1、地中海贫血的预防及其控制地中海贫血的预防及其控制提纲提纲一一地中海贫血症简介地中海贫血症简介二二地中海贫血的类型及其临床症状地中海贫血的类型及其临床症状三三地中海贫血的筛查诊断及基因诊断地中海贫血的筛查诊断及基因诊断四四产前诊断及遗传咨询产前诊断及遗传咨询五五地中海贫血的预防地中海贫血的预防一、地中海贫血的简介一、地中海贫血的简介地中海贫血（地中海贫血（thalassemia,地贫）：是珠蛋白基地贫）：是珠蛋白基因突变而导致一条或多条珠蛋白肽链的合成障碍因突变而导致一条或多条珠蛋白肽链的合成障碍或结构异常，形成异常的血红蛋白结构，从而引或结构异常，形成异常的血红蛋白结构，从而引起红细胞损伤和慢
2、性溶血的贫血性疾病。起红细胞损伤和慢性溶血的贫血性疾病。危害：危害：重型地贫患儿常常因反复溶血性贫血和输血治疗而重型地贫患儿常常因反复溶血性贫血和输血治疗而造成过高的铁离子负荷，逐渐导致多脏器损害，于造成过高的铁离子负荷，逐渐导致多脏器损害，于6岁岁10岁治疗无效死亡；岁治疗无效死亡；中间型地贫患者也会因持续的慢性溶血性贫血而出中间型地贫患者也会因持续的慢性溶血性贫血而出现生长发育落后、体能低于正常人，长期处于患病和现生长发育落后、体能低于正常人，长期处于患病和亚健康状态。亚健康状态。4重型重型 地贫地贫重型重型 地贫地贫中间型地贫中间型地贫5204060801001200血红蛋白病是最常见的
3、出生缺陷之一血红蛋白病是最常见的出生缺陷之一地中海贫血在全球的流行区图示地中海贫血在全球的流行区图示赤道两侧的湿润地带为高发区赤道两侧的湿润地带为高发区中国高发省份地贫携带情况中国高发省份地贫携带情况2023-1-21地区-地贫（%）-地贫（%）广西17.556.43广东8.532.54海南（汉族）12.962.70海南（黎族）56.7211.2四川1.922.18贵州4.201.10台湾5.023.41云南3.457.268l 地中海贫血地中海贫血,Thalassemia-地中海贫血地中海贫血 -地中海贫血地中海贫血 -地中海贫血地中海贫血 HPFH(遗传性持续性胎儿血红蛋白症遗传性持续性胎
4、儿血红蛋白症)l 异常血红蛋白异常血红蛋白,Abnormal hemoglobin Hb S,镰状红细胞性贫血镰状红细胞性贫血 Hb CS,-地中海贫血地中海贫血 Hb E,-地中海贫血地中海贫血二、地中海贫血的类型及二、地中海贫血的类型及其临床症状其临床症状遗传方式：常染色体隐性遗传遗传方式：常染色体隐性遗传2023-1-21地中海贫血的三级预防地中海贫血的三级预防一级预防：主要是针对地贫高发地区的新生儿、中一级预防：主要是针对地贫高发地区的新生儿、中小学生或育龄人群，广泛开展地贫基因携带情况筛小学生或育龄人群，广泛开展地贫基因携带情况筛查诊断。查诊断。二级预防：主要是针对携带同型地贫基因的
5、夫妇每二级预防：主要是针对携带同型地贫基因的夫妇每次怀孕后，对其胎儿进行的地贫的产前诊断和所采次怀孕后，对其胎儿进行的地贫的产前诊断和所采取的相应干预措施。取的相应干预措施。三级预防：地贫的三级预防主要是针对早期发现的三级预防：地贫的三级预防主要是针对早期发现的或被诊断为中重度地贫的患儿。或被诊断为中重度地贫的患儿。2023-1-21 地中海贫血地中海贫血是是由于由于 珠蛋白基因的缺失或珠蛋白基因的缺失或缺陷使缺陷使 链的合成障碍所致。链的合成障碍所致。地中海贫血地中海贫血 地中海贫血地中海贫血是是由于由于 珠蛋白基因的缺失珠蛋白基因的缺失或缺陷使或缺陷使 链的合成障碍所致。链的合成障碍所致。
6、2023-1-21云南省产前诊断中心遗传性持续性胎儿血红蛋白症（遗传性持续性胎儿血红蛋白症（HPFH）是是红细胞内有高浓度的红细胞内有高浓度的HbF持续存在至成年。持续存在至成年。地贫的常见类型地贫的常见类型血红蛋白分子结构血红蛋白分子结构2023-1-21云南省产前诊断中心 2 2;64,400Da表表1 人体不同发育时期的血红蛋白主要人体不同发育时期的血红蛋白主要类型及其肽链组成类型及其肽链组成2023-1-21发育阶段 红蛋白主要类型 肽链组成胚胎期 Hb Gower 1 22 Hb Gower 2 22 Hb Portland 22胎儿期 Hb F 22成人期 Hb A2 22 Hb
7、A 22-珠蛋白基因从孕珠蛋白基因从孕10周开始终生表达；周开始终生表达；-珠蛋白基因要在出生后才开始表达珠蛋白基因要在出生后才开始表达2023-1-21 地中海贫血地中海贫血 链合成减少链合成减少2023-1-21-珠蛋白基因突变与基因型分类珠蛋白基因突变与基因型分类 导致导致-地贫的遗传缺陷主要有基因的大片段缺失突地贫的遗传缺陷主要有基因的大片段缺失突变和点突变，前者引起的地贫称为缺失型变和点突变，前者引起的地贫称为缺失型-地贫，地贫，后者引起的地贫称为非缺失型后者引起的地贫称为非缺失型-地贫。地贫。正常二倍体细胞含正常二倍体细胞含4个个-珠蛋白基因拷贝珠蛋白基因拷贝(12/12)配子（单
8、倍体生殖细胞）的基因型：配子（单倍体生殖细胞）的基因型：1、+地贫（地贫（-地贫地贫2），缺失一个），缺失一个-基因（基因（-/）；）；2、0地贫（地贫（-地贫地贫1），在同一个染色体上的两个），在同一个染色体上的两个-基因都基因都缺失（缺失（-/）；）；3、非缺失型、非缺失型-地贫，地贫，-基因发生点突变或少数几个碱基的基因发生点突变或少数几个碱基的缺失（记为缺失（记为T或或T）。）。2023-1-21我国常见的我国常见的-地贫基因突变地贫基因突变 缺失型地贫有缺失型地贫有7种：其中种：其中4种种0地贫：地贫：-SEA、-THAI、-FL和和-HW；3种种+地贫地贫-3.7、-4.2和和-3
9、.7，中国南，中国南方最常见的方最常见的3种是：东南亚缺失型种是：东南亚缺失型-SEA、右侧缺失、右侧缺失-3.7、左侧缺失、左侧缺失-4.2。非缺失型突变有非缺失型突变有6种：种：Constant Spring（CS）、）、Quong Sze（QS）、）、Westmead（WS）、）、CD30、CD31、CD59。地贫遗传缺陷及其突变基因组合可产生多种不地贫遗传缺陷及其突变基因组合可产生多种不同的基因型，导致轻重不等的临床表型。同的基因型，导致轻重不等的临床表型。2023-1-21-地贫的临床表现地贫的临床表现 重型重型-地贫（地贫（Hb Barts胎儿水肿综合征）：胎儿胎儿水肿综合征）：胎
10、儿在宫内死亡或早产后数小时内死亡，胎儿皮肤苍在宫内死亡或早产后数小时内死亡，胎儿皮肤苍白、皮肤剥脱，全身水肿，轻度黄疸，肝脾肿大白、皮肤剥脱，全身水肿，轻度黄疸，肝脾肿大，体腔积液，巨大胎盘。，体腔积液，巨大胎盘。-/-血红蛋白血红蛋白H病（中间型病（中间型-地贫）：会有轻度到中度地贫）：会有轻度到中度贫血，可有肝脾肿大和黄疸，地中海贫血面容，贫血，可有肝脾肿大和黄疸，地中海贫血面容，部分病例需要定期输血治疗。部分病例需要定期输血治疗。-/-SEA,-SEA/-SEA,-SEA/携带者：通常只有携带者：通常只有1个基因突变，无临床症状，血个基因突变，无临床症状，血液学表型（血液常规血红蛋白电泳
11、）大多数阳液学表型（血液常规血红蛋白电泳）大多数阳性，少数阴性。性，少数阴性。T/,3.7/,-SEA/,等等2023-1-21-珠蛋白珠蛋白基因突变基因突变与基因型与基因型 地贫也分为缺失型突变与非缺失型突变两大类。地贫也分为缺失型突变与非缺失型突变两大类。绝大多数绝大多数地贫是由于点突变（或少数几个碱基的地贫是由于点突变（或少数几个碱基的缺失和插入）所致，在中国人群中发现了缺失和插入）所致，在中国人群中发现了34种。种。中国人群中中国人群中6种突变占种突变占地贫基因突变总数的地贫基因突变总数的93.3%，分别是：，分别是：CD4142(-TCCT)、IVS-2-654(CT)、CDl7(A
12、T)、-28(AG)、CD26(GA)和和CD7172（+A）。）。地贫的基因型分类：地贫的基因型分类：0地贫：无地贫：无珠蛋白产生；珠蛋白产生；+地贫：有低于正常水平的地贫：有低于正常水平的珠蛋白产生。珠蛋白产生。2023-1-21我国常见的我国常见的-地贫基因突变地贫基因突变 中国人群中中国人群中6种突变占种突变占地贫基因突变总数的地贫基因突变总数的93.3%，分别是：，分别是：CD4142(-TCCT)、IVS-2-654(CT)、CDl7(AT)、-28(AG)、CD26(GA)和和CD7172（+A）。）。我院在云南人群中发现的我院在云南人群中发现的地贫基因突变：地贫基因突变：CD2
13、6（GA）、）、CD17（AT）、）、CD41-42（-TCCT）、）、IVS-2-654（CT）、）、-28（AG）、）、CD71-72（+A）、）、CD27-28（+C）、）、IVS1-1 nt1（GT）、）、Hb New York（341TA）、）、Hb D-Los Angeles（364GC）等）等16种突变。种突变。2023-1-21-地贫的临床表现地贫的临床表现 0/N、+/N：携带者或轻型地贫，可无临床症：携带者或轻型地贫，可无临床症状或症状较轻。状或症状较轻。0/0、0/+、+/+：重型：重型地贫。患儿血红蛋地贫。患儿血红蛋白白链的生成部分或完全受到抑制，自出生后链的生成部分或
14、完全受到抑制，自出生后36个月起出现黄疸，贫血，肝脾肿大等临床症状，个月起出现黄疸，贫血，肝脾肿大等临床症状，2岁以后逐渐表现出颧骨隆起、眼距增宽、鼻梁低岁以后逐渐表现出颧骨隆起、眼距增宽、鼻梁低平等骨骼改变（地贫面容），发育滞后，需要靠平等骨骼改变（地贫面容），发育滞后，需要靠输血治疗维持，多半在童年期夭折。输血治疗维持，多半在童年期夭折。0/N、0/+、+/+：中间型：中间型地贫。可能是地贫。可能是基基因的单独突变导致，也可能修饰基因作用，或者因的单独突变导致，也可能修饰基因作用，或者由于合并异常血红蛋白（如由于合并异常血红蛋白（如Hb E）所致。）所致。2023-1-21三、地贫筛查诊断
15、及其基因诊断三、地贫筛查诊断及其基因诊断 实验室的血液学表型分析是筛查的一线指标，基实验室的血液学表型分析是筛查的一线指标，基于于DNA分析的基因分析是确诊指标分析的基因分析是确诊指标（一）筛查策略及筛查时间选择（一）筛查策略及筛查时间选择（二）血液学表型分析的基本技术（二）血液学表型分析的基本技术（三）基因诊断技术（三）基因诊断技术2023-1-212014年国家地贫防控的技术路线年国家地贫防控的技术路线2023-1-21夫妇双方或者一方的血常规：夫妇双方或者一方的血常规：MCV80fL或者或者MCH 27pg,单纯单纯HbF2.0%遗传咨询，夫妇二人均携带基因突变时产前基因诊断，跟踪治疗遗
16、传咨询，夫妇二人均携带基因突变时产前基因诊断，跟踪治疗婚前检查夫妇、孕期检查夫妇（县级医疗保健机构）婚前检查夫妇、孕期检查夫妇（县级医疗保健机构）（一）筛查策略及筛查时间选择（一）筛查策略及筛查时间选择 1筛查策略筛查策略 大人群筛查：育龄人群及育龄前人群大人群筛查：育龄人群及育龄前人群 目标筛查：孕前及孕早期夫妇等目标筛查：孕前及孕早期夫妇等 2筛查时间选择筛查时间选择 青少年人群接受筛查情况较好（青少年人群接受筛查情况较好（80%）婚前筛查（希腊、意大利等国）婚前筛查（希腊、意大利等国）预筛查预筛查 诱导筛查（撒丁岛等）效果明显诱导筛查（撒丁岛等）效果明显2023-1-21（二）血液学表型
17、分析的基本技术二）血液学表型分析的基本技术 1、全血细胞分析（、全血细胞分析（FBC)：即血常规，：即血常规，RBC、HGB、MCV、MCH、HCT（红细胞比容）、（红细胞比容）、MCHC和和RDW(红细胞分布宽度）红细胞分布宽度）2、血红蛋白组分分析：通过凝胶电泳、毛细管电、血红蛋白组分分析：通过凝胶电泳、毛细管电泳、液相色谱（泳、液相色谱（HPLC)等分析血红蛋白成分：等分析血红蛋白成分：Hb A、Hb A2、Hb F、Hb H 等的相对含量及等的相对含量及异常血红蛋白异常血红蛋白2023-1-21血常规：血常规：MCV、MCH：是筛查地贫携带者特异性最好的血常：是筛查地贫携带者特异性最好
18、的血常规指标规指标;地贫表现：小细胞低色素，地贫表现：小细胞低色素，MCV80fl，MCH 27pg 排外其他原因贫血，缺铁性贫血：排外其他原因贫血，缺铁性贫血：SI、SF HGB:反应受检者是否贫血及贫血程度：反应受检者是否贫血及贫血程度：轻、中，重，极重度贫血：轻、中，重，极重度贫血：100/105-90g/l，90-60g/l，60-40g/l，40g/l2023-1-21血红蛋白电泳：血红蛋白电泳：正常参考值：正常参考值：2.5%Hb A23.5%,Hb F 2%，无异常血红蛋白无异常血红蛋白 若若Hb A2 2.5%，和或者出现，和或者出现Hb CS（Constant spring)
19、、Hb H、Hb Barts则疑为则疑为地中贫血地中贫血 若若Hb A23.5%，和或，和或Hb F 2%或出现或出现Hb E则疑则疑为为地中海贫血或地中海贫血或复合复合地贫地贫 若出现异常血红蛋白（除上所述）则为异常血红若出现异常血红蛋白（除上所述）则为异常血红蛋白病蛋白病2023-1-21注意：假阳性或漏诊注意：假阳性或漏诊1.静止型地贫携带者可能被血液学筛查大量漏诊！静止型地贫携带者可能被血液学筛查大量漏诊！2.血液学筛查可产生大量假阳性！血液学筛查可产生大量假阳性！3.影响影响 Hb A2 含量的其他因素有：含量的其他因素有：缺铁、铅中毒、骨髓增生性疾病、铁幼粒细胞性贫血缺铁、铅中毒、
20、骨髓增生性疾病、铁幼粒细胞性贫血会导致会导致Hb A2 含量减低含量减低疟疾、甲亢、疟疾、甲亢、Hb S病能使病能使Hb A2 含量增高含量增高2023-1-21（三）基因诊断技术（三）基因诊断技术 Southern杂交：鼻祖方法，无法在临床用杂交：鼻祖方法，无法在临床用 限制性片段长度多态性（限制性片段长度多态性（RFLP）连锁分析）连锁分析 单链构象多态性分析（单链构象多态性分析（SSCP）：不知所云）：不知所云 等位基因特异性寡核苷酸分析法（等位基因特异性寡核苷酸分析法（ASO）跨越断裂点聚合酶链式反应（跨越断裂点聚合酶链式反应（Gap-PCR）反向斑点杂交（反向斑点杂交（PCR-RDB
21、）流式荧光微珠杂交检测法（流式荧光微珠杂交检测法（Bobs）：一石多鸟）：一石多鸟 DNA测序：一网打尽测序：一网打尽2023-1-21四、产前诊断及遗传咨询四、产前诊断及遗传咨询（一）地贫的遗传咨询及其处理意见（一）地贫的遗传咨询及其处理意见（二）地贫的产前诊断（二）地贫的产前诊断（三）针对孕妇产前诊断结果的解释及处理（三）针对孕妇产前诊断结果的解释及处理2023-1-21（一）地贫的遗传咨询及其处理意见（一）地贫的遗传咨询及其处理意见当夫妻未怀孕之前，地贫筛查结果成阳性，发生以当夫妻未怀孕之前，地贫筛查结果成阳性，发生以下情况则需要遗传咨询：下情况则需要遗传咨询：1、双方、双方Hb A2
22、均低于正常值，可能均为均低于正常值，可能均为-地贫或缺地贫或缺铁性贫血。铁性贫血。2、双方、双方Hb A2 均为正常值但同时均出现异常血红蛋均为正常值但同时均出现异常血红蛋白区带，包括白区带，包括Hb Barts、Hb H、Hb Constant Spring（Hb CS）等，可能均为）等，可能均为-地贫。地贫。3、一方、一方Hb A2 低于正常值，另一方低于正常值，另一方Hb A2 为正常值为正常值但同时出现异常但同时出现异常Hb 区带，可能为均区带，可能为均-地贫。地贫。4、双方、双方Hb A2均为正常值，但均为正常值，但Hb F高于正常值，双高于正常值，双方均可能为方均可能为-地贫地贫2
23、023-1-215、一方、一方Hb A2 低于正常值，另一方低于正常值，另一方Hb A2 高于正常高于正常值，可能一方为值，可能一方为-地贫，另一方可能为地贫，另一方可能为-地贫或复地贫或复合合-地贫可能。地贫可能。6、一方、一方Hb A2 高于正常值，另一方高于正常值，另一方Hb A2 正常但同正常但同时出现时出现Hb Barts、Hb H 或或Hb CS 等异常血红蛋白区等异常血红蛋白区带，一方可能为带，一方可能为-地贫或复合地贫或复合-地贫可能，另一方地贫可能，另一方为为-地贫。地贫。7、双方、双方Hb A2 均高于正常值，双方可能为均高于正常值，双方可能为-地贫或地贫或复合复合-地贫可
24、能。地贫可能。8、一方、一方Hb A2 高于正常值，另一方高于正常值，另一方Hb A2 为正常值为正常值但但Hb F 高于正常值，一方可能为高于正常值，一方可能为-地贫或复合地贫或复合-地地贫可能，一方可能为贫可能，一方可能为-地贫。地贫。2023-1-21（二）地贫的产前诊断（二）地贫的产前诊断 1、当有以下指征时需进行产前诊断：、当有以下指征时需进行产前诊断：(1)曾生育重型曾生育重型-地贫或地贫或HbH病患儿的夫妇病患儿的夫妇(2)曾生育重型或中间型曾生育重型或中间型-地贫患儿的夫妇地贫患儿的夫妇(3)夫妇双方均为夫妇双方均为-地贫基因携带者地贫基因携带者(4)夫妇双方均为夫妇双方均为-
25、地贫基因携带者地贫基因携带者(5)夫妇一方为夫妇一方为-或或-地贫基因携带者，配偶为地贫基因携带者，配偶为-地地贫基因复合贫基因复合-地贫基因携带者地贫基因携带者(6)夫妇双方为夫妇双方为-地贫基因复合地贫基因复合-地贫基因携带者地贫基因携带者2023-1-212、当孕妇进行产前诊断时，有三种诊断方法，根、当孕妇进行产前诊断时，有三种诊断方法，根据实际孕周进行选择据实际孕周进行选择:(1)绒毛活检术，孕绒毛活检术，孕11-14周周(2)羊膜腔穿刺术，孕羊膜腔穿刺术，孕16周以后周以后(3)脐静脉穿刺术，孕脐静脉穿刺术，孕24周以后，超声发现胎儿疑周以后，超声发现胎儿疑似重型似重型-地贫地贫孕妇
26、提前进行术前四项检测以及术前准备。孕妇提前进行术前四项检测以及术前准备。2023-1-21（三）针对产前诊断结果的解释及处理（三）针对产前诊断结果的解释及处理1、胎儿重型、胎儿重型-或或-地贫基因，建议终止妊娠，经遗地贫基因，建议终止妊娠，经遗传咨询，当事人知情同意，采取干预措。传咨询，当事人知情同意，采取干预措。2、胎儿为、胎儿为HbH 病或中间型病或中间型-地贫，特殊标准型地贫，特殊标准型-地地贫，充分告知病情及预后，由当事人自行选择胎儿贫，充分告知病情及预后，由当事人自行选择胎儿去留。去留。3、如胎儿未携带地贫基因或为轻型地贫基因携带者、如胎儿未携带地贫基因或为轻型地贫基因携带者孕妇可继续妊娠。孕妇可继续妊娠。2023-1-21（四）其他国家的防治经验（四）其他国家的防治经验1.进行流行病学调查：高流行区与低流行区预防进行流行病学调查：高流行区与低流行区预防策略不同策略不同2.公众卫生教育公众卫生教育3.卫生人才的培养卫生人才的培养4.重型地贫患儿零出生重型地贫患儿零出生5.中间型地贫患者的治疗与保健中间型地贫患者的治疗与保健2023-1-212007.12.感谢！感谢！
