1、稳定逆转斑块抗动脉粥样硬化机制探源（优选）稳定逆转斑块抗动脉粥样硬化机制探源（优选）稳定逆转斑块抗动脉粥样硬化机制探源CRP=C-reactive protein;LDL-C=low-density lipoprotein cholesterol.Libby P.Circulation.2001;104:365-372;Ross R.N Engl J Med.1999;340:115-126.单核细胞单核细胞LDL-C黏附分子黏附分子巨噬细胞巨噬细胞泡沫细胞泡沫细胞氧化的氧化的LDL-C斑块破裂斑块破裂平滑肌细胞平滑肌细胞CRP斑块不稳定斑块不稳定和血栓形成和血栓形成氧化氧化炎症炎症内皮功能受
2、损内皮功能受损动脉粥样硬化是一个漫长渐进发展的过程动脉粥样硬化是一个漫长渐进发展的过程不稳定斑块稳定稳定斑块立普妥治疗立普妥治疗稳定斑块：抗炎症抗氧化减少泡沫细胞形成逆转斑块，减少脂质核心：降低LDL-C立普妥立普妥能稳定、逆转斑块能稳定、逆转斑块Shishehbor MH,et al.Circulation.2003;108:426-431Nissen SE et al for the REVERSAL Investigators.JAMA.2004;291:1071-1080.-36-5-40-35-30-25-20-15-10-50CRP与基线相比变化与基线相比变化(%)P0.001普伐
3、他汀普伐他汀立普妥立普妥立普妥为何更强逆转斑块？为何更强逆转斑块？REVERSAL:立普妥立普妥更大幅度降低更大幅度降低CRP-35-30-25-20-15-10-50MIRACL 研究者认为研究者认为“氧化的氧化的LDLC作为一个标志物显示了立普妥作为一个标志物显示了立普妥临床临床益处的潜在机制，益处的潜在机制，可能是早期斑块稳定的新机制可能是早期斑块稳定的新机制.”立普妥立普妥Tsimikas S et al for the Myocardial Ischemia Reduction With Aggressive Cholesterol Lowering Study Investigat
4、ors.Circulation.2004;110:1406-1412.Schwartz GG et al for the Myocardial Ischemia Reduction With Aggressive Cholesterol Lowering Study Investigators.JAMA.2001;285:1711-1718.MIRACL立普妥立普妥显著降低血浆氧化的显著降低血浆氧化的LDLC氧化氧化LDL-C变化变化(%)安慰剂安慰剂立普妥立普妥使血浆氧化的使血浆氧化的LDL-C降低了降低了30%与安慰剂相比P150mg/dL，加用胆固醇吸收抑制剂）GAIN：立普妥平均32.
5、GAIN：立普妥平均32.ESTABLISH立普妥20mg/日6个月逆转亚洲ACS患者冠脉斑块2001;285:1711-1718.强化治疗组：立普妥强化治疗组：立普妥20mgACS患者患者PCI后，后，n=70常规治疗组：常规治疗组：降脂饮食为主降脂饮食为主（如（如LDL-C150mg/dL，加用胆固醇吸收抑制剂）加用胆固醇吸收抑制剂）6 6个月个月IVUS主要终点:通过IVUS测定罪犯血管非PCI部位斑块体积变化的百分数IVUSOkazaki S,et al.Circulation.2004;110:1061-68ESTABLISHACS患者早期他汀治疗患者早期他汀治疗ESTABLISH立
6、普妥立普妥20mg/日日6个月逆转亚洲个月逆转亚洲ACS患者冠脉斑块患者冠脉斑块Okazaki S,et al.Circulation.2004;110:1061-68p0.0001立普妥20mg常规治疗组斑块体积变化百分比(%)n=24n=24与基线相比与基线相比显著逆转显著逆转P50%斑块仍在进展斑块仍在进展.60%LDL-C降低相同幅度，立普妥降低相同幅度，立普妥组斑组斑块进展低于普伐他汀组。块进展低于普伐他汀组。45%虚线为平均值 95%可信区间的上限和下限阻断斑块进展，立普妥阻断斑块进展，立普妥只需只需LDLC降低降低45，普伐他汀需要降低，普伐他汀需要降低60LDL-C变化变化%S
7、teven E.Nissen,et al.JAMA.2004;291:1071-1080是冠心病从控制危险因素治疗是冠心病从控制危险因素治疗迈向管理动脉粥样硬化的重要进步！迈向管理动脉粥样硬化的重要进步！立普妥立普妥更安全更安全服用下列药物时使用辛伐他汀不要超过10mg1999;340:115-126.心脏病五大风险的新适应症，不受胆固醇水平限制部位斑块体积变化的百分数LDL-C降低相同幅度，立普妥组斑块进展低于普伐他汀组。只有立普妥积累了万例80mg安全性证据Nissen,et al.Circulation.立普妥组(n=253)ESTABLISH立普妥20mg/日6个月逆转亚洲ACS患者冠
8、脉斑块CRP=C-reactive protein;LDL-C=low-density lipoprotein cholesterol.2004;110:1061-68虚线为平均值 95%可信区间的上限和下限8mmol/L后的绝对降低和百分比降低)立普妥为何更强逆转斑块？REVERSAL:立普妥更大幅度降低CRPN Engl J Med.Shishehbor MH,et al.与基线相比变化(%)Nissen SE et al for the REVERSAL Investigators.2004;350 LaRosa JC,et al.他汀中，立普妥严重不良事件更少见他汀中，立普妥严重不良事
9、件更少见020406080100120瑞舒伐他汀辛伐他汀普伐他汀立普妥严重不良事件报告/百万处方140Circulation.2005;111:3051-3057严重不良事件：报告的致死性、威胁生命的事件或导致患者 住院治疗的事件。2003-2004年他汀安全性报告：美国FDA收到的临床常用他汀不良事件报告分析显示：临床实践中，立普妥严重不良事件更少见国家食品药品监督管理局提醒警惕辛伐他汀与胺碘酮联合使用国家食品药品监督管理局提醒警惕辛伐他汀与胺碘酮联合使用或高剂量使用增加横纹肌溶解发生风险或高剂量使用增加横纹肌溶解发生风险对于所有刚开始使用辛伐他汀或正增加辛伐他汀剂量的患者，应被告之对于所有
10、刚开始使用辛伐他汀或正增加辛伐他汀剂量的患者，应被告之发生横纹肌溶解症的风险，要求患者出现非预期的肌肉痛、触痛以及虚弱无发生横纹肌溶解症的风险，要求患者出现非预期的肌肉痛、触痛以及虚弱无力及时就诊。力及时就诊。在处方辛伐他汀或含有辛伐他汀的药物时，应清楚正在接受胺碘酮在处方辛伐他汀或含有辛伐他汀的药物时，应清楚正在接受胺碘酮治疗的病人使用辛伐他汀的日剂量不能超过治疗的病人使用辛伐他汀的日剂量不能超过20mg，当日剂量超过，当日剂量超过20mg时会时会增加横纹肌溶解症发生的风险。当存在此相互作用风险时，处方医师应考虑增加横纹肌溶解症发生的风险。当存在此相互作用风险时，处方医师应考虑使用其他他汀类
11、药物替代辛伐他汀。使用其他他汀类药物替代辛伐他汀。服用下列药物时服用下列药物时不要使用辛伐他汀不要使用辛伐他汀:服用下列药物时使用辛服用下列药物时使用辛伐他汀不要超过伐他汀不要超过10mg伊曲康唑酮康唑红霉素克拉霉素泰利霉素HIV蛋白酶抑制剂奈法唑酮服用下列药物时使用辛伐服用下列药物时使用辛伐他汀不要超过他汀不要超过20mg吉非罗齐环孢菌素达那唑 服用下列药物时使用辛伐服用下列药物时使用辛伐他汀不要超过他汀不要超过40mg 胺碘酮 维拉帕米地尔硫卓http:/www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatie
12、ntsandProviders/ucm204882.htm立普妥立普妥产品说明产品说明书及肾脏指南书及肾脏指南SPARCL脑出血亚脑出血亚组、组、2008荟萃分析荟萃分析两项回顾性分析，分别对两项回顾性分析，分别对44项和项和49项项立普妥立普妥相关研究进行分析相关研究进行分析Goldstein LB,et al.Neurology.2008(70):2364-70.Newman CB,et al.Am J Cardiol 2003;92:670676ORegan C,et al.Am J Med.2008 Jan;121(1):24-33.Newman CB,et al.Am J Cardi
13、ol 2006;97:6167立普妥产品说明书 2007年9月版肝脏肝脏肝脏肝脏肝肝 脏脏持续肝酶升高持续肝酶升高发生率发生率低低持续肝酶升高持续肝酶升高发生率发生率低低持续肝酶持续肝酶升高升高发生率低发生率低骨骼肌骨骼肌骨骼肌骨骼肌骨骼肌骨骼肌肌肉症状肌肉症状无无剂量相关性剂量相关性肌肉症状肌肉症状无无剂量相关性剂量相关性肌肉症状肌肉症状无剂量相无剂量相关性关性肾肾 脏脏肾功能不全肾功能不全无需调整剂无需调整剂量量脑出血脑出血脑出脑出血血未增未增加加他汀中，立普妥严重不良事件更少见Okazaki S,et al.（如LDL-C150mg/dL，加用胆固醇吸收抑制剂）Do not distri
14、bute.立普妥为何更强逆转斑块？REVERSAL:立普妥更大幅度降低CRP当存在此相互作用风险时，处方医师应考虑使用其他他汀类药物替代辛伐他汀。CRP=C-reactive protein;LDL-C=low-density lipoprotein cholesterol.2005;96(suppl):69F-75F Newman,et al.2001;285:1711-1718.立普妥相关研究进行分析“辛伐他汀在40mg/日剂量时，肝酶升高和肌病的发生率仍然很低，但是，辛伐他汀80mg/日剂量时，肌病的发生率上升至1/250”2006;97:61-67ESTABLISHACS患者早期他汀治
15、疗立普妥产品说明书 2007年9月版8mmol/L后的绝对降低和百分比降低)Circulation.“辛伐他汀在40mg/日剂量时，肝酶升高和肌病的发生率仍然很低，但是，辛伐他汀80mg/日剂量时，肌病的发生率上升至1/250”164个临床试验中他汀类药物降脂疗效对比 (治疗前LDL-C标准化为4.（如LDL-C150mg/dL，加用胆固醇吸收抑制剂）国家食品药品监督管理局提醒警惕辛伐他汀与胺碘酮联合使用或高剂量使用增加横纹肌溶解发生风险美国FDA收到的临床常用他汀不良事件报告分析显示：临床实践中，立普妥严重不良事件更少见Tsimikas S et al for the Myocardial
16、Ischemia Reduction With Aggressive Cholesterol Lowering Study Investigators.Nissen,et al.氧化LDL-C变化(%)稳定逆转斑块抗动脉粥样硬化机制探源REVERSAL和普伐他汀比，立普妥阻断动脉粥样硬化进展Tsimikas S et al for the Myocardial Ischemia Reduction With Aggressive Cholesterol Lowering Study Investigators.部位斑块体积变化的百分数LDL-C降低相同幅度，立普妥组斑块进展低于普伐他汀组。GA
17、IN：立普妥平均32.*与基线相比有显著进展P=0.Circulation.常规治疗组：降脂饮食为主稳定冠心病患者斑块，减少斑块破裂Am J Cardiol.Neurology.#与基线相比无显著差异P=0.ACS患者PCI后，n=70CRP=C-reactive protein;LDL-C=low-density lipoprotein cholesterol.只有立普妥只有立普妥积累了万例积累了万例80mg安全性证据安全性证据MIRACLn=3086REVERSALn=654PROVE ITn=4162TNTn=10001IDEALn=8888立普妥80mgvs安慰剂立普妥80mgvs普伐
18、他汀40mg立普妥80mgvs普伐他汀40mg立普妥80mgvs立普妥10mg立普妥80mgvs辛伐他汀20-40mg没有发生与治疗相关的横纹肌溶解没有发生与治疗相关的横纹肌溶解肝酶升高大于肝酶升高大于3倍正常上限的比率倍正常上限的比率1Schwartz GG,et al.JAMA.2001;285:1711-1718 Nissen SE,et al.JAMA.2004;291:1071-1080 Cannon CP,et al.N Engl J Med.2004;350 LaRosa JC,et al.N Engl J Med.2005;352 Pedersen TR,et al.JAMA;294:2437-2445 Waters DD.Am J Cardiol.2005;96(suppl):69F-75F Newman,et al.Am J Cardiol.2006;97:61-67“辛伐他汀在辛伐他汀在40mg/日剂量时，肝酶升高和肌病日剂量时，肝酶升高和肌病的发生率仍然很低，但是，辛伐他汀的发生率仍然很低，但是，辛伐他汀80mg/日剂日剂量时，肌病的发生率上升至量时，肌病的发生率上升至1/250”David D.Waters
