1、原发性肝癌原发性肝癌 南昌大学第一附属医院肿瘤科 彭小东 2019-1-5 原发性肝癌原发性肝癌?定义?流行病学?病因?病理?组织学?分期?诊断?鉴别诊断?治疗 治疗的历史沿革 治疗策略?预防 原发性肝癌原发性肝癌?定义?流行病学?病因?病理?组织学?分期?诊断?鉴别诊断?治疗 治疗的历史沿革 治疗策略?预防 定 义?原发性肝癌是指起源于肝细胞或肝内胆管上皮细胞的恶性肿瘤 原发性肝癌原发性肝癌?定义?流行病学?病因?病理?组织学?分期?诊断?鉴别诊断?治疗 治疗的历史沿革 治疗策略?预防 流行病学流行病学?原发性肝癌（PLC）是临床上常见的消化系统恶性肿瘤，其中90%为肝细胞肝癌（HCC）。?
2、在全球范围内，其发病率呈上升的趋势，年发病人数62万,死亡50万。?在欧美国家，肝癌已经是第 5或者6位的常见恶性肿瘤；在中国、蒙古及东南亚地区发病率最高,可达到98.9/10万人。流行病学流行病学?我国是乙型肝炎和肝癌大国。HBV携带者大约达到总人口的 10%以上，已成为严重的健康问题；PHC发病率位居世界之首，约 35万例/年,占全球的56.5%，而死亡人数占全球的 45%。?在国内位居恶性肿瘤的第位，东南沿海高发，江苏省高达第 1位。著名高发区：江苏的南通（启东、海门）和徐州连云港、广西扶绥、浙江嵊泗、福建同安及广东顺德等。流行病学流行病学 HCC的发病率：全球主要地区的发病率：全球主要
3、地区 全球不同地区的全球不同地区的HCC发病率（2019）地区 中国和东亚 中非 东非 东南亚 全球 西非 南欧 加勒比海 非洲南部 西欧 东欧 北美 中美洲 西亚 北非 澳大利亚/新西兰 南美州 北欧 中南亚*年龄标化 每100,000人口的发病率*男 女 流行病学流行病学 其它流行病学特点：男女发病：25：1 中年发病率高，平均年龄43.7岁 原发性肝癌原发性肝癌?定义?流行病学?病因?病理?组织学?分期?诊断?鉴别诊断?治疗 治疗的历史沿革 治疗策略?预防 病 因 1.病毒性肝炎：亚州肝癌患者7090为HBV携带者，国内肝癌患者HBV携带者超过85。欧美日本主要与HCV相关。2.肝硬化
4、3.化学致癌剂 4.饮用水污染 5.遗传因素 病 因 病 因 1.病毒性肝炎 2.肝硬化 7085%的肝癌发生于肝硬化时肝细胞代偿增生的基础上。肝癌合并肝硬化发生率5090，我国主要是肝炎后肝硬化，欧美主要是酒精性肝硬化。3.化学致癌剂 4.饮用水污染 5.遗传因素 病 因 1.病毒性肝炎 2.肝硬化 3.化学致癌剂 在肝癌高发地区，黄曲霉素B1(AFB1）的污染程度较重，检出率高，AFB1能导致肝细胞损害，肝细胞修复、增生过程中可能发生癌变。其他化学致癌物还包括：亚硝胺类化合物、有机氯杀虫剂，酒精等。4.饮用水污染 5.遗传因素 病病 因因 1.病毒性肝炎 2.肝硬化 3.化学致癌剂 4.饮
5、用水污染饮用水污染 5.蓝藻产生的藻类病毒可能与肝癌有关 5.遗传因素 病病 因因 1.病毒性肝炎 2.肝硬化 3.化学致癌剂 4.饮用水污染 5.遗传因素遗传因素 6.不同种族发病率不同，有家族聚集现象 原发性肝癌原发性肝癌?定义?流行病学?病因?病理?组织学?分期?诊断?鉴别诊断?治疗 治疗的历史沿革 治疗策略?预防 最常见，占64%，多伴肝硬化，常为多个结节，大小不一，分布广泛，有半数以上病例波及全肝。?结节型：病 理 根据大体标本观察：?块状型：占23%，多为单个癌结节或多个癌结节融合而成，较少肝硬化，切除机会多。病 理?弥漫型：占12.4%，少见，为广泛分布的小结节癌灶，肉眼下难与结
6、节性肝硬化区分。病 理 根据病理细胞学：?肝细胞型?胆管细胞型?混合型?纤维板层肝癌纤维板层肝癌 组组 织织 学学 2.根据病理细胞学：?肝细胞型?胆管细胞型?混合型?纤维板层肝癌 纤维板层肝癌特征：青年人多见，女多于男（1.07：1）；血清HBV标志物多阴性；血清AFP阴性；不伴肝硬变；肿瘤常为单个，多位于肝左叶，瘤体内可有钙化灶；分化程度好，生长缓慢；切除后生存期长，平均3268个月。该型肝癌在我国少见，在肝癌低发的某些西方国家多见。组组 织织 学学 原发性肝癌原发性肝癌?定义?流行病学?病因?病理?组织学?分期?诊断?鉴别诊断?治疗 治疗的历史沿革 治疗策略?预防 分分 期期 Kampa
7、la分期及Primack修正方案（1971）6.WP Lv,JH Dong.J Digestive Sur 2019;4(5):374-8.?最早的肝癌临床分期标准于1971年在乌干达Kampala的国际肝癌讨论会上提出?1975年，Primack 又对该分期予以修正?因该分期系统缺乏肝癌本身因素，且预后判断力较差，未得到普遍应用 1971年，在乌干达的 Kampala举行的国际肝癌讨论会上制定了一个按病变涉及的肝叶、肝病临床表现及体征、门静脉高压进行分期的肝癌 临床分期标准。但主观因素较多，缺少量化标准不便掌握；1975年，Primack对 Kampala分期予以修正，以有无腹水、门静脉高压
8、、体重减轻和总胆红素水平(以34molL为界限)作 为分期标准，但是此分期没有包含肝癌本身因素，而且门静脉高压和体重减轻与预后关系不大，没有得到普遍应用。I 期：全 部（-）II 期：1 或2项（+）III期：3 或4项（+）肿瘤大小（CT测量的肝体积）50%+50%腹水 有+无 白蛋白 3 g/dl 胆红素 3 mg/dl+5cm，或门脉主要分支/肝静脉受累 T4 侵犯邻近器官（除胆囊），或穿破脏层腹膜 N 区域淋巴结 NX 区域淋巴结无法评估 N0 无区域淋巴结转移 N1 区域淋巴结转移 M远处转移 MX 远处转移无法评估 M0 无远处转移 M1 有远处转移?根据肿瘤大小、淋巴结转移及远处
9、转移情况进行分期，较规范?充分考虑肿瘤特征?未包含肝功能状况?主要依赖于组织病理学检查，在不适合手术的病人中应用受限 8.Hollins P,et al.Oncologic Interventions 2019;25:S3-S23.T1 N0 M0 T2 N0 M0 A T3 N0 M0 B T4 N0 M0 C 任何T1 N1 M0 任何T1 任何N M1 分期 分分 期期 意大利肿瘤计划CLIP评分（2019）?将Child Pugh 分级与肿瘤特征相结合?考虑单个、多个还是弥散的肿块形态，以及是否伴有血管侵犯或高水平的AFP?可在患者就诊早期判断预后，并按预后划分病人 7.Justin
10、M et al.J Hepatobiliary Pancreat Surg 2019;12:456.9.Hidenori Toyada,et al.Am J Gastroenterol 2019;100:1764-71.评分 变量 0 1 2 肿瘤形态 单个50%多发50%Child-Pugh 分级 A B C AFP（ng/ml）400 400 门静脉血栓 无 有?肿瘤大小以占全肝50为界进行评估，准确性欠佳?缺乏肿瘤相关症状的评价?每个分组包含多种治疗手段，无助于治疗方案的选择 分分 期期 香港中文大学预后指数CUPI（2019）?综合考虑了肿瘤特征和肝功能状况?主要包括：TNM分期，总胆
11、红素，腹水，碱性磷酸酶，AFP等 7.Justin M et al.J Hepatobiliary Pancreat Surg 2019;12:456.10.ZY Xu,et al.Chin Oncol Clin 2019;32(12):715-8.变量 评分 TNM I、II-3 III-1 IV 0 无症状疾病 -4 腹水 3 AFP500(ng/ml)2 胆红素(mg/dl)3 4 ALP200(IU/L)3 危险群分组 得分 死亡率 低危险群 1 3月8 3月70%?预后因子分数是主观赋予而非客观计算得出?缺乏前瞻性验证?对早期患者的预后能力尚需探讨 分分 期期 JISS分期（2019
12、）9.Hidenori Toyada,et al.Am J Gastroenterol 2019;100:1764-71.?分期比较简单，仅两个因素：TNM 分期和Child-Pugh 分级?随肝癌早期诊疗水平提高，该分期可能优于CLIP分期。?并未在日本以外的地区进行验证 日本肝癌研究组的 TNM分期 T I.单个 II.10cm或在2叶，5cm 无 无 无 A或B 任何位置 在门静脉或下腔静脉或胆管分支 无 无 A或B IIIa 任何位置 在门静脉或下腔静脉或胆管 有或无 有或无 A或B 主干 有 有或无 有或无 有或无 有 IIIb 任何位置 有或无 有或无 有或无 C 12.China
13、 J Hepatol.2019;9(6):324.消融术 0期 PST 0,Child Pugh A级 极早期（0）1 HCC 2cm 原位癌 早期(A)1个 HCC或3个结节 2,Child Pugh C级 HCC 中期(B)多结节，大结节 PST 0 AC期 PST 02,Child Pugh A B级 分分 期期 BCLC 分期系统及治疗策略（2019）多吉美?Llovet M,et al.J Natl Cancer Inst 2019;100:698-711.分分 期期 肝癌分期系统综合评价肝癌分期系统综合评价 分期系统 肿瘤数量/大小 侵袭血管 组织学分级 肝脏功能*肿瘤转移 肿瘤症
14、状 治疗建议 TNM?Okuda?JISS?CLIP?BCLC?CUPI?CS?7.Justin M et al.J Hepatobiliary Pancreat Surg 2019;12:456.TNM=肿瘤-区域淋巴结-转移;JISS=日本综合分期系统 Japanese Integrated Staging System;CLIP=意大利肝癌评分系统Cancer of the Liver Italian Program;BCLC=巴塞罗那临床分期;CUPI=香港中文大学预后指数Chinese University Prognostic Index 原发性肝癌原发性肝癌?定义?流行病学?病因
15、?病理?组织学?分期?诊断?鉴别诊断?治疗 治疗的历史沿革 治疗策略?预防 诊 断 1.血清学检测：AFP：为目前诊断肝细胞癌特异性最高的方法之一，阳性率6090。在排除妊娠，活动性肝病，生殖腺胚胎性肿瘤基础上，血清AFP诊断标准：AFP400ng/ml持续4周以上；AFP200ng/ml持续八周以上；AFP由低浓度逐渐升高不降。AFP异质体有助于提高诊断率，且不受AFP浓度、肿瘤大小、病期早晚的影响。AFu，GGT2，APT，AIF，ALP-I。诊 断 2.影像学检查B超:可显示肿瘤的大小，形态，所在部位以及肝静脉或门静脉内有无癌栓等，其诊断符合率可达 84%，能发现直径1厘米以上的病变，是
16、目前较好有定位价值的非侵入性检查方法。诊 断 诊 断 2.影像学检查 CT:分辨率高，可检出直径约1厘米左右的早期肝癌，应用增强扫描有助与血管瘤鉴别。对于肝癌的诊断符合率高达90%。诊 断 诊 断 2.影像学检查 血管造影:对血管丰富的癌肿，有时可显示直径为0.51厘米的占位病变,其诊断正确率高达90%。可确定病变的部位、大小和分布，特别是对小肝癌的定位诊断是目前各种检查方法中最优者。诊 断 诊 断 2.影像学检查 核磁共振成象:诊断价值与CT相仿，可获得横断面、冠状面和矢状面图象，对良、恶性肝占位病变，特别是对肝血管瘤的鉴别优于CT，且无需增强即可显示肝静脉和门静脉。诊 断 诊 断 3.肝活
17、检?穿刺活检：肝穿刺行针吸细胞学检查有确定诊断意义，目前多采用在 B型超声引导下行细针穿刺，有助于提高阳性率，但有导致出血，肿瘤破裂和针道转移等危险。诊 断 原发性肝癌原发性肝癌?定义?流行病学?病因?病理?组织学?分期?诊断?鉴别诊断?治疗 治疗的历史沿革 治疗策略?预防 鉴别诊断鉴别诊断?肝血管瘤:无肝炎病史、CT可见典型的早到迟退现象，AFP阴性。?肝硬变：鉴别困难，依靠AFP，活检及定期观察。?继发性肝癌：病情进展较缓慢，有原发病的改变，AFP阴性，典型的转移病灶为牛眼征改变。?肝脓肿：感染表现，AFP阴性，血象升高，抗感染治疗有效。?肝包虫病：牧区生活史或牛羊狗接触史，Cassoni
18、实验阳性，CT可见子囊，边界清楚。?肝脏邻近器官肿瘤：AFP，必要时行剖腹探查。原发性肝癌原发性肝癌?定义?流行病学?病因?病理?组织学?分期?诊断?鉴别诊断?治疗 治疗的历史沿革 治疗策略?预防 治疗的历史沿革治疗的历史沿革 古代肝癌治疗“单一的全身治疗”西方的记载：?希波克拉底、盖伦的著作中有所描述?直至中世纪，常服用砷、汞、锑、铅 制剂等以期治愈癌症 我国的记载：?最早见于两千多年前的黄帝内经?治疗以药物为主的扶正祛邪辩证论治 1.Huang zq.Digestive Surgery,2019,1(1):1-6.治疗的历史沿革治疗的历史沿革 外科手术开启肝癌局部治疗的先河外科手术开启肝癌
19、局部治疗的先河?1888年，Langenbuch有目的地成功施行了第一例肝切除术?1891年，Lucke成功地从肝左叶切除一例带蒂的恶性肿瘤?1899年，William报告3例成功的肝切除术病例?1911年，Wendel报告切除肝右叶肿瘤 Carl Langenbuch (1846-1901)2.Huang ZQ.Digestive Surgery,2019,1(1):1-6.3.YM Jiang.J Shandong Med Univ 2000;3:20-3.由于肝脏结构复杂、血运丰富、组织厚而脆，手术时极易出血而难以控制，故在很长一段时间内肝脏外科发展缓慢。治疗的历史沿革治疗的历史沿革 解
20、剖学推动肝癌外科发展解剖学推动肝癌外科发展 Couinaud分段法示意图 20世纪中叶，肝脏解剖研究初步解决了肝切除平面等问题，使肝癌治疗第一次获得实质性进展，由此确立了外科手术在肝癌治疗中的主导地位。?1951年，瑞士的Hjortsjo提出肝动脉和肝胆管呈节段性分布?1954 年，Couinaud提出较为完备的肝脏八段法功能解剖，在当今临床实践中得到广泛应用 2.Huang ZQ.Digestive Surgery,2019,1(1):1-6.3.YM Jiang.J Shandong Med Univ 2000;3:20-3.肝脏膈面观及血管投影 治疗的历史沿革治疗的历史沿革 解剖学推动肝
21、癌外科发展解剖学推动肝癌外科发展 肝脏脏面观及血管投影 治疗的历史沿革治疗的历史沿革 解剖学推动肝癌外科发展解剖学推动肝癌外科发展 第二肝门下方层面第二肝门下方层面CT横断面横断面 左右半肝分界线（肝中静脉与腔静脉左缘连线），在该层面为4、8段分界 右肝静脉与腔静脉连线为7、8段分界线。左肝静脉与腔静脉连线为2、4段分界 腔静脉右缘与静脉韧带的自然弧线为1段与其他段的分界。第一肝门层面CT横断面解剖 左右半肝分界线（肝中静脉与腔静脉连线）门静脉右支前分支为5、8段分界，该层以上层面为8段，该层以下层面为5段 门静脉右支前分支为6、7段分界，该层以上层面为7段，该层以下层面为6段 左纵裂为4段与
22、2、3的分界线 左肝静脉为2段与3段分界，该静脉前方为3段，后方为2段 肝中静脉与腔静脉连线（或胆囊窝中点与腔静脉连线）为左右半肝分界，在该层面为4、8段分界 胆囊窝层面CT横断面解剖 肝右静脉与腔静脉连线为5、6段分界 左纵裂为4段与3段的分界，在该层面左外叶以3段为主。治疗的历史沿革治疗的历史沿革 大肝癌切除术时代大肝癌切除术时代 规则性肝切除近期疗效良好，但由于患者肝硬化基础上肝储备功能明显降低，术后肝衰而导致死亡使总体疗效降低。?20世纪50年代，解剖学的发展和术后代谢概念的认识确立了“规则性肝切除术”的原则，当时被认为是肝癌唯一获得根治性治疗的手段?这一时期由于诊断方法落后，外科医生
23、面临的绝大多数是直径5cm的大肝癌，能切除者仅占全部肝癌的5.3%,手术死亡率高达14.7%，幸获切除的病人5年生存率低于20%汤钊猷,余业勤.原发性肝癌.上海科学技术出版社 2019:282.治疗的历史沿革治疗的历史沿革 小肝癌切除术时代小肝癌切除术时代?20世纪70年代，甲胎蛋白（AFP）应用于肝癌高危人群的普查，结合B超发现了大量无症状、体征的早期患者，开辟了小肝癌或亚临床肝癌的研究新领域?1975年，我国学者在全世界首次报道了小肝癌（5cm）的手术切除资料。以后，越来越多的小肝癌得以发现，手术切除后5年生存率显著提高 小肝癌切除使肝癌切除后生存率成倍提高，成为肝癌治疗史上的第二次飞跃。
24、汤钊猷,余业勤.原发性肝癌.上海科学技术出版社 2019:272.治疗的历史沿革治疗的历史沿革 肝移植丰富肝癌外科治疗内涵肝移植丰富肝癌外科治疗内涵?20世纪60年代，Starzl和Calne即开始肝移植治疗肝癌的尝试，但最长的生存期只有23天?6080年代的早期报道显示，肝移植治疗肝癌病例的1年生存率通常低于50%，复发率高达65%?2019年Mazzaferro 研究伴有肝硬化的HCC肝移植后发现，肝癌单个肿瘤直径5cm或肿瘤不超过3个，最大肿瘤直径3cm，移植后4年生存率及无复发生存率分别为85%和92%汤钊猷,余业勤.原发性肝癌.上海科学技术出版社 2019:321.“米兰标准”治疗的
25、历史沿革治疗的历史沿革 同时期发展的放疗同时期发展的放疗?1965年，Ingold等首次报道了40例肝癌患者的放疗效果?肝癌外放疗技术经历了全肝放疗、局部放疗、全肝移动条放疗、局部超分割放疗、立体定向放疗及三维适形放疗过程?放射免疫治疗、内放疗也于上世纪80年代后用于临床 4.L Zheng,et al.Chin J Radiat Oncol 2019;15(4):345-6.立体定向放疗 小肝癌对穿照射与适形照射剂量分布截面图 治疗的历史沿革治疗的历史沿革 单药化疗单药化疗 作者 药物 人数 TTP/PFS MST DCR/RR AE 蒽环类 Lai CL ADM 60 10.6w 重 Ho
26、ng RL 脂质体阿霉素 40 2月/43%/Jurgen E-ADM 52 16.2/6.1 m 45.5%/轻 氟脲嘧啶类 Porta 5-Fu+CF 25 48%/Shiraishi 卡莫氟 18/16.7%铂类 Okada DDP 26 15.4%(PR)Yen Y L-OHP 14 2.7m 10m 喜树碱类 OReilly EM CPT-11 14 /7%轻 Yehuda ZP exatecan 43 3.3/m 7.4m 51.2%/吉西他滨 Yang TS GEM 28 12/18.7w 42.9%/诺拉曲塞 Jhawer M 诺拉曲塞 39 32w 48.7%/VP-16 C
27、heng AN VP-16+TAM 33 8m 治疗的历史沿革治疗的历史沿革 联合化疗联合化疗 作者 药物 人数 TTP/PFS MST DCR AE Lee J ADM+DDP 37 6.6m/7.3m 35.1%可耐受 Tanioka H 5-Fu+DDP 38 7.0m/73.7%轻 Boucher E E-ADM+5-Fu+DDP 21/5.9m 16.2/6.1 m 45.5%轻 Ikeda M 5-Fu+DDP+Mix 51/4.0m 11.6m 80.4%可耐受 Leung TW ADM+5-Fu+DDP+IFN 149 30.9w Park SH DDP+ADM+CAP 29
28、3.7m 7.7m 可耐受 Yang TS GEM+ADM 34 55.9%Yang TS GEM+DDP 43 60.5%Yang TS FOLFOX-4 8 2.4m 62.5%轻 Qin SK L-OHP+5-Fu 31 54.8%Frustaci S XELOX 35 80%Boige V GEMOX 26 69%彭春雷 GEMOX 27 63%治疗的历史沿革治疗的历史沿革 EACH的突破的突破 不可切除的局部晚期 或转移性肝癌 N=371 R ADM N=187 FOLFOX4 N=184?mOS：6.4 m vs.4.9 m(p=0.0859)?mTTP 2.9 m vs.1.8
29、m(p 0.0001)?RR 8.2%vs.2.7%(p=0.0233)?DCR 52.2%vs.31.6%(p 0.0001).?Toxicity were similar.治疗的历史沿革治疗的历史沿革 影响HCC系统性化疗疗效的因素?原发性耐药,如多药耐药基因的高表达、P-糖蛋白、谷胱甘肽-S-转移酶、拓扑异构酶II、热休克蛋白、P53突变和凋亡相关基因bcl-2、bcl-xL等异常表达。?基础肝脏疾病如乙型肝炎、丙型肝炎和/或酒精性肝硬化,肝功能已有损害,使得药物的代谢存在障碍,肝硬化还导致了腹水、胆红素升高、门静脉高压也往往影响药物的吸收。?药物的组合，给药的方式、剂量、时间有待进一步
30、探索。治疗的历史沿革治疗的历史沿革 现代影像学推动肝癌诊疗技术发展现代影像学推动肝癌诊疗技术发展 诊断：20世纪80年代,医学影像学发展突飞猛进,B超、CT、MR等使肝癌诊断日臻完善。治疗：各种局部治疗逐步兴起、微创外科开始应用于临床。治疗的历史沿革治疗的历史沿革 生物技术拓展肝癌治疗手段生物技术拓展肝癌治疗手段 5.QM Huang,et al.J Int Oncol 2019;33(4):290-3.生物治疗的分类 基因治疗 抑癌基因 凋亡基因 免疫增强基因（细胞因子）免疫治疗 细胞因子诱导杀伤细胞 外周树突状细胞（DC）靶向治疗 单克隆抗体 细胞信号转导抑制剂 治疗的历史沿革治疗的历史沿
31、革 研究开创肝癌靶向治疗时代研究开创肝癌靶向治疗时代?2019年，SHARP研究结果公布，证实靶向药物索拉非尼显著延长晚期HCC患者OS和TTP。?2019年11月和2019年7月，索拉菲尼分别被美国FDA、中国食品药品监督管理局(SFDA)批准用于晚期HCC。?目前，多个国际性权威指南，包括 NCCN指南，美国肝病研究学会(AASLD)、亚太地区肝脏学会(APASL)指南，以及2009年中国原发性肝癌规范化诊治专家共识都将索拉菲尼列为晚期肝癌治疗标准用药。RASProliferationMigrationAngiogenesis:Tubule formationPDGF-?VEGFVEGFR
32、-2PDGFR-?ParacrinestimulationDifferentiationMitochondriaApoptosisPDGFVEGFProliferationSurvivalMitochondriaHIFNucleusApoptosisERKRASMEKRAFNucleusERKMEKRAFMcl-1HGFHGFAutocrineloopSorafenibSorafenib肿瘤细胞 内皮细胞 或周血管 原发性肝癌原发性肝癌?定义?流行病学?病因?病理?组织学?分期?诊断?鉴别诊断?治疗 治疗的历史沿革 治疗策略?预防 消融术 0期 PST 0,Child Pugh A级 极早期（
33、0）1 HCC 2cm 原位癌 早期(A)1个 HCC或3个结节 2,Child Pugh C级 HCC 中期(B)多结节，PST 0 AC期 PST 02,Child Pugh A B级 治疗策略治疗策略 指南推荐的外科手术治疗适应范围指南推荐的外科手术治疗适应范围 索拉菲尼?Llovet M,et al.J Natl Cancer Inst 2019;100:698-711.治疗策略治疗策略 手术切除治疗的适应症手术切除治疗的适应症?早期HCC（BCLC分期极早期和早期标准）PS 0 Child Pugh A-B 级 单个结节 或3 个结节3cm Llovet JM,et al.Hepat
34、ology 2019 无门脉高压 门脉高压伴胆红素升高 门脉高压但 胆红素正常 生存率 月 手术切除的最佳条件：?单发性HCC?Child-Pugh A?无门脉高压?胆红素正常 治疗策略治疗策略 严格甄选人群，可提高手术切除获益严格甄选人群，可提高手术切除获益 消融术 0期 PST 0,Child Pugh A级 极早期（0）1 HCC 2cm 原位癌 早期(A)1个 HCC或3个结节 2,Child Pugh C级 HCC 中期(B)多结节，PST 0 AC期 PST 02,Child Pugh A B级 索拉菲尼?Llovet M,et al.J Natl Cancer Inst 2019
35、;100:698-711.治疗策略治疗策略 目前临床实践中的手术切除目前临床实践中的手术切除 治疗策略治疗策略 超出BCLC指南的手术切除治疗 作者 文献出处 病例 超指南比例 Llovet et al.Hepatology 2019 77 24%Fong et al.Ann Surg 2019 154 75.3%Arii er al.Hepatology 2000 4040 0%Zhou et al.Cancer 2019 2366 57.7%Poon et al.Ann Surg 2019 377 60.7%Poon et al.Ann Surg 2019 135 0%Ercolani e
36、t al.Ann Surg 2019 586 40%Ikai et al.Cancer 2019 12118 30%Tateishi et al.Gut 2019 203 33.5%Chen et al.Br J Surg 2019 2019 100%Mazzferro et al.Hepatology 2019 150 43%作者 文献出处 病例 超指南比例 Cillo et al.Ann Surg Oncol 2019 131 47.3%Poon et al.Ann Surg 2019 204 0%Wakai et al.Ann Surg Oncol 2019 158 0%Shah et
37、al.J Gastroint Surg 2019 189 50%Yamamoto et al.Jpn J Clin Oncol 2019 217 40%Pandey et al.Ann Surg Oncol 2019 166 100%Sun et al.J Hepotol 2019 203 15.8%Torzilli et al.Arch Surg 2019 113 46%Cucchetti et al.Ann Surg Oncol 2009 204 68.6%Yang et al.Ann Surg 2009 481 71.9%Wang et al.Ann Surg Oncol 2009 47
38、3 43%Adapted from Vincenzo Mazzaferro,Presented at PATH National Cancer Institute of Millan,2009 Nov 9-11.治疗策略治疗策略 超指南的手术切除治疗特征超指南的手术切除治疗特征 010203040门脉高压 血管侵犯 肿瘤数量 肿瘤大小?形态学（肿瘤大小及数量）?血管侵犯（门静脉栓塞）?门脉高压 6.8 18.2 36.3 38.7（%）超出指南 41%符合指南 59%2019-2009文献回顾 30个研究 26,000例 Adapted from Vincenzo Mazzaferro,Pre
39、sented at PATH National Cancer Institute of Millan,2009 Nov 9-11.Group1（n=404）Group2（n=380）BCLC分期 A期 B期 1年生存率 88%74%3年生存率 76%50%5年生存率 58%39%P70%的患者在5年内出现复发 消融术 0期 PST 0,Child Pugh A级 极早期（0）1 HCC 2cm 原位癌 早期(A)1个 HCC或3个结节 2,Child Pugh C级 HCC 中期(B)多结节，PST 0 AC期 PST 02,Child Pugh A B级 治疗策略治疗策略 中期HCC标准治疗
40、方案TACE 多吉美?治疗策略治疗策略 TACE治疗中期HCC获益的循证依据 19.Llovet JM,et al.Hepatology 2019;37:429442.20.Llovet J et al,Lancet 2019;362:190717.10.Llovet JM et al.J Hepatol 2019;48:S20-S37.?荟萃分析显示TACE治疗总体显示生存获益（1978-2019）?中期HCC患者的中位生存期延长至20月 试验 患者人数 随机效应模型的优势比(95%置信区间)Lin et al,2019 63 GETCH,2019 96 Bruix et al,2019 8
41、0 Pelletier et al,2019 73 Lo et al,2019 79 Llovet et al,2019 112 总计 503 异质性 p=0.14 0.01 0.1 0.5 1 2 10 100 有利于治疗组有利于治疗组 有利于对照组 p=0.017 中期HCC患者的自然中位生存时间预计在16月左右，而化疗栓塞术使患者的中位生存时间延长到20月。消融术 0期 PST 0,Child Pugh A级 极早期（0）1 HCC 2cm 原位癌 早期(A)1个 HCC或3个结节 2,Child Pugh C级 HCC 中期(B)多结节，PST 0 AC期 PST 02,Child P
42、ugh A B级 索拉菲尼，化疗？治疗策略治疗策略 晚期HCC标准治疗方案索拉菲尼 治疗策略治疗策略 索拉菲尼治疗HCC全球III期SHARP研究 索拉菲尼显著延长晚期HCC患者的生存时间及至疾病进展时间 21.Llovet JM et al.N Engl J Med 2019;359:378-90.SHARP研究研究(天)生存率 0.00 0.25 0.50 0.75 1.00 0 100 200 300 400 500 600 700 索拉非尼 中位OS:6.5 月 安慰剂 中位OS:4.2 月 风险比 HR:0.68 95%CI:0.50-0.93 P=0.014 Adapted fro
43、m Cheng A et al.Presented at ASCO Annual Meeting;May 30-June 3,2019;Chicago,IL.索拉菲尼显著延长肝癌患者总生存时间 治疗策略治疗策略 索拉菲尼治疗HCC亚太研究（Oriental）消融术 0期 PST 0,Child Pugh A级 极早期（0）1 HCC 2cm 原位癌 早期(A)1个 HCC或3个结节 2,Child Pugh C级 HCC 中期(B)多结节，PST 0 AC期 PST 02,Child Pugh A B级 治疗策略治疗策略 手术切除治疗范围的扩大？手术切除治疗范围的扩大？索拉菲尼?治疗策略治疗策
44、略 手术治疗范围扩大亟需循证研究的探索手术治疗范围扩大亟需循证研究的探索?HCC手术治疗的RCT临床研究设计 对照组 ：标准方案 TACE 治疗组1：手术 治疗组2：手术+TACE 对照组 ：标准方案 索拉菲尼 治疗组1：姑息手术/其他 治疗组2：姑息手术/其他+索拉菲尼 治疗组3：索拉菲尼+其他 治疗组4：化疗 中期 晚期 消融术 0期 PST 0,Child Pugh A级 极早期（0）1 HCC 2cm 原位癌 早期(A)1个 HCC或3个结节 2,Child Pugh C级 HCC 中期(B)多结节，PST 0 AC期 PST 02,Child Pugh A B级 治疗策略治疗策略 早
45、期HCC治疗方案肝移植 索拉菲尼?治疗策略治疗策略 肝移植标准的变迁肝移植标准的变迁 标准及 提出时间 标准 5y生存率(%)Milan 标准 2019 单个肿瘤直径直径5 cm或多发肿瘤少于3个且最大直径3 cm，无大血管浸润，无淋巴结或肝外转移 74 Pittsburgh 改良TNM标准 2000 将出现大血管侵犯、淋巴结受累或远处转移这三项中任一项作为肝移植禁忌证，不将肿瘤的大小、数量及分布作为排除标准 67.4*加州大学 UCSF标准 2019 单个肿瘤直径6.5cm，或肿瘤数目3个、最大直径4.5cm且肿瘤直径之和8cm 75.2 上海复旦标准 2019 单发肿瘤直径9cm，或多发肿
46、瘤3个，且最大肿瘤直径5cm，全部肿瘤直径总和 9cm，无大血管侵犯、，无大血管侵犯、淋巴结转移及肝外转移 79.8*杭州标准 2019 累计肿瘤直径小于8cm；或者虽然大于8厘米，但术前血清甲胎蛋白（AFP）400ng/ml，且肿瘤组织学分级为高或中分化，其它检查指标符合要求 72.3 22.Mazzaferro V,et al.N Engl J Med.2019;334(11):693-699.23.J.Wallis Marsh,et al.Cancer 2000;88:538-43.24.Francis Y.Yao,et al.Hepatology 2019;33:1394-1403.2
47、5.J Fan,et al.Natl Med J Chin 2019:86(18):1227-31.26.Zheng et al.Transplantation 2019;85(12):1726-32.*3年生存率 治疗策略治疗策略 HCC复发是肝移植术后的主要问题复发是肝移植术后的主要问题 作者作者 例数例数 复发率（复发率（%）研究介绍及结果研究介绍及结果 Marsh et al 178 40 人工神经网络模型预测肝癌肝移植后复发的可能性 Schlitt et al 69 56.5 HCC复发与血管侵犯，肿瘤大小和数量，肝硬化相关复发与血管侵犯，肿瘤大小和数量，肝硬化相关 Regalia
48、et al 132 15.9 HCC复发与肿瘤大小，米兰标准等相关复发与肿瘤大小，米兰标准等相关 Roayaie et al 311 18.3 1年复发，无骨转移，无转移相关手术可延长生存期 Shimada et al 67 16.4 移植前移植前TACE、辅助化疗可降低肝移植术后的死亡风险、辅助化疗可降低肝移植术后的死亡风险 Hemming et al 112 9.8 血管侵犯是肝癌复发的独立危险因素血管侵犯是肝癌复发的独立危险因素 Leung et al 144 15.3 AFP10ng/ml、UCSF标准可预测无复发生存标准可预测无复发生存 Margarit et al 103 14.5
49、 血管侵犯是肝癌复发唯一的独立危险因素血管侵犯是肝癌复发唯一的独立危险因素 Zavaglia et al 155 6.4 肝癌复发与血管侵犯等级及可见程度相关肝癌复发与血管侵犯等级及可见程度相关?肿瘤大小与血管侵犯是肝移植后HCC复发的重要危险因素?超标准的肝移植亦会带来较高的HCC复发率 27.Michael A.Zimmerman,et al.Arch Surg.2019;143(2):182-188.治疗策略治疗策略 预测肝移植后的5年生存率 肿瘤数量（个）肿瘤大小（mm）HCC FORECAST CHART 28.Vincenzo Mazzaferro,et al.Annals of
50、Surgical Oncology 15(4):1001100.24个欧洲中心 466患者资料,治疗策略治疗策略 找寻肝癌肝移植的最佳标准找寻肝癌肝移植的最佳标准?肝移植，还是手术切除？近期研究显示，分期较早、肝功能较好的患者肝切除术后5年生存率与肝移植相似 肝移植的潜在问题：肝源不足、移植后排斥反应、病毒再感染 41.Ann Surg Oncol 2019,15(4):1001-7 to cmt?米兰标准的扩展？复发率?关于活体肝移植（LDLT）LDLT突破尸源肝脏供体缺乏限制，使更多患者获益 在缺乏LDLT对晚期肝癌有益的明确证据之前，医生应该持保守态度，限制符合尸源肝移植 （DDLT）标
