1、第三章第三章 非口服给药的吸收非口服给药的吸收一、给药部位与吸收途径一、给药部位与吸收途径注射方式：注射方式：静脉、皮内、皮下、肌肉、鞘内、关静脉、皮内、皮下、肌肉、鞘内、关节腔、玻璃体内、局部等节腔、玻璃体内、局部等静脉注射：静脉注射：上腔静脉上腔静脉 下腔静脉下腔静脉 心心 肺肺（肺首过效应）（肺首过效应）全身作用部位全身作用部位动脉注射：动脉注射：无肺首过效应，但危险性大无肺首过效应，但危险性大肌内、皮下注射：肌内、皮下注射：可避免肝的首过效应可避免肝的首过效应第一节第一节 注射给药注射给药第三章第三章 非口服给药的吸收非口服给药的吸收一、给药部位与吸收途径一、给药部位与吸收途径静脉注射
2、副作用大静脉注射副作用大肌内注射或皮下注射时刺激性太大的药物肌内注射或皮下注射时刺激性太大的药物必须静脉注射必须静脉注射静脉注射容量小于静脉注射容量小于50ml大容量注射采用静脉滴注大容量注射采用静脉滴注剂型：水溶液或乳剂剂型：水溶液或乳剂第一节第一节 注射给药注射给药第三章第三章 非口服给药的吸收非口服给药的吸收一、给药部位与吸收途径一、给药部位与吸收途径肌内注射肌内注射较安全较安全有吸收过程，但吸收程度高，与静脉注射相当有吸收过程，但吸收程度高，与静脉注射相当容量一般为容量一般为25ml溶液、乳剂、混悬剂溶液、乳剂、混悬剂溶媒为水、复合溶媒溶媒为水、复合溶媒以油为溶媒可以缓释以油为溶媒可以
3、缓释第一节第一节 注射给药注射给药第三章第三章 非口服给药的吸收非口服给药的吸收一、给药部位与吸收途径一、给药部位与吸收途径皮下与皮内注射皮下与皮内注射血流慢血流慢局麻药、长效胰岛素、植入剂、油混悬剂局麻药、长效胰岛素、植入剂、油混悬剂皮下注射容量皮下注射容量12ml皮内注射容量皮内注射容量0.10.2ml皮内注射药物难以进入体循环，一般用作诊断皮内注射药物难以进入体循环，一般用作诊断与过敏试验与过敏试验第一节第一节 注射给药注射给药第三章第三章 非口服给药的吸收非口服给药的吸收二、影响注射给药吸收的因素二、影响注射给药吸收的因素生理因素生理因素药物的理化性质药物的理化性质剂型因素剂型因素第一
4、节第一节 注射给药注射给药第三章第三章 非口服给药的吸收非口服给药的吸收二、影响注射给药吸收的因素二、影响注射给药吸收的因素生理因素生理因素注射部位的血流状态注射部位的血流状态上臂三角肌上臂三角肌大腿外侧肌大腿外侧肌臀大肌臀大肌淋巴液的流速：水溶性大分子和油溶液淋巴液的流速：水溶性大分子和油溶液按摩和热敷按摩和热敷运动运动肾上腺素收缩血管，合用减少吸收肾上腺素收缩血管，合用减少吸收第一节第一节 注射给药注射给药第三章第三章 非口服给药的吸收非口服给药的吸收二、影响注射给药吸收的因素二、影响注射给药吸收的因素药物的理化性质药物的理化性质分子量：小分子量：小-血管吸收，大血管吸收，大-淋巴管吸收淋
5、巴管吸收解离度和脂溶性影响不大。毛细血管壁的膜解离度和脂溶性影响不大。毛细血管壁的膜孔半径孔半径3nm，允许，允许800的药物分子通过。的药物分子通过。难容性药及非水溶液。药物的溶解是限速过难容性药及非水溶液。药物的溶解是限速过程。程。蛋白结合。蛋白质结合物的解离速度蛋白结合。蛋白质结合物的解离速度水混悬液水混悬液油溶液油溶液O/W型乳剂型乳剂 W/O型乳剂型乳剂油混悬剂油混悬剂第一节第一节 注射给药注射给药第三章第三章 非口服给药的吸收非口服给药的吸收二、影响注射给药吸收的因素二、影响注射给药吸收的因素剂型因素剂型因素溶液型注射剂：溶液型注射剂：混合溶媒：混合溶媒：注射后药物可能析出；安定注
6、射液，疗效注射后药物可能析出；安定注射液，疗效不如口服好不如口服好严重偏离生理严重偏离生理pH的溶媒：的溶媒：在组织液的在组织液的pH下可析出沉淀下可析出沉淀渗透压：渗透压：低渗低渗 被动扩散速率被动扩散速率 ；高渗高渗 被动扩散速率被动扩散速率以油为溶媒：以油为溶媒：扩散慢而少，肌注形成贮库而缓慢吸收扩散慢而少，肌注形成贮库而缓慢吸收高分子附加剂：高分子附加剂：提高粘度，产生延效作用提高粘度，产生延效作用第一节第一节 注射给药注射给药第三章第三章 非口服给药的吸收非口服给药的吸收二、影响注射给药吸收的因素二、影响注射给药吸收的因素剂型因素剂型因素混悬型注射剂：混悬型注射剂：有溶出与扩散过程：
7、吸收较慢有溶出与扩散过程：吸收较慢遵循溶出扩散定律：遵循溶出扩散定律：粘度增加，溶出变慢，扩散变慢粘度增加，溶出变慢，扩散变慢0.12um的微粒经静脉、动脉或腹腔注射后的微粒经静脉、动脉或腹腔注射后主要有网状内皮系统如肝脾摄取主要有网状内皮系统如肝脾摄取油混悬液吸收缓慢，长达数周至数月油混悬液吸收缓慢，长达数周至数月第一节第一节 注射给药注射给药第三章第三章 非口服给药的吸收非口服给药的吸收二、影响注射给药吸收的因素二、影响注射给药吸收的因素剂型因素剂型因素乳剂型注射剂：乳剂型注射剂：O/W型乳剂，粒径为型乳剂，粒径为1um左右，静注易被网左右，静注易被网状内皮系统吞噬，有定向分布作用状内皮系
8、统吞噬，有定向分布作用肌肉注射主要通过淋巴系统吸收肌肉注射主要通过淋巴系统吸收第一节第一节 注射给药注射给药第三章第三章 非口服给药的吸收非口服给药的吸收q优点优点避开肝首过作用避开肝首过作用 避开胃肠道的降解作用避开胃肠道的降解作用给药方便给药方便起效迅速起效迅速无痛无刺激性，患者耐受性好无痛无刺激性，患者耐受性好 n局部作用：局部作用：漱口剂、气雾剂、膜剂、口腔漱口剂、气雾剂、膜剂、口腔片剂片剂n全身作用：全身作用：舌下片、黏附片、贴膏舌下片、黏附片、贴膏第二节第二节 口腔黏膜给药口腔黏膜给药*第三章第三章 非口服给药的吸收非口服给药的吸收一、口腔黏膜的结构与生理一、口腔黏膜的结构与生理第
9、二节第二节 口腔黏膜给药口腔黏膜给药口腔粘膜口腔粘膜面积面积(cm(cm2 2)厚度厚度(mm)(mm)血流量血流量(ml/min.cm(ml/min.cm2)2)颊粘膜颊粘膜50.250.2500 800500 8002.402.40舌下粘膜舌下粘膜26.526.5100 200 100 200 0.970.97牙牙龈龈200200硬硬腭腭250 250 第三章第三章 非口服给药的吸收非口服给药的吸收q口腔粘膜角质化上皮相对较薄，表面由口腔粘膜角质化上皮相对较薄，表面由20多层充多层充满角蛋白结晶的鳞状上皮构成满角蛋白结晶的鳞状上皮构成-药物穿透屏障。药物穿透屏障。q 渗透能力渗透能力:舌下
10、舌下 颊粘膜颊粘膜 牙齿粘膜和腭粘膜牙齿粘膜和腭粘膜q 唾液分泌唾液分泌:冲洗作用冲洗作用-影影响响吸收的最大因素吸收的最大因素。q 唾液唾液pH:5.5-7.4。q 唾液酶唾液酶:粘蛋白酶，淀粉酶，羧酸酯酶，肽酶。粘蛋白酶，淀粉酶，羧酸酯酶，肽酶。第二节第二节 口腔黏膜给药口腔黏膜给药*第三章第三章 非口服给药的吸收非口服给药的吸收q主要适用于主要适用于溶出迅速、剂量小、作用强溶出迅速、剂量小、作用强的药物。的药物。q生物黏附制剂生物黏附制剂可提高滞留与吸收。可提高滞留与吸收。q渗透能力遵循渗透能力遵循pH分配学说分配学说受脂溶性、解离度、分子量的受脂溶性、解离度、分子量的影响。影响。q水溶
11、性离子型药物水溶性离子型药物也能通过细胞间途径吸收，吸收速度也能通过细胞间途径吸收，吸收速度取决于分子量大小，小于取决于分子量大小，小于75-100的小分子能迅速透过口的小分子能迅速透过口腔粘膜，分子量大于腔粘膜，分子量大于2000的药物，渗透性能急剧下降。的药物，渗透性能急剧下降。q穿透促进剂：穿透促进剂：金属离子螯合剂，脂肪酸、胆酸盐、表面金属离子螯合剂，脂肪酸、胆酸盐、表面活性剂。活性剂。第二节第二节 口腔黏膜给药口腔黏膜给药第三章第三章 非口服给药的吸收非口服给药的吸收q体外法：体外法：采用动物如狗、猪、家兔、恒河猴等动物的口采用动物如狗、猪、家兔、恒河猴等动物的口腔黏膜进行。其中猪的
12、较为常用。腔黏膜进行。其中猪的较为常用。q体内法：体内法：口腔灌流给药装置口腔灌流给药装置在体扩散池在体扩散池第二节第二节 口腔黏膜给药口腔黏膜给药栓剂用于全身治疗-优点第三章 非口服给药的吸收 血管丰富和鼻粘膜的高度渗透性有利于全身吸收基底层由柱状细胞构成。第六节 直肠与阴道给药 胆酸盐,如甘氨胆酸钠、牛磺胆酸钠临床应用：局部治疗或全身作用。第三章 非口服给药的吸收以油为溶媒：扩散慢而少，肌注形成贮库而缓慢吸收角膜损伤导致药物吸收迅速增加，可能导致不利结果。水溶液水混悬液油溶液O/W型乳剂 W/O型乳剂油混悬剂安定注射液，疗效不如口服好生物粘附性微球和凝胶制剂在多肽及蛋白质给药方面取得一定进
13、展。(200400cm2)鼻腔内给药方便易行。（3）扩散（diffusion）三、影响眼部吸收的因素第三章 非口服给药的吸收肺泡,无纤毛,粒子被包埋,停留时间长。大鼠，研究鼻黏膜吸收最常用的方法。第三章第三章 非口服给药的吸收非口服给药的吸收第三节第三节 皮肤给药皮肤给药皮肤外用制剂皮肤外用制剂软膏剂软膏剂硬膏剂硬膏剂皮肤表面保护皮肤保护皮肤局部治疗局部治疗经皮给药系统经皮给药系统(TTS,TDDS)(TTS,TDDS)贴剂贴剂贴片贴片软膏剂软膏剂全身给药全身给药皮肤深部*第三章第三章 非口服给药的吸收非口服给药的吸收第三节第三节 皮肤给药皮肤给药q产生持久、恒定和可控的血药浓度，从而减轻不产
14、生持久、恒定和可控的血药浓度，从而减轻不良反应。良反应。q避免肝脏的首过效应，提高药物的生物利用度。避免肝脏的首过效应，提高药物的生物利用度。q减轻注射用药的痛苦。减轻注射用药的痛苦。q患者可自己用药患者可自己用药,出现问题可及时停药出现问题可及时停药,使用方便使用方便q减少给药次数和剂量。减少给药次数和剂量。*第三章第三章 非口服给药的吸收非口服给药的吸收第三节第三节 皮肤给药皮肤给药1.皮肤的结构皮肤的结构第三章第三章 非口服给药的吸收非口服给药的吸收第三节第三节 皮肤给药皮肤给药药物制剂药物制剂皮肤表面释放溶解药物角质层角质层扩散真皮毛细血管毛细血管主要屏障主要屏障5-氟尿嘧啶P 40
15、倍阿糖胞苷P 1300 倍正戊醇P 23 倍第三章第三章 非口服给药的吸收非口服给药的吸收第三节第三节 皮肤给药皮肤给药二、影响药物经皮渗透的因素二、影响药物经皮渗透的因素(一一)生理因素生理因素n 个体差异；动物种属个体差异；动物种属n 年龄：年龄：老人 儿童n 性别：性别：男性妇女n 用药部位：角质层厚度及皮肤附属器密度用药部位：角质层厚度及皮肤附属器密度 阴囊耳后腋窝区头皮手臂腿部胸部n 皮肤的状态：皮肤的状态：皮肤的水化、溃疡、破损、烧伤、湿疹、皮炎、硬皮病、老年角化病。*第三章第三章 非口服给药的吸收非口服给药的吸收第三节第三节 皮肤给药皮肤给药二、影响药物经皮渗透的因素二、影响药物
16、经皮渗透的因素n以剂量小、药理作用强为宜。以剂量小、药理作用强为宜。n分子量分子量 600。n药物的熔点药物的熔点:低熔点容易渗透通过皮肤。低熔点容易渗透通过皮肤。n油油/水分配系数大水分配系数大:在水相及油相中均有较大的在水相及油相中均有较大的溶解度药物。溶解度药物。n药物的分子形式易通过皮肤吸收。药物的分子形式易通过皮肤吸收。第三章第三章 非口服给药的吸收非口服给药的吸收第三节第三节 皮肤给药皮肤给药二、影响药物经皮渗透的因素二、影响药物经皮渗透的因素2.给药系统性质给药系统性质n药物从给药系统中释放越容易药物从给药系统中释放越容易,则越有利于药物则越有利于药物的经皮渗透。的经皮渗透。n常
17、用经皮给药剂型：常用经皮给药剂型：乳膏、凝胶、涂剂、透皮贴片、脂质体。乳膏、凝胶、涂剂、透皮贴片、脂质体。第三章第三章 非口服给药的吸收非口服给药的吸收二、影响药物经皮渗透的因素二、影响药物经皮渗透的因素2.给药系统性质给药系统性质浓度氢化可的松透皮速率与丙二醇关系浓度氢化可的松透皮速率与丙二醇关系第三节第三节 皮肤给药皮肤给药丙二醇丙二醇透皮速率透皮速率(mg/cm(mg/cm2 2.h).h)溶解度溶解度(mg/ml)(mg/ml)25250.119 0.119 0.007 0.0071.191.1940400.089 0.089 0.006 0.0062.202.2060600.078
18、0.078 0.003 0.0033.083.08第三章第三章 非口服给药的吸收非口服给药的吸收二、影响药物经皮渗透的因素二、影响药物经皮渗透的因素(三三)透皮吸收促进剂透皮吸收促进剂n促进药物经皮吸收的方法促进药物经皮吸收的方法 药剂学方法、化学方法、物理学方法。药剂学方法、化学方法、物理学方法。n促进剂：促进剂：表面活性剂类：表面活性剂类：Tween80、SDS-Na;DMSO类：类：二甲基亚砜、葵基甲基亚砜；二甲基亚砜、葵基甲基亚砜；吡咯酮衍生物：吡咯酮衍生物：氮酮类化合物，氮酮类化合物，Azone；醇类和脂肪酸类：醇类和脂肪酸类：桉叶油、桉叶油、薄荷油等；薄荷油等；角质保湿剂：角质保湿
19、剂：尿素、水杨酸等。尿素、水杨酸等。第三节第三节 皮肤给药皮肤给药第三章第三章 非口服给药的吸收非口服给药的吸收二、影响药物经皮渗透的因素二、影响药物经皮渗透的因素(三三)透皮吸收促进剂透皮吸收促进剂 增加脂质的流动性：作用于角质层的脂质双分增加脂质的流动性：作用于角质层的脂质双分子层子层,干扰脂质分子的有序排列干扰脂质分子的有序排列,；药物在皮肤的分配药物在皮肤的分配:溶解角质层的类脂溶解角质层的类脂;促进皮肤水化促进皮肤水化:提高药物的透皮速率。提高药物的透皮速率。第三节第三节 皮肤给药皮肤给药三、影响眼部吸收的因素第六节 直肠与阴道给药第三章 非口服给药的吸收第三章 非口服给药的吸收栓剂
20、用于全身治疗-优点 羧酸盐,如水杨酸钠、苯甲酸钠促进药物经皮吸收的方法第三章 非口服给药的吸收经细胞的脂质通道主要途径第三章 非口服给药的吸收局部作用：漱口剂、气雾剂、膜剂、口腔片剂眼用制剂角膜前流失是影响生物利用度的重要因素，解决方法：一、皮肤的结构与药物的转运二、影响注射给药吸收的因素肺泡单层扁平上皮细胞药剂学方法、化学方法、物理学方法。鼻腔粘液的粘度:过高或过低均不利。浓度氢化可的松透皮速率与丙二醇关系中层由1030 层呈多面体的细胞构成,除了剂量小,作用强的激素类药物外,药物很难从阴道吸收发挥全身作用。第三章第三章 非口服给药的吸收非口服给药的吸收二、影响药物经皮渗透的因素二、影响药物
21、经皮渗透的因素(四四)离子导入技术的应用离子导入技术的应用 利用直流电将离子型药物或能够在溶液中形成带利用直流电将离子型药物或能够在溶液中形成带点胶体粒子的药物经由定位导入皮肤和黏膜、肌点胶体粒子的药物经由定位导入皮肤和黏膜、肌肉局部组织或血液循环的一种技术。肉局部组织或血液循环的一种技术。离子导入途径：离子导入途径：皮肤附属器（毛囊、汗腺、皮脂腺）皮肤附属器（毛囊、汗腺、皮脂腺）影响因素：影响因素：药物解离性质、药物浓度、介质药物解离性质、药物浓度、介质pH值；值；电流强度、通电时间、脉冲电流、离子电子电流强度、通电时间、脉冲电流、离子电子第三节第三节 皮肤给药皮肤给药第三章第三章 非口服给
22、药的吸收非口服给药的吸收三、经皮吸收的研究方法三、经皮吸收的研究方法1.体外经皮渗透研究体外经皮渗透研究n 单室扩散池单室扩散池n 双室扩散池双室扩散池2.透皮吸收的体内研究透皮吸收的体内研究第三节第三节 皮肤给药皮肤给药第三章第三章 非口服给药的吸收非口服给药的吸收第四节第四节 鼻黏膜给药鼻黏膜给药药物药物鼻粘膜鼻粘膜局部作用局部作用杀菌杀菌抗病毒抗病毒血管收缩血管收缩抗过敏药物抗过敏药物滴鼻剂滴鼻剂气雾剂气雾剂甾体激素类甾体激素类抗高血压抗高血压镇痛镇痛抗生素类抗生素类抗病毒药物抗病毒药物鼻粘膜鼻粘膜生物利用度生物利用度 多肽多肽蛋白质类蛋白质类鼻粘膜鼻粘膜吸收促进剂；酶抑制剂吸收促进剂；
23、酶抑制剂 生物粘附；生物粘附；生物降解性微球给药生物降解性微球给药*第三章第三章 非口服给药的吸收非口服给药的吸收 血管丰富和鼻粘膜的高度渗透性有利于血管丰富和鼻粘膜的高度渗透性有利于全身吸收全身吸收 避开肝脏首过作用、消化道内代谢和药避开肝脏首过作用、消化道内代谢和药物在胃肠液中的降解物在胃肠液中的降解 吸收程度和速度有时可与静脉注射相当吸收程度和速度有时可与静脉注射相当 鼻腔内给药方便易行。鼻腔内给药方便易行。第四节第四节 鼻黏膜给药鼻黏膜给药*第三章第三章 非口服给药的吸收非口服给药的吸收q口服个体差异大而生物利用度低的药物。口服个体差异大而生物利用度低的药物。q口服易破坏或不吸收口服易
24、破坏或不吸收,只能以注射剂供应的药物。只能以注射剂供应的药物。Eg.甾体激素类、多肽类和疫苗类药物有鼻粘膜甾体激素类、多肽类和疫苗类药物有鼻粘膜吸收制剂上市或进入临床研究吸收制剂上市或进入临床研究,如鲑鱼降钙素喷如鲑鱼降钙素喷雾剂、高浓度去氨加压素鼻腔喷雾剂和膜岛素鼻雾剂、高浓度去氨加压素鼻腔喷雾剂和膜岛素鼻用制剂。用制剂。第四节第四节 鼻黏膜给药鼻黏膜给药第三章第三章 非口服给药的吸收非口服给药的吸收第四节第四节 鼻黏膜给药鼻黏膜给药第三章第三章 非口服给药的吸收非口服给药的吸收 q鼻粘膜上皮细胞下有许多大而多孔的毛细血管和丰富的淋巴网,能使体液迅速通过血管壁。q分布于鼻腔嗅区的嗅神经细胞穿
25、过薄薄的颅底筛板进入颅内,有些药物通过鼻腔给药后可能通过嗅区转运,绕过血-脑脊液屏障直接进入脑内。Eg.左旋多巴、头孢氨苄和胰岛素样生长因子。q鼻腔表面粘液运动:进入胃部&排出体外,缩短药物与吸收表面的接触时间。q鼻腔粘液的粘度:过高或过低均不利。q肽酶和蛋白水解酶:第四节第四节 鼻黏膜给药鼻黏膜给药第三章第三章 非口服给药的吸收非口服给药的吸收 q鼻粘膜吸收途径：鼻粘膜吸收途径：经细胞的脂质通道经细胞的脂质通道主要途径主要途径细胞间的水性孔道细胞间的水性孔道q脂溶性药物易吸收；生物利用度可接近静脉注射。脂溶性药物易吸收；生物利用度可接近静脉注射。q亲水性药物或离子型药物好于其他部位。亲水性药
26、物或离子型药物好于其他部位。第四节第四节 鼻黏膜给药鼻黏膜给药第三章第三章 非口服给药的吸收非口服给药的吸收q溶液剂、混悬剂、凝胶剂、气雾剂、喷雾剂以及溶液剂、混悬剂、凝胶剂、气雾剂、喷雾剂以及吸入剂等。吸入剂等。q生物粘附性微球和凝胶制剂在多肽及蛋白质给药生物粘附性微球和凝胶制剂在多肽及蛋白质给药方面取得一定进展。方面取得一定进展。q鼻腔气雾剂、喷雾剂和吸入剂在鼻腔中的弥散度鼻腔气雾剂、喷雾剂和吸入剂在鼻腔中的弥散度和分布面较广泛和分布面较广泛,药物吸收快。药物吸收快。第四节第四节 鼻黏膜给药鼻黏膜给药第三章第三章 非口服给药的吸收非口服给药的吸收第四节第四节 鼻黏膜给药鼻黏膜给药第三章 非
27、口服给药的吸收 血管丰富和鼻粘膜的高度渗透性有利于全身吸收 氨基酸类,如盐酸赖氨酸等电流强度、通电时间、脉冲电流、离子电子影响因素：药物解离性质、药物浓度、介质pH值；MW=5200 膜岛素:吸收量约为 15%。临床应用：局部治疗或全身作用。药剂学方法、化学方法、物理学方法。二、影响注射给药吸收的因素 氨基酸类,如盐酸赖氨酸等肺泡表面活性物质：脂蛋白混合物，降低肺泡表面张力，维持肺泡的正常形态和功能。支气管粒子可停留几小时至 24 小时经细胞的脂质通道主要途径二、影响鼻粘膜吸收的因素直肠粘膜无绒毛,皱褶少,液体容量低,吸收面积较小(200400cm2),药物吸收比较缓慢。环糊精及其衍生物等。溶
28、液剂、混悬剂、凝胶剂、气雾剂、喷雾剂以及吸入剂等。四、影响阴道粘膜吸收的因素浓度氢化可的松透皮速率与丙二醇关系溶液剂、混悬剂、凝胶剂、气雾剂、喷雾剂以及吸入剂等。第三章第三章 非口服给药的吸收非口服给药的吸收qMW 50 um:进入鼻腔即沉积。Size 2 um:被气流带入肺部。2 size10 um:杀菌、抗病毒,避免肺吸收。第四节第四节 鼻黏膜给药鼻黏膜给药第三章第三章 非口服给药的吸收非口服给药的吸收（一）体外法（一）体外法与经皮研究类似。与经皮研究类似。（二）在体法（二）在体法 大鼠，研究鼻黏膜吸收最常用的方法。大鼠，研究鼻黏膜吸收最常用的方法。（三）体内法（三）体内法大鼠、家兔、狗、
29、羊、猴大鼠、家兔、狗、羊、猴第四节第四节 鼻黏膜给药鼻黏膜给药第三章第三章 非口服给药的吸收非口服给药的吸收q经口腔给药经口腔给药,通过咽喉直接进入呼吸道的中、通过咽喉直接进入呼吸道的中、下部位；产生局部或全身治疗作用。下部位；产生局部或全身治疗作用。q剂型：气雾剂、雾化剂和粉末吸入剂。剂型：气雾剂、雾化剂和粉末吸入剂。q呼吸道的结构复杂呼吸道的结构复杂,药物到达作用或吸收部药物到达作用或吸收部位的影响因素较多。位的影响因素较多。第五节第五节 肺部给药肺部给药第三章第三章 非口服给药的吸收非口服给药的吸收q呼吸器官：呼吸器官：鼻、咽、喉、气管、支气管、鼻、咽、喉、气管、支气管、细支气管、终末细
30、支气管、细支气管、终末细支气管、呼吸细支气管、肺泡管及呼吸细支气管、肺泡管及肺泡囊。肺泡囊。第五节第五节 肺部给药肺部给药第三章第三章 非口服给药的吸收非口服给药的吸收n肺部总表面积约为肺部总表面积约为100m2。n肺泡由单层扁平上皮细胞组成；细胞间隙存在致密肺泡由单层扁平上皮细胞组成；细胞间隙存在致密的毛细血管；与毛细血管的距离仅的毛细血管；与毛细血管的距离仅1um。是气体交。是气体交换和药物吸收的良好场所。换和药物吸收的良好场所。n巨大的肺泡表面积、丰富的毛细血管和极小的转运巨大的肺泡表面积、丰富的毛细血管和极小的转运距离，决定了肺部给药的迅速吸收，而且吸收后的距离，决定了肺部给药的迅速吸
31、收，而且吸收后的药物直接进入血液循环，无肝脏首过作用。药物直接进入血液循环，无肝脏首过作用。n肺泡表面活性物质：脂蛋白混合物，降低肺泡表面肺泡表面活性物质：脂蛋白混合物，降低肺泡表面张力，维持肺泡的正常形态和功能。张力，维持肺泡的正常形态和功能。n3%的巨噬细胞，吞噬作用（肺靶向微球）的巨噬细胞，吞噬作用（肺靶向微球）第五节第五节 肺部给药肺部给药第三章第三章 非口服给药的吸收非口服给药的吸收酶的活性较低酶的活性较低吸收总表面积大吸收总表面积大(100 m2)有丰富的毛细血管网有丰富的毛细血管网肺泡上皮细胞层很薄，肺泡上皮细胞层很薄，0.1-0.5 um 气气血屏障较小，血屏障较小，1 um左
32、右左右不受肝脏的首过效应影响。不受肝脏的首过效应影响。第五节第五节 肺部给药肺部给药肺泡肺泡单层扁平上皮细胞单层扁平上皮细胞*第三章第三章 非口服给药的吸收非口服给药的吸收q 沉积（沉积（deposition）的机理：）的机理：（1）惯性碰撞（）惯性碰撞（inertial impaction）（2）沉降（）沉降（sedimentation）（3）扩散（）扩散（diffusion）q 沉积效率影响因子：沉积效率影响因子：呼吸道几何形状呼吸道几何形状 粒子特性参数粒子特性参数 气流特征气流特征 粒子大小：粒子大小：0.57.5um 第五节第五节 肺部给药肺部给药第三章第三章 非口服给药的吸收非口服
33、给药的吸收2.生理因素生理因素n 呼吸道气管壁上的:排出异物n 支气管粒子可停留几小时至 24 小时 n 肺泡,无纤毛,粒子被包埋,停留时间长。第五节第五节 肺部给药肺部给药抗生素类药物抗生素类药物抗病毒药物抗病毒药物上呼吸道感染部位 支气管扩张剂支气管扩张剂沙丁醇胺、茶碱和阿托品沙丁醇胺、茶碱和阿托品 哮喘治疗药物哮喘治疗药物色苷酸钠、皮质激素类色苷酸钠、皮质激素类下呼吸道第三章第三章 非口服给药的吸收非口服给药的吸收3.药物的理化性质药物的理化性质第五节第五节 肺部给药肺部给药第三章第三章 非口服给药的吸收非口服给药的吸收4.制剂因素制剂因素第五节第五节 肺部给药肺部给药(200400cm
34、2)第三章 非口服给药的吸收(二)鼻粘膜的生理特征浓度氢化可的松透皮速率与丙二醇关系(一)鼻腔和鼻粘膜的结构第三章 非口服给药的吸收 非离子型表面活性剂眼：眼睑、眼球、眼附属器浓度氢化可的松透皮速率与丙二醇关系中层由1030 层呈多面体的细胞构成,肺泡单层扁平上皮细胞肺泡单层扁平上皮细胞临床应用：局部治疗或全身作用。第六节 直肠与阴道给药第二节 口腔黏膜给药二、影响注射给药吸收的因素水溶液水混悬液油溶液O/W型乳剂 W/O型乳剂油混悬剂结膜囊最高容量30ul,滴眼剂每滴5070ul生物黏附性凝胶给药：能够延长药物在吸收表面的滞留时间。表面活性剂类：Tween80、SDS-Na;第三章第三章 非
35、口服给药的吸收非口服给药的吸收一、直肠的解剖与生理一、直肠的解剖与生理q直肠用剂型：直肠用剂型：栓剂或灌肠剂栓剂或灌肠剂 q临床应用：临床应用：局部治疗或全身作用。局部治疗或全身作用。u栓剂用于全身治疗栓剂用于全身治疗-优点优点 药物可以避免胃肠药物可以避免胃肠pH和酶的影响和破坏。和酶的影响和破坏。对胃有剌激的药物可采用直肠给药。对胃有剌激的药物可采用直肠给药。可避免肝脏的首过效应。可避免肝脏的首过效应。栓剂作用时间一般比口服片剂长。栓剂作用时间一般比口服片剂长。口服给药困难或不能口服给时。口服给药困难或不能口服给时。第六节第六节 直肠与阴道给药直肠与阴道给药*第三章第三章 非口服给药的吸收
36、非口服给药的吸收第六节第六节 直肠与阴道给药直肠与阴道给药下直肠静脉下直肠静脉中直肠静脉中直肠静脉上直肠静脉上直肠静脉下腔静脉下腔静脉直肠膨大部直肠膨大部下腔静脉下腔静脉门静脉门静脉吸收面积吸收面积(200400cm2)一、直肠的解剖与生理一、直肠的解剖与生理第三章第三章 非口服给药的吸收非口服给药的吸收第六节第六节 直肠与阴道给药直肠与阴道给药一、直肠的解剖与生理一、直肠的解剖与生理(一一)直肠粘膜的生理特征直肠粘膜的生理特征q直肠粘膜：上皮直肠粘膜：上皮,粘膜固有层粘膜固有层,粘膜肌层构成。粘膜肌层构成。q直肠粘膜无绒毛直肠粘膜无绒毛,皱褶少皱褶少,液体容量低液体容量低,吸收面积较吸收面积
37、较小小(200400cm2),药物吸收比较缓慢。药物吸收比较缓慢。q常用药物：常用药物：镇痛药、抗癫痛药、镇静药、安定药、抗菌药以镇痛药、抗癫痛药、镇静药、安定药、抗菌药以及抗癌药物等。及抗癌药物等。第三章第三章 非口服给药的吸收非口服给药的吸收第六节第六节 直肠与阴道给药直肠与阴道给药一、直肠的解剖与生理一、直肠的解剖与生理药物直肠吸收途径药物直肠吸收途径:n 直肠上静脉直肠上静脉,经门静脉而入肝脏经门静脉而入肝脏,在肝脏代谢后在肝脏代谢后再运至全身；再运至全身；n 直肠中、下静脉直肠中、下静脉和肛管静脉进入下腔静脉和肛管静脉进入下腔静脉,绕过绕过肝脏而直接进入血液循环。肝脏而直接进入血液循
38、环。第三章第三章 非口服给药的吸收非口服给药的吸收第六节第六节 直肠与阴道给药直肠与阴道给药n类脂膜结构类脂膜结构,水性微孔分布数量少水性微孔分布数量少:MW 300 极性分子难以透过。极性分子难以透过。n直肠液直肠液 pH 值为值为 7.3,体积只有体积只有 13 ml。n粘液中含有蛋白水解酶和免疫球蛋白。粘液中含有蛋白水解酶和免疫球蛋白。n直肠中粪便：影响药物的扩散直肠中粪便：影响药物的扩散,妨碍药物与直妨碍药物与直肠粘膜接触。肠粘膜接触。第三章第三章 非口服给药的吸收非口服给药的吸收第六节第六节 直肠与阴道给药直肠与阴道给药n溶液型灌肠剂比栓剂吸收迅速且完全。溶液型灌肠剂比栓剂吸收迅速且
39、完全。n基质本身的理化状态基质本身的理化状态:熔点、溶解性能、油水分熔点、溶解性能、油水分配系数。配系数。n药物在基质中的理化性质。药物在基质中的理化性质。n药物的直肠吸收与栓剂在直肠中的保留时间有药物的直肠吸收与栓剂在直肠中的保留时间有关。关。第三章第三章 非口服给药的吸收非口服给药的吸收第六节第六节 直肠与阴道给药直肠与阴道给药 非离子型表面活性剂非离子型表面活性剂 脂肪酸、脂肪醇和脂肪酸酯脂肪酸、脂肪醇和脂肪酸酯 羧酸盐羧酸盐,如水杨酸钠、苯甲酸钠如水杨酸钠、苯甲酸钠 胆酸盐胆酸盐,如甘氨胆酸钠、牛磺胆酸钠如甘氨胆酸钠、牛磺胆酸钠 氨基酸类氨基酸类,如盐酸赖氨酸等如盐酸赖氨酸等 环糊精及
40、其衍生物等。环糊精及其衍生物等。第三章第三章 非口服给药的吸收非口服给药的吸收第六节第六节 直肠与阴道给药直肠与阴道给药q阴道粘膜：形成很厚的横向皱裙。阴道粘膜：形成很厚的横向皱裙。q阴道粘膜由上皮和固有层组成。阴道粘膜由上皮和固有层组成。q阴道上皮可以进一步分成上层阴道上皮可以进一步分成上层,中层和基底层。中层和基底层。q上层由上层由构成构成,不断增殖和脱落。不断增殖和脱落。q中层由中层由1030 层呈多面体的细胞构成层呈多面体的细胞构成,q基底层由柱状细胞构成。基底层由柱状细胞构成。第三章第三章 非口服给药的吸收非口服给药的吸收第六节第六节 直肠与阴道给药直肠与阴道给药n吸收速度较慢吸收速
41、度较慢,时滞较长。除了剂量小时滞较长。除了剂量小,作用强作用强的激素类药物外的激素类药物外,药物很难从阴道吸收发挥全身药物很难从阴道吸收发挥全身作用。作用。n 阴道粘膜上皮受月经周期影响而发生的周期性阴道粘膜上皮受月经周期影响而发生的周期性变化变化,对药物经阴道粘膜吸收有很大影响对药物经阴道粘膜吸收有很大影响n 阴道内给药装置能够保持很长时间阴道内给药装置能够保持很长时间,达数日至数达数日至数月。月。n 阴道微生物及其代谢物影响药物的稳定性。阴道微生物及其代谢物影响药物的稳定性。第三章第三章 非口服给药的吸收非口服给药的吸收第六节第六节 直肠与阴道给药直肠与阴道给药恒河猴阴道吸收研究恒河猴阴道
42、吸收研究肌内、皮下注射：可避免肝的首过效应眼：眼睑、眼球、眼附属器三、影响眼部吸收的因素二、影响药物经皮渗透的因素一、给药部位与吸收途径巨大的肺泡表面积、丰富的毛细血管和极小的转运距离，决定了肺部给药的迅速吸收，而且吸收后的药物直接进入血液循环，无肝脏首过作用。阴道给药制剂：栓剂、膜剂、凝胶剂、泡腾片剂、气雾剂。安定注射液，疗效不如口服好支气管扩张剂沙丁醇胺、茶碱和阿托品肌内、皮下注射：可避免肝的首过效应促进药物经皮吸收的方法毛细血管壁的膜孔半径3nm，允许800的药物分子通过。氨基酸类,如盐酸赖氨酸等影响因素：药物解离性质、药物浓度、介质pH值；第三章 非口服给药的吸收水溶性药物通过细胞旁路
43、吸收，较直肠、小肠、鼻腔、颊黏膜快支气管粒子可停留几小时至 24 小时一、皮肤的结构与药物的转运毛细血管壁的膜孔半径3nm，允许800的药物分子通过。血管丰富和鼻粘膜的高度渗透性有利于全身吸收第三章第三章 非口服给药的吸收非口服给药的吸收n阴道给药制剂：栓剂、膜剂、凝胶剂、泡腾片阴道给药制剂：栓剂、膜剂、凝胶剂、泡腾片剂、气雾剂。剂、气雾剂。n常用于抗炎常用于抗炎,杀菌杀菌,灭滴虫灭滴虫,杀精子等作用。杀精子等作用。n制剂处方影响药物在阴道粘膜表面的药量日接制剂处方影响药物在阴道粘膜表面的药量日接触时间。触时间。n生物黏附性凝胶给药：能够延长药物在吸收表生物黏附性凝胶给药：能够延长药物在吸收表
44、面的滞留时间。面的滞留时间。第六节第六节 直肠与阴道给药直肠与阴道给药第三章第三章 非口服给药的吸收非口服给药的吸收第七节第七节 眼部给药眼部给药第三章第三章 非口服给药的吸收非口服给药的吸收第七节第七节 眼部给药眼部给药第三章第三章 非口服给药的吸收非口服给药的吸收第七节第七节 眼部给药眼部给药第三章第三章 非口服给药的吸收非口服给药的吸收第七节第七节 眼部给药眼部给药第三章第三章 非口服给药的吸收非口服给药的吸收n 滴眼剂在结膜囊中迅速从鼻泪管排除，保留时间：滴眼剂在结膜囊中迅速从鼻泪管排除，保留时间：410minn 结膜囊最高容量结膜囊最高容量30ul,滴眼剂每滴滴眼剂每滴5070uln
45、 眼用制剂角膜前流失是影响生物利用度的重要因素，眼用制剂角膜前流失是影响生物利用度的重要因素，解决方法：解决方法：增加制剂粘度增加制剂粘度 减少给药体积，减少给药体积，适当提高药物浓度适当提高药物浓度 调节适当的调节适当的pH值、渗透压和降低表面张力值、渗透压和降低表面张力 应用软膏、膜剂、其他新剂型应用软膏、膜剂、其他新剂型第七节第七节 眼部给药眼部给药第三章第三章 非口服给药的吸收非口服给药的吸收 血管丰富和鼻粘膜的高度渗透性有利于血管丰富和鼻粘膜的高度渗透性有利于全身吸收全身吸收 避开肝脏首过作用、消化道内代谢和药避开肝脏首过作用、消化道内代谢和药物在胃肠液中的降解物在胃肠液中的降解 吸
46、收程度和速度有时可与静脉注射相当吸收程度和速度有时可与静脉注射相当 鼻腔内给药方便易行。鼻腔内给药方便易行。第四节第四节 鼻黏膜给药鼻黏膜给药*第三章第三章 非口服给药的吸收非口服给药的吸收q溶液剂、混悬剂、凝胶剂、气雾剂、喷雾剂以及溶液剂、混悬剂、凝胶剂、气雾剂、喷雾剂以及吸入剂等。吸入剂等。q生物粘附性微球和凝胶制剂在多肽及蛋白质给药生物粘附性微球和凝胶制剂在多肽及蛋白质给药方面取得一定进展。方面取得一定进展。q鼻腔气雾剂、喷雾剂和吸入剂在鼻腔中的弥散度鼻腔气雾剂、喷雾剂和吸入剂在鼻腔中的弥散度和分布面较广泛和分布面较广泛,药物吸收快。药物吸收快。第四节第四节 鼻黏膜给药鼻黏膜给药第三章第
47、三章 非口服给药的吸收非口服给药的吸收q呼吸器官：呼吸器官：鼻、咽、喉、气管、支气管、鼻、咽、喉、气管、支气管、细支气管、终末细支气管、细支气管、终末细支气管、呼吸细支气管、肺泡管及呼吸细支气管、肺泡管及肺泡囊。肺泡囊。第五节第五节 肺部给药肺部给药第三章第三章 非口服给药的吸收非口服给药的吸收第六节第六节 直肠与阴道给药直肠与阴道给药 非离子型表面活性剂非离子型表面活性剂 脂肪酸、脂肪醇和脂肪酸酯脂肪酸、脂肪醇和脂肪酸酯 羧酸盐羧酸盐,如水杨酸钠、苯甲酸钠如水杨酸钠、苯甲酸钠 胆酸盐胆酸盐,如甘氨胆酸钠、牛磺胆酸钠如甘氨胆酸钠、牛磺胆酸钠 氨基酸类氨基酸类,如盐酸赖氨酸等如盐酸赖氨酸等 环糊
48、精及其衍生物等。环糊精及其衍生物等。第三章第三章 非口服给药的吸收非口服给药的吸收n阴道给药制剂：栓剂、膜剂、凝胶剂、泡腾片阴道给药制剂：栓剂、膜剂、凝胶剂、泡腾片剂、气雾剂。剂、气雾剂。n常用于抗炎常用于抗炎,杀菌杀菌,灭滴虫灭滴虫,杀精子等作用。杀精子等作用。n制剂处方影响药物在阴道粘膜表面的药量日接制剂处方影响药物在阴道粘膜表面的药量日接触时间。触时间。n生物黏附性凝胶给药：能够延长药物在吸收表生物黏附性凝胶给药：能够延长药物在吸收表面的滞留时间。面的滞留时间。第六节第六节 直肠与阴道给药直肠与阴道给药第三章第三章 非口服给药的吸收非口服给药的吸收第七节第七节 眼部给药眼部给药第三章第三
49、章 非口服给药的吸收非口服给药的吸收第七节第七节 眼部给药眼部给药栓剂作用时间一般比口服片剂长。鼻、咽、喉、气管、支气管、第三章 非口服给药的吸收大鼠、家兔、狗、羊、猴肺泡由单层扁平上皮细胞组成；胆酸盐,如甘氨胆酸钠、牛磺胆酸钠用药部位：角质层厚度及皮肤附属器密度药物可以避免胃肠pH和酶的影响和破坏。左旋多巴、头孢氨苄和胰岛素样生长因子。第三章 非口服给药的吸收大鼠，研究鼻黏膜吸收最常用的方法。以剂量小、药理作用强为宜。血管丰富和鼻粘膜的高度渗透性有利于全身吸收药物的直肠吸收与栓剂在直肠中的保留时间有关。第三章 非口服给药的吸收第六节 直肠与阴道给药淋巴液的流速：水溶性大分子和油溶液皮肤附属器
50、（毛囊、汗腺、皮脂腺）二、影响肺部药物吸收的因素阴道粘膜由上皮和固有层组成。第三章第三章 非口服给药的吸收非口服给药的吸收n 滴眼剂在结膜囊中迅速从鼻泪管排除，保留时间：滴眼剂在结膜囊中迅速从鼻泪管排除，保留时间：410minn 结膜囊最高容量结膜囊最高容量30ul,滴眼剂每滴滴眼剂每滴5070uln 眼用制剂角膜前流失是影响生物利用度的重要因素，眼用制剂角膜前流失是影响生物利用度的重要因素，解决方法：解决方法：增加制剂粘度增加制剂粘度 减少给药体积，减少给药体积，适当提高药物浓度适当提高药物浓度 调节适当的调节适当的pH值、渗透压和降低表面张力值、渗透压和降低表面张力 应用软膏、膜剂、其他新
