1、第十二章抗癫痫药抗惊厥药第十二章抗癫痫药抗惊厥药优选第十二章抗癫痫药抗惊厥药癫痫的定义：大脑局部神经元异常高频放电，癫痫的定义：大脑局部神经元异常高频放电，并向周围正常组织扩散而出现大脑功能短暂并向周围正常组织扩散而出现大脑功能短暂失调的反复发作的慢性脑部疾病。失调的反复发作的慢性脑部疾病。表现：反复发作，突然发作，短暂的运动、表现：反复发作，突然发作，短暂的运动、感觉或精神异常，伴有异常脑电图。感觉或精神异常，伴有异常脑电图。发病率：全球人口发病率：全球人口0.51%。癫痫癫痫大发作大发作小发作小发作精神运动精神运动性发作性发作脑电图脑电图癫痫的分型癫痫的分型局限性发作局限性发作全身性发作全
2、身性发作 单纯性（意识尚存）单纯性（意识尚存）复合性（意识受损）复合性（意识受损）大发作（强直阵挛）大发作（强直阵挛）小发作（失神性发作）小发作（失神性发作）肌阵挛性发作肌阵挛性发作癫痫持续状态癫痫持续状态精神运动性发作精神运动性发作 药物治疗为主药物治疗为主 减少或阻止发作，不能预防和治愈减少或阻止发作，不能预防和治愈 长期甚至终身治疗长期甚至终身治疗 改变细胞膜对离子的通透性（如改变细胞膜对离子的通透性（如NaNa+，Ca Ca 2+2+）。）。增强增强GABAGABA能神经的中枢抑制作用。能神经的中枢抑制作用。抑制兴奋性神经递质（如谷氨酸）的中枢抑制兴奋性神经递质（如谷氨酸）的中枢兴奋作
3、用。兴奋作用。病灶神经元异常放电或其扩散（传导）病灶神经元异常放电或其扩散（传导）常用抗癫痫药物常用抗癫痫药物 苯妥英钠苯妥英钠 卡马西平卡马西平 苯巴比妥、扑米酮苯巴比妥、扑米酮 乙琥胺乙琥胺 丙戊酸钠丙戊酸钠 苯二氮卓类苯二氮卓类上述传统药物上述传统药物一线药物一线药物19901990年至今发展的新药年至今发展的新药备选药物备选药物阻断突触前膜Ca 2+的摄取，减少递质释放.Ca2+钙调蛋白对三叉神经痛、舌咽神经痛的疗效优于苯妥英钠，为首选药。临床用途似苯巴比妥，主要用于癫痫大发作，也用于局限性发作，精神运动性发作的辅助药对小发作和婴儿痉挛效差.抗癫痫:治疗癫痫大发作和单纯局限性但副作用和
4、耐受性较少见。卡马西平不良反应奥卡西平（2000年）：作用弱于卡马西平；肝药酶诱导剂，可加速VitD的代谢，引起佝偻病、眩晕、恶心、呕吐、视力模糊较常见，共济失调、手指震颤，水钠潴留等癫痫持续状态时可作静脉注射苯妥英钠为肝药酶诱导剂，其代谢酶为肝药酶.苯妥英钠为肝药酶诱导剂，其代谢酶为肝药酶.肝药酶诱导剂，可加速VitD的代谢，引起佝偻病、阻断突触前膜Ca 2+的摄取，减少递质释放.消除：经肝药酶的羟化代谢失活，与葡萄糖醛酸结合后经肾排泄作也有效;不用于小发作的治疗苯妥英钠苯妥英钠（phenytoin sodium，大仑丁），大仑丁）1938年开始使用的非镇静催眠性抗癫痫药年开始使用的非镇静催
5、眠性抗癫痫药苯妥因苯妥因（二苯乙内酰脲）（二苯乙内酰脲）吸收：口服吸收不规则，达稳态浓度需吸收：口服吸收不规则，达稳态浓度需610天；天；不宜作肌内注射（强碱性）；不宜作肌内注射（强碱性）；癫痫持续状态时可作静脉注射癫痫持续状态时可作静脉注射 分布：广泛，血浆蛋白结合率分布：广泛，血浆蛋白结合率 8590 消除：经肝药酶的羟化代谢失活，与葡萄糖醛酸消除：经肝药酶的羟化代谢失活，与葡萄糖醛酸结合后经肾排泄结合后经肾排泄 10g/ml 零级动力学消除，零级动力学消除，t1/2=2060h血药浓度个体差异大，用药个体化，血药浓度监测血药浓度个体差异大，用药个体化，血药浓度监测药理作用及临床应用药理作
6、用及临床应用1.抗癫痫抗癫痫:治疗癫痫大发作和单纯局限性治疗癫痫大发作和单纯局限性 发作的首选药发作的首选药;对精神运动性发对精神运动性发 作也有效作也有效;不用于小发作的治疗不用于小发作的治疗2.治疗外周神经痛治疗外周神经痛:如三叉神经、舌咽神如三叉神经、舌咽神 经和坐骨神经等疼痛经和坐骨神经等疼痛3.抗心律失常快速型室性心律失常抗心律失常快速型室性心律失常抗癫痫作用机制抗癫痫作用机制 阻止病灶异常放电的扩散，但不能阻止病灶本阻止病灶异常放电的扩散，但不能阻止病灶本身的放电。身的放电。抑制突触传递的强直后增强（抑制突触传递的强直后增强（post tetanic potentiation,PT
7、P）。）。治疗浓度阻断电压依赖性的治疗浓度阻断电压依赖性的Na+通道，抑制动作电通道，抑制动作电位产生。位产生。治疗浓度阻断电压依赖性的治疗浓度阻断电压依赖性的Ca 2+通道治疗浓度选通道治疗浓度选择性阻断择性阻断L型和型和N型型Ca 2+通道，通道，对对T型型Ca 2+通道无效。通道无效。抑制钙调素激酶活性。抑制钙调素激酶活性。强直后增强（强直后增强（PTP）返返回回突触前突触前突触后突触后苯妥英钠不良反应苯妥英钠不良反应给药途径有关的反应给药途径有关的反应口服引起胃肠道刺激反应口服引起胃肠道刺激反应静注过快可致心律失常，血压下降静注过快可致心律失常，血压下降.与剂量有关的毒性反应与剂量有关
8、的毒性反应(神经系统反应神经系统反应)口服过量可致急性中毒，血药浓度达口服过量可致急性中毒，血药浓度达20 g/ml，可影响小脑前庭功能可影响小脑前庭功能;血药浓度血药浓度 40 g/ml可致精神错乱；可致精神错乱；达达5 50 g/ml可昏迷可昏迷.治疗外周神经痛:如三叉神经、舌咽神不宜作肌内注射（强碱性）；临床用途似苯巴比妥，主要用于癫痫大发作，也用于局限性发作，精神运动性发作的辅助药一过性消化系统症状；苯妥英钠为肝药酶诱导剂，其代谢酶为肝药酶.疗效不及氯硝西泮和丙戊酸钠，癫痫持续状态时可作静脉注射苯妥英钠为肝药酶诱导剂，其代谢酶为肝药酶.在体内代谢产物为苯巴比妥和苯乙丙二酰胺，原药和代谢
9、产物有抗癫痫作用偶见可致精神异常，男性乳房增大，多毛，淋巴结肿大.能加速多种药物的代谢而降低药效，如皮质激素、避孕药、口服抗凝药等;氯霉素等肝药酶抑制剂,可提高苯妥英钠血药浓度;与具有肝药酶诱导作用的抗癫痫药卡马西平合用，彼此血药浓度均下降.有CNS抑制作用，故均不作为首选药.苯妥英钠为肝药酶诱导剂，其代谢酶为肝药酶.是大发作合并小发作的首选药。阻滞Na+通道以及Ca 2+通道，抑制病灶及周围神经元放电。苯妥英钠为肝药酶诱导剂，其代谢酶为肝药酶.癫痫大发作和癫痫持续状态疗效好.口服引起胃肠道刺激反应阻断突触前膜Ca 2+的摄取，减少递质释放.抗心律失常快速型室性心律失常慢性毒性反应慢性毒性反应
10、长期用药长期用药20可致牙龈增生可致牙龈增生,30外周神经炎外周神经炎.偶见可偶见可致致精神异常，男性乳房增大，多毛，淋巴结肿大精神异常，男性乳房增大，多毛，淋巴结肿大.肝药酶诱导剂，可加速肝药酶诱导剂，可加速VitD的代谢，引起佝偻病、的代谢，引起佝偻病、骨软化症，可用骨软化症，可用VitD治疗治疗.可致可致叶酸的吸收和代谢障碍，致叶酸的吸收和代谢障碍，致巨幼红细胞性贫血，巨幼红细胞性贫血，用甲酰四氢叶酸治疗用甲酰四氢叶酸治疗.过敏反应过敏反应 皮肤瘙痒、皮疹，粒细胞缺乏、血小板减少、再生障皮肤瘙痒、皮疹，粒细胞缺乏、血小板减少、再生障碍性贫血，偶见肝损害，定期查血象和肝功能碍性贫血，偶见肝
11、损害，定期查血象和肝功能.致畸反应致畸反应 胎儿妥因综合征：小头症、智能障碍、斜视、眼距胎儿妥因综合征：小头症、智能障碍、斜视、眼距过宽、腭裂过宽、腭裂药物相互作用药物相互作用苯妥英钠为肝药酶诱导剂，其代谢酶为肝药酶苯妥英钠为肝药酶诱导剂，其代谢酶为肝药酶.能加速多种药物的代谢而降低药效能加速多种药物的代谢而降低药效，如皮质激，如皮质激素、避孕药、口服抗凝药等素、避孕药、口服抗凝药等;氯霉素等肝药酶抑氯霉素等肝药酶抑制剂制剂,可提高苯妥英钠血药浓度可提高苯妥英钠血药浓度;与具有肝药酶与具有肝药酶诱导作用的抗癫痫药卡马西平合用，彼此血诱导作用的抗癫痫药卡马西平合用，彼此血药浓度均下降药浓度均下降
12、.1.竞争结合血浆蛋白竞争结合血浆蛋白.保泰松、磺胺类、水杨酸类、保泰松、磺胺类、水杨酸类、BZ类药物可提高苯妥英钠血药浓度。类药物可提高苯妥英钠血药浓度。苯巴比妥（鲁米那）药理作用与临床应用 癫痫大发作和癫痫持续状态疗效好.对单纯局限性发作及精神运动性发作有效.对小发作和婴儿痉挛效差.有CNS抑制作用，故均不作为首选药.优点起效快、疗效好、毒性小和价廉.缺点中枢抑制、易产生耐受性、强肝药酶诱导剂.苯巴比妥苯巴比妥 能抑制病灶放电和异常放电扩散能抑制病灶放电和异常放电扩散 增强增强GABA的功能，增加的功能，增加Cl 电导电导.阻断突触前膜阻断突触前膜Ca 2+的摄取，减少递质释放的摄取，减少
13、递质释放.较高浓度可阻断较高浓度可阻断Na+和和L、N型型 Ca 2+通道通道.特点：特点：在体内代谢产物为苯巴比妥和苯乙丙二酰胺，在体内代谢产物为苯巴比妥和苯乙丙二酰胺，原药和代谢产物有抗癫痫作用原药和代谢产物有抗癫痫作用临床用途似苯巴比妥，主要用于癫痫大发作，临床用途似苯巴比妥，主要用于癫痫大发作，也用于局限性发作，精神运动性发作的辅助药也用于局限性发作，精神运动性发作的辅助药常见常见ADR，镇静、嗜睡、眩晕、复视等；还可，镇静、嗜睡、眩晕、复视等；还可见血液系统毒性反应：白细胞、血小板减少等见血液系统毒性反应：白细胞、血小板减少等.价格贵，与苯巴比妥比无特殊的优点价格贵，与苯巴比妥比无特
14、殊的优点 carbamazepine（酰胺咪嗪）（酰胺咪嗪）(1974年年)口服吸收慢而不规则，口服吸收慢而不规则，24h达峰。达峰。经肝药酶代谢产生活性代谢产物环经肝药酶代谢产生活性代谢产物环 氧卡氧卡马西平效果与母药相似。马西平效果与母药相似。肝药酶诱导剂，单次给药肝药酶诱导剂，单次给药t1/2=36h，久用，久用t 1/2缩短。缩短。药理作用与临床应用药理作用与临床应用 抗癫痫药：对精神运动性发作疗效较好；抗癫痫药：对精神运动性发作疗效较好；单纯局限性发作、大发作有效；对小发单纯局限性发作、大发作有效；对小发作效果差。作效果差。对三叉神经痛、舌咽神经痛的疗效优于对三叉神经痛、舌咽神经痛的
15、疗效优于苯妥英钠，为首选药。苯妥英钠，为首选药。抗躁狂作用，可用于锂盐无效的躁狂症。抗躁狂作用，可用于锂盐无效的躁狂症。治疗尿崩症，机制不明。治疗尿崩症，机制不明。作用机制作用机制 阻滞阻滞Na+通道以及通道以及Ca 2+通道，抑制病灶通道，抑制病灶及周围神经元放电。及周围神经元放电。增强增强GABA在突触后的抑制效应。在突触后的抑制效应。卡马西平卡马西平用药早期的不良反应用药早期的不良反应 眩晕、恶心、呕吐、视力模糊较常眩晕、恶心、呕吐、视力模糊较常见，共济失调、手指震颤，水钠潴留等见，共济失调、手指震颤，水钠潴留等少见而严重的不良反应少见而严重的不良反应 骨髓抑制，骨髓抑制，肝损害，剥脱性
16、皮炎肝损害，剥脱性皮炎奥卡西平奥卡西平（2000年）：年）：乙琥胺乙琥胺 特点：特点：只对失神小发作有效，首选药。只对失神小发作有效，首选药。疗效不及氯硝西泮和丙戊酸钠，疗效不及氯硝西泮和丙戊酸钠，但副作用和耐受性较少见。但副作用和耐受性较少见。偶见粒细胞缺乏症，再障。偶见粒细胞缺乏症，再障。机制：机制：抑制丘脑抑制丘脑T型型Ca 2+通道。通道。高于治疗浓度，抑制高于治疗浓度，抑制Na+，K+-ATP酶和酶和GABA转氨酶。转氨酶。丙戊酸钠丙戊酸钠（德巴金、敌百痉）（德巴金、敌百痉）（1964年）年）丙戊酸钠丙戊酸钠（德巴金、敌百痉）（德巴金、敌百痉）药理作用与临床应用药理作用与临床应用 广
17、谱抗癫痫药。对大发作疗效不如苯妥英广谱抗癫痫药。对大发作疗效不如苯妥英钠和苯巴比妥，但对二药无效者可有效。钠和苯巴比妥，但对二药无效者可有效。对精神运动性发作，疗效近似卡马西平。对精神运动性发作，疗效近似卡马西平。对失神小发作疗效优于乙琥胺，但有肝毒对失神小发作疗效优于乙琥胺，但有肝毒性，不作首选药。性，不作首选药。是大发作合并小发作的首选药。是大发作合并小发作的首选药。偶见可致精神异常，男性乳房增大，多毛，淋巴结肿大.抗癫痫:治疗癫痫大发作和单纯局限性发作的首选药;对精神运动性发可致叶酸的吸收和代谢障碍，致巨幼红细胞性贫血，用甲酰四氢叶酸治疗.口服过量可致急性中毒，血药浓度达20 g/ml，
18、可影响小脑前庭功能;血药浓度 40 g/ml可致精神错乱；眩晕、恶心、呕吐、视力模糊较常见，共济失调、手指震颤，水钠潴留等过敏反应少，且与卡马西平少有交叉。口服引起胃肠道刺激反应是大发作合并小发作的首选药。优选第十二章抗癫痫药抗惊厥药苯妥英钠为肝药酶诱导剂，其代谢酶为肝药酶.肝药酶诱导剂，可加速VitD的代谢，引起佝偻病、能加速多种药物的代谢而降低药效，如皮质激素、避孕药、口服抗凝药等;氯霉素等肝药酶抑制剂,可提高苯妥英钠血药浓度;与具有肝药酶诱导作用的抗癫痫药卡马西平合用，彼此血药浓度均下降.不宜作肌内注射（强碱性）；卡马西平不良反应缺点中枢抑制、易产生耐受性、强肝药酶诱导剂.高于治疗浓度，
19、抑制Na+，K+-ATP酶和GABA转氨酶。苯妥因（二苯乙内酰脲）分布：广泛，血浆蛋白结合率 8590卡马西平 carbamazepine肝药酶诱导剂，可加速VitD的代谢，引起佝偻病、突触后抑制突触后抑制GABA转氨酶代谢代谢谷氨酸谷氨酸脱羧酶再摄取再摄取转运体丙戊酸钠丙戊酸钠（+）（）（）治疗浓度阻断电压依赖性的Ca 2+通道治疗浓度选择性阻断L型和N型Ca 2+通道，对T型Ca 2+通道无效。抗癫痫:治疗癫痫大发作和单纯局限性有CNS抑制作用，故均不作为首选药.常见的抗癫痫药的作用方式卡马西平不良反应苯妥英钠为肝药酶诱导剂，其代谢酶为肝药酶.分布：广泛，血浆蛋白结合率 8590与剂量有关
20、的毒性反应(神经系统反应)可致叶酸的吸收和代谢障碍，致巨幼红细胞性贫血，用甲酰四氢叶酸治疗.阻断突触前膜Ca 2+的摄取，减少递质释放.治疗尿崩症，机制不明。眩晕、恶心、呕吐、视力模糊较常见，共济失调、手指震颤，水钠潴留等苯妥因（二苯乙内酰脲）癫痫持续状态时可作静脉注射卡马西平 carbamazepine治疗外周神经痛:如三叉神经、舌咽神优点起效快、疗效好、毒性小和价廉.疗效不及氯硝西泮和丙戊酸钠，一过性消化系统症状；一过性消化系统症状；CNS症状少见。症状少见。肝损害，肝损害，40用药最初几个月出现无症状的肝损用药最初几个月出现无症状的肝损害，害，12岁以下多药合用易致肝坏死。岁以下多药合用易致肝坏死。少数出现皮疹、脱发、血小板减少等。少数出现皮疹、脱发、血小板减少等。
