1、第十九章中枢神经系统药物的药物代谢动力学第十九章中枢神经系统药物的药物代谢动力学优选第十九章中枢神经系统药物的药物代优选第十九章中枢神经系统药物的药物代谢动力学谢动力学前前 言言中枢神经系统药物镇静催眠药抗癫痫药抗抑郁药抗精神病药麻醉药等。第一节第一节 镇静催眠药镇静催眠药 1、巴比妥类 2、苯二氮卓类（最常用）3、其他类 苯二氮卓类，较巴比妥类安全，即使大剂量也不产生麻醉和中枢麻痹。其药物代谢动力学受年龄、疾病状态、合并用药的影响较大，如肝脏疾病及老年人中CYP酶对此类药物的代谢能力明显降低，容易在体内蓄积，临床应用中常需要监测血药浓度。地西泮地西泮【体内过程】吸收 存在肝肠循环，脂溶性高，
2、易透过血脑屏障和胎盘屏障。活性代谢产物去甲西泮半衰期长（t1/2约80小时），消除慢，也存在肝肠循环，长期使用可致蓄积性中毒。分布 地西泮血浆蛋白结合率在成人约为99%，地西泮在肝脏的消除与其蛋白结合率有关，临床肝病患者起始剂量通常为常规剂量的1/3。代谢 地西泮主要经肝脏CYP酶代谢，主要参与酶CYP2C19和CYP3A4。排泄 肾排泄。地西泮地西泮【药物代谢动力学】二室模型 t1/2为2080小时。肝功能不良、严重肾功能不良者可使地西泮的t1/2明显延长，慎用、监测血药浓度。【体液药物浓度测定】【药物代谢动力学的药物相互作用】1、CYP酶抑制剂与地西泮合用，可使地西泮t1/2增加，血浆清除
3、率降低。如西咪替丁。2、结核三联用药（异烟肼、利福平、乙胺丁醇）可使地西泮的清除率增加，因利福平是肝药酶诱导剂。3、静脉注射肝素，因其与地西泮竞争血浆蛋白，可使地西泮游离药物浓度增加150%250%。第二节第二节 抗癫痫药抗癫痫药苯巴比妥【体内过程】v1、吸收 口服或肌注。v2、分布 体液中苯巴比妥的浓度依赖于体液PH以及蛋白浓度高低。易透过胎盘屏障。v3、代谢与排泄 主要经肝脏代谢及肾小管分泌清除。尿液PH可影响肾小管对苯巴比妥的重吸收，PH增加能促进药物排泄。5mg/kg静脉注射时,起效时间为3060秒,维持时间约10分钟左右,苏醒迅速。有研究表明，CYP2D6基因多态性可影响氯丙嗪血药浓
4、度。卡马西平具有CYP酶诱导作用。5mg/kg静脉注射时,起效时间为3060秒,维持时间约10分钟左右,苏醒迅速。亚 洲人(包括日本、韩国、中国和太平洋岛国)含有 CYP2D6*10 的发生概率为 33%43%，但是在白种 人中的概率却很低，只有2%5%1213。4丙泊酚注射液若与其它可能会引起心动过缓的药物合用时应该考虑静脉给予抗胆碱能药物。CYP2D6基因多态性对氯丙嗪的代谢有什么影响?1、吸收 口服或肌注。CYP2D6 代谢能力不变或增强的等位基因 即UM表型。因此，探讨 CYP2D6 的基因多态性，对指导临床合理用药 和个体化用药具有重要的意义。【药物代谢动力学的药物相互作用】有效治疗
5、血药浓度412微克/毫升，潜在中毒浓度为12微克/毫升。携带有 CYP2D6 代谢能力减慢基因的患者，药物在体内的代谢速度减慢，从而使药物发生蓄积，发生毒性反应的概率变大。3对于心脏，呼吸道或循环血流量减少及衰弱的病人，使用丙泊酚注射液与其它麻醉药一样应该谨慎。3、静脉注射肝素，因其与地西泮竞争血浆蛋白，可使地西泮游离药物浓度增加150%250%。2、苯巴比妥与地西泮等合用，可增强其镇静、催眠作用。尿液PH可影响肾小管对苯巴比妥的重吸收，PH增加能促进药物排泄。5mg/kg静脉注射时,起效时间为3060秒,维持时间约10分钟左右,苏醒迅速。苯巴比妥苯巴比妥v【药物代谢动力学】v 一般情况下，苯
6、巴比妥临床控制癫痫发作的有效血药浓度为1035微克/毫升。v【体液药物浓度测定】v【药物代谢动力学的药物相互作用】v 1、本身为肝药酶诱导剂，长期用可产生耐受性。v 2、苯巴比妥与地西泮等合用，可增强其镇静、催眠作用。v 3、CYP酶抑制剂（如丙戊酸那）可使苯巴比妥的血药浓度升高。苯妥英钠苯妥英钠v 强碱性，刺激性大。v【体内代谢】v 1、吸收 口服，静脉注射。碱性强，故不肌注。v 2、分布 v 3、代谢 肝脏代谢 v 4、排泄 碱化尿液能促进排泄？v【药物代谢动力学】v 治疗浓度1020微克/毫升，血药浓度40微克/毫升发生中毒，致死浓度100微克/毫升。本药药动学个体差异大，应进行TDM。
7、苯妥英钠苯妥英钠v【体液药物浓度测定】v 1、分光光度法v 2、气相色谱法v 3、高效液相色谱法 可同时测多种抗癫痫药物。v【药物代谢动力学的药物相互作用】v CYP酶抑制剂，如异烟肼、氟康唑，可使苯妥英钠t1/2延长，血药浓度升高，甚至发生蓄积中毒。v 苯妥英钠可诱导肝药酶，加速多种药物代谢，使其药效降低。v 保泰松、水杨酸、丙戊酸等通过竞争血浆蛋白结合部位，使血中游离苯妥英钠浓度增加，作用增强。v案例191卡马西平卡马西平v广谱抗癫痫药v口服剂型，无注射剂。v主要经CYP3A4代谢，CYP2C8和CYP1A2页参与。v卡马西平具有CYP酶诱导作用。v有效治疗血药浓度412微克/毫升，潜在中
8、毒浓度为12微克/毫升。v【药物代谢动力学的药物相互作用】第三节第三节 抗抑郁药抗抑郁药丙咪嗪丙咪嗪三环类抗抑郁药三环类抗抑郁药肾脏为主要排泄器官。算话尿液可促进药物肾脏为主要排泄器官。算话尿液可促进药物排泄，碱化尿液可减少其排泄？排泄，碱化尿液可减少其排泄？丙咪嗪及其代谢产物地昔帕明的血药浓度与丙咪嗪及其代谢产物地昔帕明的血药浓度与临床疗效有直接关系。研究表明，两者总临床疗效有直接关系。研究表明，两者总浓度至少在浓度至少在150ng/ml以上才能产生疗效。以上才能产生疗效。注意剂量加大的心脏毒性。注意剂量加大的心脏毒性。2、苯巴比妥与地西泮等合用，可增强其镇静、催眠作用。尿液PH可影响肾小管
9、对苯巴比妥的重吸收，PH增加能促进药物排泄。主要经CYP3A4代谢，CYP2C8和CYP1A2页参与。苯妥英钠可诱导肝药酶，加速多种药物代谢，使其药效降低。2、呼吸系统:对呼吸有明显抑制作用，持续3060s。卡马西平具有CYP酶诱导作用。3、代谢 肝脏代谢6使用丙泊酚注射液前应该摇匀。活性代谢产物去甲西泮半衰期长（t1/2约80小时），消除慢，也存在肝肠循环，长期使用可致蓄积性中毒。治疗浓度1020微克/毫升，血药浓度40微克/毫升发生中毒，致死浓度100微克/毫升。丙泊酚(propofol）2、呼吸系统:对呼吸有明显抑制作用，持续3060s。活性代谢产物去甲西泮半衰期长（t1/2约80小时）
10、，消除慢，也存在肝肠循环，长期使用可致蓄积性中毒。研究表明，两者总浓度至少在150ng/ml以上才能产生疗效。代谢 地西泮主要经肝脏CYP酶代谢，主要参与酶CYP2C19和CYP3A4。主要经CYP3A4代谢，CYP2C8和CYP1A2页参与。其药物代谢动力学受年龄、疾病状态、合并用药的影响较大，如肝脏疾病及老年人中CYP酶对此类药物的代谢能力明显降低，容易在体内蓄积，临床应用中常需要监测血药浓度。典型抗精神病药 如氯丙嗪、奋乃静、氟哌啶醇等。非典型精神病药 如氯氮平、奎硫平、奥氮平、利培酮等，作为一线药物使用。2癫痫病人使用丙泊酚可能有惊厥的危险。第四节第四节 抗精神病药抗精神病药v 典型抗
11、精神病药 如氯丙嗪、奋乃静、氟哌啶醇等。v 非典型精神病药 如氯氮平、奎硫平、奥氮平、利培酮等，作为一线药物使用。本类药不仅能阻断DA受体，还能阻断5HT受体。对阳性症状和阴性症状均有改善作用。锥体外系等不良反应及催乳素水平升高的程度较轻，但可能引起体重增加、糖脂代谢障碍等。氯丙嗪氯丙嗪v 氯丙嗪主要在肺和肝脏代谢，CYP2D6位其主要代谢酶。有研究表明，CYP2D6基因多态性可影响氯丙嗪血药浓度。v CYP2D6 的基因型及其对酶活性的影响v CYP2D6 的无效等位基因 酶没有活性，即PM表型，白种人发生率较高，为20%25%，东方人发生率较低，一般1%v CYP2D6 代谢能力减弱的等位
12、基因 酶活性减弱，即慢代 PM 表型或 IM 表型。亚 洲人(包括日本、韩国、中国和太平洋岛国)含有 CYP2D6*10 的发生概率为 33%43%，但是在白种 人中的概率却很低，只有2%5%1213。v CYP2D6 代谢能力不变或增强的等位基因 即UM表型。v CYP2D6基因多态性对氯丙嗪的代谢有什么影响基因多态性对氯丙嗪的代谢有什么影响?v 携带有 CYP2D6 代谢增强等位基因的患者，会更快速地代谢药物，使血药浓度下降过快而不能达到理想的治疗效果。携带有 CYP2D6 代谢能力减慢基因的患者，药物在体内的代谢速度减慢，从而使药物发生蓄积，发生毒性反应的概率变大。对于需要通过 CYP2
13、D6进转化的前药，在缺乏CYP2D6基因的人群中会使药物的疗效降低;对于依赖 CYP2D6 进行转化清除的药物，在PM人群中的清除速度减慢容易发生毒性反应。因此，探讨 CYP2D6 的基因多态性，对指导临床合理用药 和个体化用药具有重要的意义。第五节第五节 全身麻醉药全身麻醉药v吸入麻醉药 v静脉麻醉药丙泊酚注射液丙泊酚注射液葡萄糖葡萄糖醛酸醛酸肾肾尿尿胆汁胆汁血液血液丙泊酚丙泊酚肝肝血浆蛋白血浆蛋白95951 11.61.6【体内过程体内过程】【作用机制作用机制】作用机制尚未阐明，目前认为主要是通过增强氨基丁酸的作用，从而产生镇静、催眠与遗忘作用。丙泊酚注射液丙泊酚注射液【药理作用药理作用】
14、1、中枢神经系统:起效迅速、诱导平稳、无肌肉不自主运动、咳嗽、呃逆等副作用，苏醒快而完全，没有兴奋现象。丙泊酚注射液丙泊酚注射液【药理作用药理作用】丙泊酚有剂量依赖性抗惊厥作用。可降低脑血流量、脑氧代谢率和颅内压，对颅内压升高的患者，因伴随有脑血流量减少，对患者不利。对急性脑缺血患者，因降低脑氧代谢率而具有脑保护作用。丙泊酚注射液丙泊酚注射液【药理作用药理作用】2、呼吸系统:对呼吸有明显抑制作用，持续3060s。3、心血管系统:对心血管系统有明显抑制作用，且与患者年龄和注药速度密切相关。4、其他影响:对肝、肾功能及肾上腺皮质功能无影响。丙泊酚注射液丙泊酚注射液【临床应用临床应用】丙泊酚因苏醒迅
15、速而完全，持续输注后不易蓄积，目前普遍用于麻醉诱导、镇静及麻醉维持。还适用于门诊病人胃、肠镜诊断性检查、人流手术等短小手术的麻醉。也常用于手术后ICU病房病人的镇静。丙泊酚注射液丙泊酚注射液ICU镇静镇静 当作为对正在强化监护而接受人工通气病人的镇静药物使用时，建议持续输注丙泊酚。输注速率应根据所需要的镇静深度进行调节，通常 0.30.4毫克/公斤/小时的输注速率范围，应能获得令人满意的镇静效果。丙泊酚注射液丙泊酚注射液还适用于门诊病人胃、肠镜诊断性检查、人流手术等短小手术的麻醉。苯二氮卓类，较巴比妥类安全，即使大剂量也不产生麻醉和中枢麻痹。3、CYP酶抑制剂（如丙戊酸那）可使苯巴比妥的血药浓
16、度升高。本类药不仅能阻断DA受体，还能阻断5HT受体。丙泊酚有剂量依赖性抗惊厥作用。第十九章中枢神经系统药物的药物代谢动力学丙泊酚(propofol）典型抗精神病药 如氯丙嗪、奋乃静、氟哌啶醇等。4丙泊酚注射液若与其它可能会引起心动过缓的药物合用时应该考虑静脉给予抗胆碱能药物。CYP酶抑制剂，如异烟肼、氟康唑，可使苯妥英钠t1/2延长，血药浓度升高，甚至发生蓄积中毒。CYP2D6基因多态性对氯丙嗪的代谢有什么影响?5mg/kg静脉注射时,起效时间为3060秒,维持时间约10分钟左右,苏醒迅速。携带有 CYP2D6 代谢能力减慢基因的患者，药物在体内的代谢速度减慢，从而使药物发生蓄积，发生毒性反
17、应的概率变大。因此，探讨 CYP2D6 的基因多态性，对指导临床合理用药 和个体化用药具有重要的意义。典型抗精神病药 如氯丙嗪、奋乃静、氟哌啶醇等。4、排泄 碱化尿液能促进排泄？能抑制咽喉反射,有利于插管,很少发生喉痉挛。当作为对正在强化监护而接受人工通气病人的镇静药物使用时，建议持续输注丙泊酚。活性代谢产物去甲西泮半衰期长（t1/2约80小时），消除慢，也存在肝肠循环，长期使用可致蓄积性中毒。治疗浓度1020微克/毫升，血药浓度40微克/毫升发生中毒，致死浓度100微克/毫升。其药物代谢动力学受年龄、疾病状态、合并用药的影响较大，如肝脏疾病及老年人中CYP酶对此类药物的代谢能力明显降低，容易
18、在体内蓄积，临床应用中常需要监测血药浓度。麻醉诱导用药麻醉诱导用药麻醉诱导麻醉诱导丙泊酚丙泊酚(propofol）丙泊酚丙泊酚(propofol）胃镜检查胃镜检查无痛胃镜检查无痛胃镜检查丙泊酚丙泊酚(propofol）I IC CU U病病房房作用特点作用特点v起效快,作用时间短:以2.5mg/kg静脉注射时,起效时间为3060秒,维持时间约10分钟左右,苏醒迅速。v能抑制咽喉反射,有利于插管,很少发生喉痉挛。v 给药方式给药方式v未稀释的丙泊酚注射液能直接用于输注。当使用未稀释的丙泊酚注射液直接输注时，建议使用微量泵或输液泵，以便控制输注速率。给药方式给药方式v丙泊酚注射液也可以稀释后使用，
19、但只能用5%葡萄糖注射液稀释，存放于PVC输液袋或输液瓶中。稀释度不超过1 5（2mg/ml）。v稀释液应无菌制备，给药前配制。该稀释液在6小时内是稳定的。注意事项注意事项v1用药期间应保持呼吸道畅通，备有人工通气和供氧设备。v2癫痫病人使用丙泊酚可能有惊厥的危险。v3对于心脏，呼吸道或循环血流量减少及衰弱的病人，使用丙泊酚注射液与其它麻醉药一样应该谨慎。注意事项注意事项v4丙泊酚注射液若与其它可能会引起心动过缓的药物合用时应该考虑静脉给予抗胆碱能药物。v5脂肪代谢紊乱或必须谨慎使用脂肪乳剂的病人使用丙泊酚注射液应谨慎。v6使用丙泊酚注射液前应该摇匀。3、CYP酶抑制剂（如丙戊酸那）可使苯巴比
20、妥的血药浓度升高。代谢 地西泮主要经肝脏CYP酶代谢，主要参与酶CYP2C19和CYP3A4。丙泊酚(propofol）4、其他影响:对肝、肾功能及肾上腺皮质功能无影响。5mg/kg静脉注射时,起效时间为3060秒,维持时间约10分钟左右,苏醒迅速。丙泊酚(propofol）稀释液应无菌制备，给药前配制。2癫痫病人使用丙泊酚可能有惊厥的危险。苯妥英钠可诱导肝药酶，加速多种药物代谢，使其药效降低。尿液PH可影响肾小管对苯巴比妥的重吸收，PH增加能促进药物排泄。主要经CYP3A4代谢，CYP2C8和CYP1A2页参与。分布 地西泮血浆蛋白结合率在成人约为99%，地西泮在肝脏的消除与其蛋白结合率有关，临床肝病患者起始剂量通常为常规剂量的1/3。二室模型 t1/2为2080小时。2、苯巴比妥与地西泮等合用，可增强其镇静、催眠作用。能抑制咽喉反射,有利于插管,很少发生喉痉挛。还适用于门诊病人胃、肠镜诊断性检查、人流手术等短小手术的麻醉。起效快,作用时间短:以2.氯丙嗪主要在肺和肝脏代谢，CYP2D6位其主要代谢酶。【不良反应不良反应】诱导时的副作用是呼吸与循环抑制。也可引起注射部位疼痛和局部静脉炎。还可引起可逆性性兴奋以及丙泊酚输注综合征。
