（34级）超敏反应，应立即并永久性的停用爱必妥，对患者进行急救Kuang Shu/2010/3皮肤反应皮肤反应 80%以以上上的的患患者者可可能能出出现现皮皮肤肤反反应应 痤疮样皮疹 皮肤干燥症 指甲病变 毛发改
16、变Kuang Shu/2010/3皮肤反应皮肤反应 80%以上的患者可能出现皮肤反应，主要表现为痤疮样皮疹，其中约15症状严重 皮疹多于治疗的前3周内出现，在停药后能自行消退且不留疤痕 痤疮样皮疹常出现在脸部、上胸部和背部 皮疹的发生频率呈剂量依赖性Kuang Shu/2010/3皮肤反应皮肤反应 分级分级CTCAE v3.0Kuang Shu/2010/3皮肤反应皮肤反应-痤疮样皮疹痤疮样皮疹 爱必妥用药后导致的皮肤反应主要表现为痤疮样皮疹（60%-80%）机制：爱必妥阻断正常皮肤EGFR细胞凋亡增多，角化细胞分化Kuang Shu/2010/3角质层变薄皮肤反应皮肤反应-痤疮样皮疹痤疮样皮
17、疹 病理表现：炎症细胞渗出角蛋白过多阻塞毛囊Kuang Shu/2010/3皮肤反应皮肤反应-痤疮样皮疹痤疮样皮疹 出现时间：中位出现时间为爱必妥应用的第1-2周，常在第3-4周时达到顶峰 常见部位：主要位于皮脂腺分布的部位，即头面颈部及和躯干上部Kuang Shu/2010/3皮肤反应皮肤反应-痤疮样皮疹痤疮样皮疹 临床表现：感觉障碍伴皮肤红斑和水肿（第0-1周）丘疹脓疱性皮疹（第1-3周）结痂（第3-5周）红斑毛细血管扩张症（第5-8周）Kuang Shu/2010/3皮肤反应皮肤反应-痤疮样皮疹痤疮样皮疹 鉴别：与黑头粉刺并不相关！为非特异性炎症！Kuang Shu/2010/3皮肤反应
18、皮肤反应-指（趾）甲及甲周病变指（趾）甲及甲周病变 发生率：10%-29%机制：与痤疮样皮疹发生机制类似 出现时间：多于初次治疗后的4-8周时出现 常见部位：手指，足趾甲面及甲沟（特别是拇指和拇趾）Kuang Shu/2010/3皮肤反应皮肤反应-指（趾）甲及甲周病变指（趾）甲及甲周病变 临床表现：足趾或手指甲褶末端肿胀，疼痛 指甲变薄脆弱，易于破碎 严重者可导致化脓性肉芽肿，患者甚至不能穿鞋或只能穿露趾凉鞋或拖鞋Kuang Shu/2010/3皮肤反应皮肤反应-指（趾）甲及甲周病变指（趾）甲及甲周病变 注意：虽然该病变类似于嵌甲，但在使用西妥昔单抗时，有嵌甲病史的患者并不是甲沟炎的易感人群K
19、uang Shu/2010/3皮肤反应皮肤反应-皮肤干燥皮肤干燥 发生率：35%出现时间：治疗数周后 常见部位：躯干及下肢Kuang Shu/2010/3皮肤反应皮肤反应-皮肤干燥皮肤干燥临床表现：四肢或既往痤疮发生部位皮肤脱屑、干燥、瘙痒抗感染能力降低会引起并发症，如：金黄色葡萄球菌感染-伴有黄色硬皮的急性性皮炎1型单纯疱疹病毒感染手指或足趾尖部偶见干燥脱皮症状可伴有甲褶和关节部位的龟裂粘膜变化（如阴道干燥、口腔或鼻粘膜溃疡）Kuang Shu/2010/3皮肤反应皮肤反应-毛发改变毛发改变 发生率：9%机制：毛囊缺陷，炎症侵润，毛囊上皮破坏 出现时间：治疗2-3个月时 常见部位：头发，汗毛
20、，睫毛Kuang Shu/2010/3皮肤反应皮肤反应-毛发改变毛发改变 临床表现：头发变脆、脱色、卷曲和脱发（可发生快速弥漫无瘢痕的脱发，多伴瘙痒）面部汗毛和睫毛变粗变浓密Kuang Shu/2010/3皮肤反应皮肤反应-小结小结 皮肤反应的发生频率呈剂量依赖性 西妥昔单抗的临床研究数据表明皮疹能够提示肿瘤对药物的反应性Kuang Shu/2010/3皮肤反应皮肤反应 一般性处理一般性处理 全身使用温和的沐浴用品（不用肥皂）用温水清洗病变部位 使用皮肤软化药以避免皮肤干燥 注意防晒 当一般处理无效时应请皮肤科医师会诊Kuang Shu/2010/3皮肤反应皮肤反应 针对性处理针对性处理 痤疮
21、样皮疹处理：局部治疗（甲硝唑凝胶或乳霜，罗红霉素或克林霉素凝胶或乳液）局部鳞屑样脱皮：优选乳霜而非乳液 或凝胶，避免加重湿疹症状 口服抗组胺药(如西替利嗪、氯雷他定etc.)口服四环素（抗炎，治疗中度病情）Kuang Shu/2010/3皮肤反应皮肤反应 针对性处理针对性处理口服抗生素抗生素乳霜抗真菌类（如制霉菌素）硝酸银：化脓性肉芽肿消毒剂：洗必泰指甲病变 指甲病变处理：Kuang Shu/2010/3皮肤反应皮肤反应 针对性处理针对性处理 毛发病变：睫毛粗重需要进行修剪或请眼科医生拔除，以避免倒睫触到角膜，引起角膜溃疡糜烂 叮嘱或者戴眼镜Kuang Shu/2010/3 123456789
22、严重病例治疗建议治疗建议炎症后反应炎症后反应痤疮样皮疹痤疮样皮疹甲沟炎甲沟炎 皮肤干燥皮肤干燥局部外用抗痤霜局部外用抗痤霜(干燥反应）干燥反应）四环素四环素 抗组胺制剂抗组胺制剂搔痒症搔痒症脉冲式染料激光器脉冲式染料激光器 润肤霜润肤霜水胶体涂抹水胶体涂抹或或丙二醇丙二醇 阿司匹林阿司匹林抗菌剂抗菌剂(浸透浸透)硝酸银硝酸银(化脓性化脓性 肉芽肿肉芽肿)皮肤裂纹皮肤裂纹Pictures provided by S Segaert and E Van Cutsem(Leuven,Belgium)Kuang Shu/2010/3皮肤反应皮肤反应 剂量调整剂量调整 当发生3级皮肤反应时，需停药，待皮肤反应恢复为2级时才能继续治疗 若3级皮肤反应是第一次发生时，再次治疗时无需调整爱必妥的剂量 若3级皮肤反应是第二次发生时，再次治疗时爱必妥剂量应降为200mg/m2 若3级皮肤反应是第三次发生时，再次治疗时爱必妥剂量应降为150mg/m2 若3级皮肤反应是第四次发生时，或在停药后待皮肤反应仍未恢复为2级时，则需永久性停药
