1、抗甲状腺药物和肝损害药物性肝病流行病学药药药药 物物物物代谢激活代谢激活代谢激活代谢激活（第（第（第（第 1 1相反应）相反应）相反应）相反应）修复机制修复机制修复机制修复机制CYP450CYP450细胞凋亡细胞凋亡细胞凋亡细胞凋亡细胞死亡细胞死亡细胞死亡细胞死亡遗传因素遗传因素遗传因素遗传因素脂质过氧化脂质过氧化脂质过氧化脂质过氧化膜功能损害膜功能损害膜功能损害膜功能损害活性中间体活性中间体活性中间体活性中间体共价结合共价结合共价结合共价结合蛋白质蛋白质蛋白质蛋白质酶功能损害酶功能损害酶功能损害酶功能损害细胞坏死细胞坏死细胞坏死细胞坏死环境因素环境因素环境因素环境因素蛋白质蛋白质蛋白质蛋白质
2、获得抗原性获得抗原性获得抗原性获得抗原性变态反应变态反应变态反应变态反应灭活、解毒灭活、解毒灭活、解毒灭活、解毒核酸核酸核酸核酸基因突变基因突变基因突变基因突变癌变癌变癌变癌变 致畸致畸致畸致畸（第（第（第（第 2 2相反应）相反应）相反应）相反应）谷胱甘肽谷胱甘肽谷胱甘肽谷胱甘肽 S S转移酶转移酶转移酶转移酶葡萄糖醛酸转移酶葡萄糖醛酸转移酶葡萄糖醛酸转移酶葡萄糖醛酸转移酶环氧化物水解酶环氧化物水解酶环氧化物水解酶环氧化物水解酶稳定代谢物稳定代谢物稳定代谢物稳定代谢物药物药物/毒物毒物氧化氧化/还原（还原（1 1相酶类）相酶类）结合反应（结合反应（2 2相酶类）相酶类）胆汁排泄胆汁排泄（3
3、3相反应）相反应）一、非免疫机制 1、毒性代谢产物的作用：CYP450途径：如自由基、氧基或脂质过氧化导致细胞坏死和凋亡。2、药物性肝内胆汁淤积：主要是肝细胞基底膜和毛细胆管的转运体、离子交换、钠钾ATP酶、肝细胞膜脂膜结构的完整性发生改变。二、免疫机制1、药物引起变态反应：与肝特异性蛋白结合，ADCC2、药物诱发CYP抗体：药物与CYP共价结合修饰蛋白，激活TH，刺激B细胞产生抗体药物性肝病发病机理(一一)药物性肝损害的诊断分类药物性肝损害的诊断分类 1989年国际医学科学组织理事会（年国际医学科学组织理事会（Council for International Organizations o
4、f Medical Scrences,CIOMS)建立，最近由建立，最近由FDA药物肝毒性委员会（药物肝毒性委员会（Drug Hepatoloxicity Steering Committee)修订修订 肝细胞损伤型：肝细胞损伤型：ALT 3 ULN 且且 5 胆汁淤积型胆汁淤积型：ALP 2 ULN 且且 2 混混 合合 型型：ALT 3 ULN，ALP 2 ULN，2 2:1自身免疫性疾病自身免疫性疾病抗核抗体抗平滑肌抗体Y球蛋白甲亢是伴发肝损害发生率高的疾病甲亢性肝损害的发生率为甲亢性肝损害的发生率为39.7%Graves病是在遗传的基础上因精神和环境而诱发的器官特异性自身免疫性甲状腺疾
5、病，可累及包括肝脏在内的全身多个器官，引起肝肿大，肝功能异常甚至发生黄疸、肝硬化等，统称为甲亢性肝损害1.张晓霞.标记免疫分析与临床,2004;11(3):145-147 2.张芳,等.中国医学研究与临床,2008;6(8):49-54甲亢性肝损害的发病机制病程病程6个月的肝损害个月的肝损害患者占整体肝损害的患者占整体肝损害的69.0%病程病程6个月个月69.0%病程病程6个月个月31.0%张晓霞.标记免疫分析与临床,2004;11(3):145-147甲亢性肝损害的发生率随年龄增加而增加张晓霞.标记免疫分析与临床,2004;11(3):145-147甲亢治疗药物可诱发肝损害1.Malozow
6、ski S,Chiesa A.J Clin Endocrinol Metab,2010;95(7):3161-31632.Aydemir S,et al.Int J Clin Pract,2005;59(11):1304-1308PTU诱导肝移植占整体诱导肝移植占整体药物诱导肝移植的药物诱导肝移植的9.5%Russo Mw,et al.Liver Transplantation,2004;10(8):1018-1023心血管用药 109(6.对乙酰氨基酚、阿司匹林治疗：立即停用有关药物和可疑药物保肝药物有不同程度的抗炎、抗氧化以及保护肝细胞膜和细胞器等作用，临床应用这些制剂可改善肝脏生化学指标
7、。甲亢性肝损害的发病机制Aydemir S,et al.PTU诱导肝移植占整体药物诱导肝移植的生物膜（细胞膜和细胞器膜）修复(一)药物性肝损害的诊断分类 1989年国际医学科学组织理事会（Council for International Organizations of Medical Scrences,CIOMS)建立，最近由FDA药物肝毒性委员会（Drug Hepatoloxicity Steering Committee)修订生物膜（细胞膜和细胞器膜）修复常见的引起肝损害药与与临床治疗.因为已观察到在妊娠早期使用甲巯咪唑会引起先天畸形，所以丙硫氧嘧啶成为妊娠早期3个月或妊娠前患者的治疗
8、选择。7、再度服药是否出现加上食品添加剂和环境污染物，人类暴露于6万种以上化学物质威胁中。PTU肝毒性发生率显著高于MMI甲亢是伴发肝损害发生率高的疾病肝衰竭的主要原因是肝脏KUPFFER细胞释放出TNF作为始动因素，通过肝细胞膜上TNFR1和TNFR2后续信号传导引起大量细胞凋亡和坏死。Graves病是在遗传的基础上因精神和环境而诱发的器官特异性自身免疫性甲状腺疾病，可累及包括肝脏在内的全身多个器官，引起肝肿大，肝功能异常甚至发生黄疸、肝硬化等，统称为甲亢性肝损害甲亢是伴发肝损害发生率高的疾病Graves病是在遗传的基础上因精神和环境而诱发的器官特异性自身免疫性甲状腺疾病，可累及包括肝脏在内
9、的全身多个器官，引起肝肿大，肝功能异常甚至发生黄疸、肝硬化等，统称为甲亢性肝损害7、再度服药是否出现Werner MC,et al.The American Journal of the medical sciences,1989;297(4):216-219Rivkees SA,Szarfman A.J Clin Endocrinol Metab,2010;95:3260-3267FDA建议其他治疗方式（如甲巯咪唑、放射性碘或外科手术）不耐受的患者，可选择使用丙硫氧嘧啶。因为已观察到在妊娠早期使用甲巯咪唑会引起先天畸形，所以丙硫氧嘧啶成为妊娠早期3个月或妊娠前患者的治疗选择。FDA药物不良事
10、件报告系统1969-2009年间报告的重度肝损害病例数治疗：立即停用有关药物和可疑药物治疗：立即停用有关药物和可疑药物（一）内在毒性（一）内在毒性 迅速促进药物排泄和代谢迅速促进药物排泄和代谢,保护肝机能。保护肝机能。大量服用可洗胃，血透或血浆置换大量服用可洗胃，血透或血浆置换(二）过敏特异性二）过敏特异性 最初可有瘙痒和皮疹，嗜酸细胞最初可有瘙痒和皮疹，嗜酸细胞6%症状重者甚用皮质激素症状重者甚用皮质激素 黄疸患者可用黄疸患者可用UDCA (三）代谢特异性三）代谢特异性 可选用抗氧化剂可选用抗氧化剂常用保肝药物作用机制还原型谷胱甘肽解毒、抗过氧化物、抗氧自由基多烯磷脂酰胆碱生物膜（细胞膜和细
11、胞器膜）修复甘草甜素制剂控制肝脏炎症硫普罗宁解毒保肝、清除自由基熊去氧胆酸*促进胆汁酸转运，促进胆石溶解和排出茵栀黄、苦黄不详腺苷蛋氨酸转甲基和转硫基和转丙氨基作用；改善肝细胞膜流动性，保护细胞骨架，增加肝脏解毒物质，抗炎症介质、细胞因子*Ikegami T，Hepatol Res.2008 Jan 9;38(2):123-31.*郑培良中国临床医生2001 年第29 卷第4 期 腺苷蛋氨酸腺苷蛋氨酸(思美泰思美泰)思美泰转甲基作用转硫基作用细胞膜磷脂/胆固醇比例保护肝细胞骨架肝细胞膜流动性Na+K+ATP酶活性酶活性谷胱甘肽谷胱甘肽含量胆汁硫酸化结合胆汁酸氧自由基含量内网膜脂内网膜脂质过氧化
12、质过氧化促进胆汁分泌保护肝细胞Martin Duce et al.1988,Arias 1983,Arias 1986,Pisi et al 1990,Yousef et al.1987,1992 Reduced L-glutathione.Investigators brochure.2007药物性肝衰竭的治疗肝衰竭的主要原因是肝脏KUPFFER细胞释放出TNF作为始动因素，通过肝细胞膜上TNFR1和TNFR2后续信号传导引起大量细胞凋亡和坏死。目前被证实有效能降低TNF效应的药物有前列腺素E1，以前所用的PGE1由于副作用较大而使其应用受到限制，近年所用的PGE1是经过脂质体包裹的，这样就
13、减少了副作用。比如前列地尔。前列地尔（凯前列地尔（凯 时时 ）的）的 结结 构构磷脂沉积症Werner MC,et al.国际上有两个常用的评分标准RUCAM(Roussel Uclaf Causality Assesment Method)和CDS（Clinical Diagnosis Scale）*Ikegami T，Hepatol Res.降血脂药 11(0.胆汁淤积型：ALP 2 ULN 且 2 混 合 型：ALT 3 ULN，ALP 2 ULN，2 586%)甲亢性肝损害的发病机制(一)药物性肝损害的诊断分类 1989年国际医学科学组织理事会（Council for Internat
14、ional Organizations of Medical Scrences,CIOMS)建立，最近由FDA药物肝毒性委员会（Drug Hepatoloxicity Steering Committee)修订Russo Mw,et al.35%)2、药物性肝内胆汁淤积：主要是肝细胞基底膜和毛细胆管的转运体、离子交换、钠钾ATP酶、肝细胞膜脂膜结构的完整性发生改变。5、是否伴有过敏或变态反应的表现Aydemir S,et al.1、药物引起变态反应：与肝特异性蛋白结合，ADCC甲亢治疗药物可诱发肝损害近年来多有文献报道硫普罗宁（凯西莱）治疗肝病致过敏反应、过敏性休克死亡、头痛头晕等不良反应。解
15、毒、抗过氧化物、抗氧自由基PTU肝毒性发生率显著高于MMI精神科用药 101(5.损肝药物高达1000多种，几乎遍及各类药物包括抗生素、抗结核药、抗真菌药、降血脂药、解热镇痛药以及中草药。标记免疫分析与临床,2004;11(3):145-147Werner MC,et al.1687起药物性肝病起因药分类Int J Clin Pract,2005;59(11):1304-1308对乙酰氨基酚、阿司匹林其他治疗方式（如甲巯咪唑、放射性碘或外科手术）不耐受的患者，可选择使用丙硫氧嘧啶。MMI诱导肝损伤多为轻度，而PTU多为重度保健药 12(0.精神科用药 101(5.1、毒性代谢产物的作用：CYP
16、450途径：如自由基、氧基或脂质过氧化导致细胞坏死和凋亡。常见保肝药物及其作用机制(一)药物性肝损害的诊断分类 1989年国际医学科学组织理事会（Council for International Organizations of Medical Scrences,CIOMS)建立，最近由FDA药物肝毒性委员会（Drug Hepatoloxicity Steering Committee)修订FDA对PTU的安全性提出黑框警告！Malozowski S,Chiesa A.前列地尔（凯 时）的 结 构7、再度服药是否出现大量服用可洗胃，血透或血浆置换J Clin Endocrinol Metab
17、,2010;95(7):3161-31631268例甲亢患者进行的分析，其中503例患者合并甲亢性肝损害，其中甲亢性肝损害的发生率为39.5、是否伴有过敏或变态反应的表现Werner MC,et al.解毒物质，抗炎症介质、细胞因子MRI、MRCP、ERCP03%)2、药物性肝内胆汁淤积：主要是肝细胞基底膜和毛细胆管的转运体、离子交换、钠钾ATP酶、肝细胞膜脂膜结构的完整性发生改变。J Clin Endocrinol Metab,2010;95(7):3161-3163其他治疗方式（如甲巯咪唑、放射性碘或外科手术）不耐受的患者，可选择使用丙硫氧嘧啶。接受药物治疗患者住院期间约1%可发生Dili
18、，实际人数推测可能为报道数的10-16倍以上。肝炎防治指南、酒精性肝病防治指南、药物性肝病防治指南、非酒精性脂肪肝防治指南中均提出：PTU肝毒性发生率显著高于MMIJ Clin Endocrinol Metab,2010;95(7):3161-3163Eur J Clin Pharmacol 2005,61:135接受药物治疗患者住院期间约1%可发生Dili，实际人数推测可能为报道数的10-16倍以上。2、药物诱发CYP抗体：药物与CYP共价结合修饰蛋白，激活TH，刺激B细胞产生抗体细胞色素P450与药物所致的肝损伤。肝细胞损伤型：ALT 3 ULN 且 5Werner MC,et al.J
19、Clin Endocrinol Metab,2010;95(7):3161-3163因为已观察到在妊娠早期使用甲巯咪唑会引起先天畸形，所以丙硫氧嘧啶成为妊娠早期3个月或妊娠前患者的治疗选择。甲亢性肝损害的发生率为39.接受药物治疗患者住院期间约1%可发生Dili，实际人数推测可能为报道数的10-16倍以上。1268例甲亢患者进行的分析，其中503例患者合并甲亢性肝损害，其中甲亢性肝损害的发生率为39.1、毒性代谢产物的作用：CYP450途径：如自由基、氧基或脂质过氧化导致细胞坏死和凋亡。*Ikegami T，Hepatol Res.心血管用药 109(6.静脉闭塞性疾病对乙酰氨基酚、阿司匹林生
20、物膜（细胞膜和细胞器膜）修复常见保肝药物及其作用机制1、药物引起变态反应：与肝特异性蛋白结合，ADCC肝内胆汁淤积MRI、MRCP、ERCP因为已观察到在妊娠早期使用甲巯咪唑会引起先天畸形，所以丙硫氧嘧啶成为妊娠早期3个月或妊娠前患者的治疗选择。MRI、MRCP、ERCP白藓皮、何首乌、土三七可选用抗氧化剂J Clin Endocrinol Metab,2010;95(7):3161-3163Rivkees SA,Szarfman A.安定、苯巴比妥、氯丙嗪、奋乃静、丙戊酸、丙咪嗪、苯妥因、三氯双酮1、毒性代谢产物的作用：CYP450途径：如自由基、氧基或脂质过氧化导致细胞坏死和凋亡。PTU诱导肝移植占整体药物诱导肝移植的甲亢治疗药物可诱发肝损害常见保肝药物及其作用机制接受药物治疗患者住院期间约1%可发生Dili，实际人数推测可能为报道数的10-16倍以上。
