1、系统性红斑狼疮的诊治指南 系统性红斑狼疮（SLE）是自身免疫介导的，以免疫性炎症为突出表现的弥漫性结缔组织病。血清中出现以抗核抗体为代表的多种自身抗体和多系统受累是SLE的两个主要临床特征。多器官受累多器官受累+临床表现变化多端临床表现变化多端 SLESLE的异质性的异质性 缺乏诊断标志物缺乏诊断标志物“金标准金标准”将将SLESLE病人从正常人群中区分出来病人从正常人群中区分出来将将SLESLE病人与罹患具有相似临床表现的其它疾病人与罹患具有相似临床表现的其它疾病病 的病人区别开来的病人区别开来Classification criteria have been developed to id
2、entify homogeneouspatient populations for epidemiological studies and clinical trials.-D.Symmons 专家专家 病人和对照病人和对照 一系列的变量一系列的变量 变量的权重变量的权重 敏感性和特异性敏感性和特异性Gold Standard 专家共识专家共识专家共识可能具有局限性、时代性专家共识可能具有局限性、时代性早期病人、病情轻、稳定期的病人难以识别早期病人、病情轻、稳定期的病人难以识别种族和地域种族和地域分类标准分类标准=诊断标准？诊断标准？排除了早期或病情局限的患者排除了早期或病情局限的患者 对病情
3、的严重程度没有进行评估对病情的严重程度没有进行评估 约约2/3的的SLE患者符合患者符合ACR的标准的标准 “In the majority of conditions,classification criteria should not be used for the diagnosis of the individual patient.”D.Symmons “It is important to bear in mind that although these criteria were established for research purposes,they serve as a
4、reminder of the most common features that distinguish SLE from other connective tissue diseases.”S.Manzi 当前当前SLE分类标准是分类标准是SLE诊断的重要辅助工具，诊断的重要辅助工具，但更重要的目的是让更多的其它专业的医生警惕但更重要的目的是让更多的其它专业的医生警惕SLESLE疾病疾病！-M.Petri ARA1971年制定 1982年修订 1997年修订 2009年修订（SLICC）；中国1982年提出，1987年修订；日本厚生省、大藤；英国医学研究会标准；WHO分类标准；Dubois
5、标准；Stevens标准；Ropes标准；面部蝶形红斑；面部蝶形红斑；盘状红斑；盘状红斑；RaynaudRaynaud现象；现象；脱发；脱发；光敏感；光敏感；口咽或鼻腔溃疡；口咽或鼻腔溃疡；非畸形性关节炎；非畸形性关节炎；狼疮细胞或抗非变性狼疮细胞或抗非变性DNADNA抗体；抗体；美国风湿病学会（ARA）1971年修订的SLE分类标准 持续性梅毒生物学假阳性反应；持续性梅毒生物学假阳性反应；大量蛋白尿（每日排出大于大量蛋白尿（每日排出大于3.5g3.5g）管型尿（任何管型）；管型尿（任何管型）；胸膜炎或心包炎；胸膜炎或心包炎；发作性精神病或癫痫；发作性精神病或癫痫；溶血性贫血，或血小板减少（低
6、于溶血性贫血，或血小板减少（低于100100109/L109/L），或白细胞减少（两次测），或白细胞减少（两次测得低于得低于4 4109/L109/L）。）。美国风湿病学会（ARA）1982年修订的SLE分类标准 1.1.颊部红斑颊部红斑两颧突出部位扁平或高起的固定红斑，常不累及鼻唇沟部位两颧突出部位扁平或高起的固定红斑，常不累及鼻唇沟部位2.2.盘状红斑盘状红斑片状高起于皮肤的红斑，覆有角质脱屑和毛囊栓塞；旧病灶片状高起于皮肤的红斑，覆有角质脱屑和毛囊栓塞；旧病灶可产生萎缩性瘢痕可产生萎缩性瘢痕3.3.光过敏光过敏对日光有过度反应，引起皮疹，可从病史中得知或医生观察对日光有过度反应，引起皮疹
7、，可从病史中得知或医生观察到到4.4.口腔溃疡口腔溃疡经医生观察到的口腔或鼻咽部溃疡，一般为无痛性经医生观察到的口腔或鼻咽部溃疡，一般为无痛性5.5.关节炎关节炎非侵蚀性关节炎，累及非侵蚀性关节炎，累及2 2个或个或2 2个以上周围关节，有压痛，肿个以上周围关节，有压痛，肿胀或积液胀或积液6.6.浆膜炎浆膜炎胸膜炎胸膜炎(胸痛胸痛,胸膜摩擦音或胸膜渗液胸膜摩擦音或胸膜渗液)或心包炎或心包炎(心电图异常心电图异常,心包摩擦音或心包渗液心包摩擦音或心包渗液)7.7.肾脏病变肾脏病变持续尿蛋白持续尿蛋白0.5g/240.5g/24小时或小时或+，或管型（红细胞、血红蛋白、，或管型（红细胞、血红蛋白、
8、颗粒或混合管型）颗粒或混合管型）8.8.神经病变神经病变癫痫发作或神经精神病，除外药物或已知的代谢紊乱引起癫痫发作或神经精神病，除外药物或已知的代谢紊乱引起9.9.血液学疾血液学疾病病溶血性贫血，或至少两次测定白细胞减少（溶血性贫血，或至少两次测定白细胞减少（4000/mm4000/mm3 3）或淋）或淋巴细胞减少（巴细胞减少（1500/mm1500/mm3 3），或血小板减少（），或血小板减少（1010万万/mm/mm3 3）排除）排除药物因素引起药物因素引起10.10.免疫学异免疫学异常常狼疮细胞阳性，或抗狼疮细胞阳性，或抗ds-DNAds-DNA抗体阳性，或抗抗体阳性，或抗SmSm抗体阳
9、性，或抗体阳性，或至少持续至少持续6 6个月的梅毒血清试验假阳性个月的梅毒血清试验假阳性11.11.抗核抗体抗核抗体免疫荧光抗核抗体滴度异常，排除药物诱发的免疫荧光抗核抗体滴度异常，排除药物诱发的“药物性狼疮药物性狼疮”Autoantibodies推荐激素加免疫抑制治疗因此病情不稳定时不应怀孕。指出CTX使 患者长期获益，但中短期 MMF有效，副作用CTX多II 系膜病变性S.全身 高热(非感染性，有衰竭表现）靶向药物治疗（波生坦，万他维）诱导缓解期较强的免疫抑制治疗属于SLE的严重临床表现蛋白尿或管型尿或血尿有利对其本质的深入认识及提高诊治水平。外周血可出现抗血小板抗体优选系统性红斑狼疮的诊
10、治指南ppt必须除外化脓性脑膜炎、结核性脑膜炎、隐球菌性脑膜炎、病毒性脑膜脑炎等中枢神经系统感染。仅有精神病和癫痫狼脑的19种表现？各种不同标准对SLE的灵敏度和特异度不仅与制定标准时所采用的设计方案和技术条件有关，而且与患者的种族和所处的地域密切相关。自1948年以来已有20多种SLE分类标准相继提出PLT 500 mg)500 mg)或红细胞管型或红细胞管型 8.8.神经系统神经系统:癫痫发作癫痫发作,精神异常精神异常,多发性多发性单神经炎单神经炎,脊髓炎脊髓炎,外周或颅神经病外周或颅神经病,脑炎脑炎 (急性精神错乱状态急性精神错乱状态)9.9.溶血性贫血溶血性贫血10.10.白细胞减少白
11、细胞减少(4000/mm(4000/mm3 3 ，至少一次，至少一次)或或淋巴细胞减少淋巴细胞减少 (1000/mm3(1000/mm3 至少一次至少一次)11.11.血小板减少血小板减少 (100,000/mm3(20mm/20mm/小时末小时末)；2.2.白细胞降低白细胞降低(4,000/mm3)(4,000/mm3)或血小板降低或血小板降低(80,000/mm3)(80,000/mm3)和和(或或)溶血性贫血溶血性贫血;3.3.蛋白尿蛋白尿(持续持续+或或+以上者和以上者和(或或)管型尿管型尿););4.4.高丙球蛋白血症高丙球蛋白血症;5.5.狼疮细胞阳性狼疮细胞阳性(每片至少每片至少
12、2 2个或至少两次阳性个或至少两次阳性)。符合以上临床和实验室检查6项者,可确诊。确诊前应注意排除其它结缔组织病、药物性狼疮症候群、结核病以及慢性活动性肝炎等。不足以上标准者为疑似病例。应进一步作以下实验室检查，满6项者可以确诊。抗抗DNADNA抗体阳性（同位素标记抗体阳性（同位素标记DNADNA放射免疫测定法、马疫锥虫涂片免疫放射免疫测定法、马疫锥虫涂片免疫荧光测定法）；荧光测定法）；低补体血症和（或）循环免疫复合物测定阳性（如低补体血症和（或）循环免疫复合物测定阳性（如PEGPEG沉淀法、冷球沉淀法、冷球蛋白测定法、抗补体活性测定等物理及其它免疫化学、生物学方法）；蛋白测定法、抗补体活性测
13、定等物理及其它免疫化学、生物学方法）；狼疮带试验阳性；狼疮带试验阳性；肾活检阳性；肾活检阳性；SmSm抗体阳性。抗体阳性。临床表现不明显但实验室检查足以诊断SLE者，可暂称为亚临床型SLE。1987年SLE分类标准修订（上海）1.1.蝶形红斑或盘状红斑蝶形红斑或盘状红斑2.2.光敏感光敏感3.3.口腔黏膜溃疡口腔黏膜溃疡4.4.非畸形性关节炎或多关节痛非畸形性关节炎或多关节痛5.5.胸膜炎或心包炎胸膜炎或心包炎6.6.癫痫或神经精神症状癫痫或神经精神症状7.7.蛋白尿或管型尿或血尿蛋白尿或管型尿或血尿8.8.白细胞白细胞4000/mm4000/mm3 3或血小板或血小板1010万万/mm/mm
14、3 3或溶血性贫血或溶血性贫血9.IFANA9.IFANA阳性阳性10.10.抗抗ds-DNAds-DNA抗体阳性，或狼疮细胞现象抗体阳性，或狼疮细胞现象11.11.抗抗SmSm抗体阳性抗体阳性1212C3C3降低降低1313皮肤狼疮带试验（非皮损区）阳性或肾活检阳性皮肤狼疮带试验（非皮损区）阳性或肾活检阳性 临床验证结果表明该标准对临床验证结果表明该标准对SLESLE的灵敏度达的灵敏度达95.595.5，特异度达，特异度达96.796.7，与，与ARAARA标准比无显著差异；与前标准（标准比无显著差异；与前标准（19821982年）比，在灵敏年）比，在灵敏度上两者相仿，特异度上则显著高于前标
15、准。度上两者相仿，特异度上则显著高于前标准。进一步的研究结果提示，进一步的研究结果提示，8282年标准对早期年标准对早期SLESLE的诊断的诊断优于优于ARAARA标准，这可能与该标准较多的引入现代免疫学检标准，这可能与该标准较多的引入现代免疫学检测指标如补体测指标如补体C3C3和狼疮带试验等有关。和狼疮带试验等有关。目前这些标准仍不利于鉴别或发现轻型目前这些标准仍不利于鉴别或发现轻型SLESLE，也不能发现一些已出现多系统损害，但未能满足标也不能发现一些已出现多系统损害，但未能满足标准的患者。准的患者。一些作者提议引用模糊术语，如一些作者提议引用模糊术语，如“可疑可疑SLE”SLE”、“狼疮
16、不全型狼疮不全型”、“潜在性狼疮潜在性狼疮”，或者，或者“未分化未分化结缔组织病结缔组织病”等，用以描述具有一条或多条等，用以描述具有一条或多条SLESLE特特征，但不符合征，但不符合SLE ARASLE ARA分类标准的病人分类标准的病人。一些对一些对SLESLE诊断特异性和敏感性更高的生物标志物诊断特异性和敏感性更高的生物标志物的发现和加入，如的发现和加入，如IFN IFN 指纹等。由指纹等。由“主观主观”为主渐为主渐发展至发展至“客观客观”为主。为主。SLESLE亚型标准可能产生，如遗传细胞因子血清学临亚型标准可能产生，如遗传细胞因子血清学临床的分类标准。有利对其本质的深入认识及提高诊床
17、的分类标准。有利对其本质的深入认识及提高诊治水平。治水平。理想中的理想中的SLESLE诊断标准最终可能成为现实。诊断标准最终可能成为现实。在临床实践中在临床实践中我们如何诊断早期或不符合标准的我们如何诊断早期或不符合标准的SLE病人病人Pulse IV-CY1997年修订Involvement of first organs只强调非重要器官累及和累积患者的治疗No response自我认识疾病活动的征象e.IV 弥漫增生性约2/3的SLE患者符合ACR的标准评估疾病活动度，可逆性改变与不可逆性改变5 mg/kg,逐渐减量片状高起于皮肤的红斑，覆有角质脱屑和毛囊栓塞；理想中的SLE诊断标准最终可
18、能成为现实。环磷酰胺(Cyc)i.CNSLupus必要时给予一定时间随访CNSLupus诱导缓解目的在于迅速控制病情，阻止或逆转内脏损害，力求疾病完全缓解（包括血清学指标、症状和受损器官的功能恢复），但应注意过分免疫抑制诱发的并发症，尤其是感染、性腺抑制等。2009年修订（SLICC）；VI肾小球硬化,终末期2002&2010)重型SLE表现(1)Arbuckle MR,et al.Development of autoantibodies Before the clinical onset of systemic lupus erythematosus.N Engl J Med 2003;3
19、49:1526-33.SLESLE的进程的进程自身抗体症状满足标准1.分类标准不适合部分分类标准不适合部分SLESLE个体的诊断个体的诊断2.2.强调强调“客观客观”标准，如血清学标志物、皮肤、肾活检标准，如血清学标志物、皮肤、肾活检3.3.强调一些强调一些SLE“SLE“相对特异性相对特异性”的临床表现，如蝶形红斑、盘的临床表现，如蝶形红斑、盘 状红状红斑、光过敏、关节滑膜炎、自身免疫性三系减低斑、光过敏、关节滑膜炎、自身免疫性三系减低4.4.重视自身免疫病家族史重视自身免疫病家族史5.5.重视治疗史重视治疗史6.6.必要时给予一定时间随访必要时给予一定时间随访 中华医学会风湿病学分会201
20、0GenesEnvironmentPre-clinicalClinicalCo-morbiditiesTimeAutoantibodiesGeneral-specificInflammationInvolvement of first organsFlaresInvolvement of additional organsDamage(SLICC)InfectionsAtherosclerosisMalignancies系统性红斑狼疮病程系统性红斑狼疮病程 1.SLE诊断明确或高度怀疑 2.病情轻度到中度活动 3.呈非致命性 4.SLE可累及的靶器官功能正常或稳定，包括 a.肾脏 b.皮肤 c
21、.关节 d.血液系统 e.肺脏 f.心脏 g.消化系统 h.中枢神经系统 心脏心脏 冠状动脉血管炎冠状动脉血管炎/或血管病、或血管病、LibmanSacks 心内心内膜炎、膜炎、心肌炎、心包填塞、恶性高血压心肌炎、心包填塞、恶性高血压 肺脏肺脏 肺动脉高压、肺动脉高压、肺出血肺炎、肺出血肺炎、肺梗塞、肺梗塞、肺萎缩肺萎缩（Shrinking lung）、肺间质纤维化）、肺间质纤维化 血液系统溶贫、粒细胞减少血液系统溶贫、粒细胞减少(1,000/mm3)血小板减血小板减少少(50,000/mm3)、血栓性血小板减少性紫癜、血栓、血栓性血小板减少性紫癜、血栓形成（静脉形成（静脉/或动脉）或动脉）肾
22、脏肾小球肾炎持续不缓解、急进性肾小球肾炎、肾病肾脏肾小球肾炎持续不缓解、急进性肾小球肾炎、肾病综合征综合征 消化系统消化系统 肠系膜血管炎、肠系膜血管炎、胰腺炎胰腺炎 神经系统神经系统 抽搐、抽搐、急性意识障碍、昏迷、脑卒中、横贯急性意识障碍、昏迷、脑卒中、横贯性脊髓炎、单神经炎性脊髓炎、单神经炎/多神经炎、视神经炎、精神性发多神经炎、视神经炎、精神性发作、脱髓鞘综合征作、脱髓鞘综合征 皮肤血管炎、弥漫性严重的皮损，溃疡，大泡皮肤血管炎、弥漫性严重的皮损，溃疡，大泡 肌肉肌肉 肌炎肌炎 全身全身 高热高热(非感染性，有衰竭表现）非感染性，有衰竭表现）指急性的危及生命的重症SLE。包括急进性狼疮
23、性肾炎、严重的中枢神经系统损害、严重的溶血性贫血、血小板减少性紫癜、粒细胞缺乏症、严重心脏损害、严重狼疮性肺炎、严重狼疮性肝炎、严重的血管炎等。轻中型轻中型SLESLE的治疗的治疗1.1.病人宣教病人宣教a.a.正确认识疾病正确认识疾病b.b.避免过多的紫外光暴露避免过多的紫外光暴露，或羟氯喹，或羟氯喹0.20.4mg/d)(0.20.4mg/d)(注意用药超注意用药超过过6 6个月者，应至少每年查眼底）个月者，应至少每年查眼底）6.6.小剂量激素治疗小剂量激素治疗(泼尼松泼尼松30mg/d)30mg/d)治疗包括诱导缓解和维持治疗。诱导缓解目的在于迅速控制病情，阻止或逆转内脏损害，力求疾病完
24、全缓解（包括血清学指标、症状和受损器官的功能恢复），但应注意过分免疫抑制诱发的并发症，尤其是感染、性腺抑制等。目前，多数病人的诱导缓解期需要超过半年至1年才能达到缓解，不可急于求成。狼疮肾炎 合并血小板减少 肺动脉高压 神经精神狼疮其他达那唑、三苯氧胺、VitC等，内科保守治疗无效，可考虑脾切除全身 高热(非感染性，有衰竭表现）SLE伴神经精神表现时需回答的关键问题非侵蚀性关节炎需要影像学？（41%v83%）形成共识治疗慢性自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮和狼疮性肾炎，可以分为诱导（induction）阶段和维持（maintenance）阶段。(Churg et al Classificati
25、on and atlas of glomerular diseases(NY,IgakuShoin)1995;15179)白细胞4000/mm3或血小板10万/mm3或溶血性贫血疗效?5mg/kg,逐渐减量 免疫学异常抗dsDNA抗体（+），或抗Sm抗体(+)，或抗磷脂抗体IVIG 400mg/kg/d5d24h尿蛋白定量和管型尿蛋白/肌酐，尿沉渣能否替代？去掉“脱发”和“Raynaud现象”是否应该纳入低补体血症？当前SLE分类标准是SLE诊断的重要辅助工具，但更重要的目的是让更多的其它专业的医生警惕SLE疾病！5 mg/kg,逐渐减量PLT3万/mm3 积极治疗避免过多的紫外光暴露c.属于
26、SLE的严重临床表现 常于病初5年内发生 在525%的患者中为最初临床表现 文献记载的患病率为 3050%如果所有SLE患者均进行肾穿刺，则有超过95%的患者呈现组织病理学变化光学光学显显微微镜检查镜检查形态学 细胞增殖血管 坏死/新月体2.免疫免疫荧荧光光Ig(IgG,IgM IgA)沉积 补体(C3,C1q)沉积沉积于何处?何种沉积?3.电电子子显显微微镜镜免疫沉积物的定位基底膜足细胞NIH方案方案环磷酰胺环磷酰胺(Cyc)i.v.0,51g/m2,每月每月1次次,x 6随后每随后每 3个月重复个月重复1次，共次，共2年年强的松龙强的松龙0.5 mg/kg,逐渐减量逐渐减量欧洲方案欧洲方案
27、(Houssiau et al.2002&2010)Cyc 500 mg i.v./2周周 x 6 随后给予硫唑嘌呤随后给予硫唑嘌呤2mg/kg,共共 2,5 年年甲基强的松龙甲基强的松龙750 mg i.v.x 3强的松龙强的松龙 0.5mg/kg,逐渐减量逐渐减量 霉酚酸酯霉酚酸酯(MMF)(Chan,Ginzler,Appel)MMF 13 g/天天强的松龙强的松龙,逐渐减量逐渐减量 I正常 II 系膜病变性 III局灶性节段性 IV 弥漫增生性 V膜性 VI肾小球硬化,终末期(Churg et al Classification and atlas of glomerular dise
28、ases(NY,IgakuShoin)1995;15179)New classification I-VI,Weening et al.J Am Soc Nephrol 15 24-50,2004 1980年代引入了CTX冲击疗法，至今激素CTX仍是WHO IV型LN的标准治疗。形成共识治疗慢性自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮和狼疮性肾炎，可以分为诱导（induction）阶段和维持（maintenance）阶段。2000年代以后在循证医学指导下的治疗规范化，和治疗方案的推陈出新，激素CTX诱导缓解后，不同维持治疗方案（CTX，MMF，硫唑嘌呤）的序贯治疗研究等狼疮性肾炎的治疗狼疮性肾炎的治疗
29、(2)NIH方案方案环磷酰胺环磷酰胺(Cyc)i.v.0,51g/m2,每月每月1次次,x 6随后每随后每 3个月重复个月重复1次，共次，共2年年强的松龙强的松龙0.5 mg/kg,逐渐减量逐渐减量欧洲方案欧洲方案(Houssiau et al.2002&2010)Cyc 500 mg i.v./2周周 x 6 随后给予硫唑嘌呤随后给予硫唑嘌呤2mg/kg,共共 2,5 年年甲基强的松龙甲基强的松龙750 mg i.v.x 3强的松龙强的松龙 0.5mg/kg,逐渐减量逐渐减量 霉酚酸酯霉酚酸酯(MMF)(Chan,Ginzler,Appel)MMF 13 g/天天强的松龙强的松龙,逐渐减量逐
30、渐减量 欧洲方案和NIH方案的10年随访结果比较 就肌酐浓度升高1倍或终末期肾病(ESRD)而言，两种方案并无差异 早期良效对于长期预后至关重要 MMF方案和NIH方案的5年随访结果比较 ESRD的发生率越低,感染的发生率也越低 就肌酐浓度升高1倍和无复发生存而言，两种方案并无差异 前者在非裔美国患者中疗效更佳Houssiau FA et al Annual Rheum Dis.2009.狼疮性肾炎的治疗狼疮性肾炎的治疗(4)摘自Ann Rheum Dispublished online 5 Jul 2007狼疮性肾炎的治疗狼疮性肾炎的治疗(5)肾活检 确定疾病诊断 评估疾病活动度，可逆性改变
31、与不可逆性改变 确定预后 制定治疗方案 尿常规检查方便简捷，但注意试验室误差 6月内24小时蛋白尿下降至400 m)6分钟步行距离分钟步行距离更短(5万/mm3 无需治疗 PLT3万/mm3 积极治疗 plt3）8%的患者死亡 死亡人数97例 死亡率8.3%主要死亡原因 心血管事件占35.9%感染占28.2%肾脏25.6%死亡患者中 男性8例（死亡率8.25%）女性89例（死亡率8.08%）适婚年龄者，83%的患者已经结婚，离婚率仅0.84%已婚者，73%的患者已生育我国指南EULAR推荐临床监测指标临床症状、免疫学指标和常规是实验室指标相似，多抗-C1q抗体共患病未涉及强调对感染、动脉硬化、
32、高血脂DM、OP和肿瘤等相关的问题病人的处理强调按照病情不同的个体化治疗只强调非重要器官累及和累积患者的治疗辅助治疗未涉及提出光保护、改变生活习惯、防治骨松等NPSLE治疗综合治疗推荐激素加免疫抑制治疗LN在诱导缓解的基础上个体化治疗指出CTX使 患者长期获益，但中短期 MMF有效，副作用CTX多复发不多，需要随访APS涉及妊娠处理强调APS的处理妊娠处理强调稳定期妊娠和专科联合诊治注重胎儿的保护，明确指出泼尼松、HCQ、AZA和M-ASA的安全性SLE治疗小结治疗小结SLE患者评估（SLEDIA，BILAG，OUT等）轻度SLE中度SLE重症SLE小剂量强的松+抗疟药/植物药标准剂量激素（1mg/kg/d）抗疟药、免疫抑制剂高剂量激素冲击治疗（1-2mg/kg/d），IVCTX/MMF/CSA/IGIV/RTXYNYYN难治性SLE维持治疗诱导缓解综合治疗（激素/免疫抑制剂/靶向生物制剂/免疫吸附/干细胞移植）脏器评估（如肾脏活检）预防感染
