1、羟乙基淀粉对感染性休克患者预后的影响 PPT by 王薇l 感染性休克是临床常见重症疾病，发病率逐年增加，病死率居高不下。早期充分液体复苏恢复有效循环血量是感染性休克治疗的关键措施，而复苏液体种类的选择仍存争议，也是临床尤其关注的问题。l 人工胶体因分子量大、在血管内存留时间长等药理学特性，能更少用量、更快达到血流动力学稳定，是感染性休克时最常用的复苏液体。羟乙基淀粉是临床常用的人工胶体。l 但近年来的多项多中心随机临床研究羟乙基淀粉在严重感染及感染性休克中的应用(Scandinavian Starch in Severe Sepsis and Septic Shock，6S)，及晶体与羟乙基
2、淀粉试验(Crystalloids versus HydroxyEthyl Starch Trial,CHEST)研究，结果发现，羟乙基淀粉复苏并不减少复苏液体量，可能增加患者 90 d 病死率及肾脏替代治疗(RRT)率。l 但最新晶胶复苏(Colloids Versus Crvstalloids for the Resuscitation of the Critically Ill，CRISTAL)的研究提示，掌握好适应证及复苏剂量，胶体复苏仍存优势，胶体复苏能改善患者脏器功能及降低病死率。现就羟乙基淀粉复苏对感染性休克患者预后、血流动力学及器官功能的影响进行分析，探讨优化感染性休克复苏液体
3、使用的策略。羟乙基淀粉对感染性休克患者预后的影响羟乙基淀粉对感染性休克患者预后的影响 一、Rivers 等提出，感染性休克患者尽快达到血流动力学稳定状态可以改善患者预后。与晶体液相比，羟乙基淀粉复苏能更快纠正血流动力学紊乱，理论上应该改善患者预后。然而，6S 研究提示，羟乙基淀粉增加重症感染患者 90 d 病死率；CHEST 研究发现，羟乙基淀粉复苏不降低 ICU 患者病死率，理论与临床研究结果相悖。二、最新的 CRISTAL 研究提示，羟乙基淀粉复苏降低患者 90 d 病死率。CRISTAL 研究纳入 2 857 例急性低血容量状态、需要紧急液体复苏的患者，随机分为胶体组和晶体组，两组患者基
4、本情况无差异，行不同类型液体复苏，其中胶体组羟乙基淀粉使用比例占 68.8%，结果显示，28 d 病死率胶体组与晶体组无差异（25.4%比 27%；P=0.26），而 90 d 病死率明显降低（30.7%比 34.2%；P=0.03）。羟乙基淀粉对感染性休克患者预后的影响 深度分析后，入组时，患者 CVP(10 mmHg)、中心静脉血氧饱和度(Scv02，75%)、尿量均达到早期目标导向治疗(EGDT)目标，且血乳酸约为 2.0 mmol/L，在这样的情况下继续长时间应用并大量输注羟乙基淀粉，极易引起容量过负荷。而大量研究显示，液体过负荷可增加患者急性肾损伤(AKI)的发生率及病死率。羟乙基淀
5、粉对感染性休克患者预后的影响 大量输注羟乙基淀粉影响凝血功能凝血功能，可能增加患者病死率。原因可能是羟乙基淀粉输注后使其滞留在血管内的时间较长，输注过量引起血液稀释，导致对血制品的需求增加。6S 和 CHEST 研究中，羟乙基淀粉组输注的血制品明显高于对照组，而血制品输注是输注是 ICU 患者病死率的独立危险因素患者病死率的独立危险因素。因此从凝血功能角度看，在不需要液体复苏时输注羟乙基淀粉同样会增加病死率，由此可见，羟乙基淀粉复苏的时机及剂量不同，患者的预后不同。羟乙基淀粉对感染性休克血流动力学的影响羟乙基淀粉对感染性休克血流动力学的影响 由于羟乙基淀粉渗透压高，滞留在血管内的时间长，因此与
6、等渗晶体液复苏相比，在感染性休克早期、血流动力学极不稳定的情况下，羟乙基淀粉可以更快纠正血流动力学异常，且用量相对较少。羟乙基淀粉对感染性休克血流动力学的影响 Guidet 等发现，在严重全身感染早期，在达到血流动力学稳定时，胶体组较晶体组早 2.5 h，羟乙基淀粉复苏用量明显少于晶体组(1 379886)ml 比(1 709+1 164)ml；P=0.018 5。其他回顾性及小型临床研究也证实，在复苏 96 h 内，品胶用量约 1.4：1；复苏 24 h 内，晶胶用量约 2：1。由此可见，胶体液复苏容易维持血流动力学稳。羟乙基淀粉对感染性休克脏器功能的影响羟乙基淀粉对感染性休克脏器功能的影响
7、-肾脏肾脏 羟乙基淀粉复苏对感染性休克肾脏功能的影响：应用羟乙基淀粉复苏可能出现 AKI 是临床医生最为关注的不良反应。动物实验发现，临床推荐剂量 6%羟乙基淀粉 130/0.4 对感染性休克绵羊的肾功能无不利影响。然而很多临床研究提示，羟乙基淀粉存在肾毒性。Brunkhorst 等研究显示，羟乙基淀粉可以导致剂量依赖性的肾损伤，增加患者 RRT 率。低取代级羟乙基淀粉同样具有肾毒性作用。6S 和 CHEST 研究均提示，羟乙基淀粉增加患者 RRT 率。羟乙基淀粉对感染性休克脏器功能的影响羟乙基淀粉对感染性休克脏器功能的影响 渗透性肾功能衰竭渗透性肾功能衰竭是包括是包括 HES 在内的胶体液影
8、响在内的胶体液影响肾功能的病生理学基础。决定尿液生成的肾小球肾功能的病生理学基础。决定尿液生成的肾小球滤过率受制约于胶体压差，任何非滤过胶体物质滤过率受制约于胶体压差，任何非滤过胶体物质在血浆中的蓄积均可能导致肾小球滤过的下降，在血浆中的蓄积均可能导致肾小球滤过的下降，甚至停止。甚至停止。当浓度较高、体内分子量较大的胶体液在血浆中当浓度较高、体内分子量较大的胶体液在血浆中蓄积时，导致胶体渗透压升高的风险升高；机体蓄积时，导致胶体渗透压升高的风险升高；机体脱水，静水压明显减少时，肾小球滤过明显减少脱水，静水压明显减少时，肾小球滤过明显减少，可能完全停止，老年患者、脓毒症患者和大量，可能完全停止，
9、老年患者、脓毒症患者和大量给予给予 HES 时，更易出现肾脏功能损害。时，更易出现肾脏功能损害。羟乙基淀粉对感染性休克脏器功能的影响羟乙基淀粉对感染性休克脏器功能的影响 2013 年年 6 月月 14 日欧洲药品管理局的下属机构日欧洲药品管理局的下属机构-欧洲药物警戒评估委员会基欧洲药物警戒评估委员会基于近期发表的于近期发表的 VISEP、6S 和和 CHEST。前瞻性、多中心、随机和对照临床研究的。前瞻性、多中心、随机和对照临床研究的结果，提出结果，提出 HES 的使用风险超过其获益，建议在欧洲暂停使用。欧洲药品管的使用风险超过其获益，建议在欧洲暂停使用。欧洲药品管理局要求广泛收集理局要求广
10、泛收集 HES 的相关研究结果和专家意见，尽快做出关于的相关研究结果和专家意见，尽快做出关于 HES 是否是否允许继续在临床使用的最终决定。允许继续在临床使用的最终决定。VISEP 研究研究是德国是德国 2008 年发表的针对重症脓毒症患者容量治疗（年发表的针对重症脓毒症患者容量治疗（10%HES 200/0.5 或乳酸林格氏液）和强化胰岛素治疗的多中心（或乳酸林格氏液）和强化胰岛素治疗的多中心（18 所医院）、大样所医院）、大样本本(537 例例)临床研究，主要结果显示，临床研究，主要结果显示，HES 组组 90 d 死亡率与乳酸林格氏液组死亡率与乳酸林格氏液组无差异无差异(41%vs34%
11、，P0.05)，HES 组肾脏替代治疗率高于乳酸林格氏液组组肾脏替代治疗率高于乳酸林格氏液组(31%vs19%，P0.01)。6S 研究研究发表于发表于 2012 年，是北欧年，是北欧 26 家医学中心家医学中心 ICU 共同完成的针对共同完成的针对 60/HES 130/0.42 或对照液体醋酸林格氏液用于重度脓毒症或脓毒性休克的临床研究或对照液体醋酸林格氏液用于重度脓毒症或脓毒性休克的临床研究，共观察了，共观察了 800 例患者，结果显示，例患者，结果显示，HES 组组 90 d 死亡率高于醋酸林格氏液组死亡率高于醋酸林格氏液组(51%vs43%，P0.05)，HES 组肾脏替代治疗率高于
12、对照液醋酸林格氏液组组肾脏替代治疗率高于对照液醋酸林格氏液组(22%vs16%，P0.05)，HES 组肾脏替代治疗率高于生理盐水组组肾脏替代治疗率高于生理盐水组(7%vs6%，P0.05)。羟乙基淀粉对感染性休克脏器功能的影响羟乙基淀粉对感染性休克脏器功能的影响乳酸钠林格氏液醋酸钠林格氏液生理盐水各显其能羟乙基淀粉对感染性休克脏器功能的影响羟乙基淀粉对感染性休克脏器功能的影响-凝血凝血 羟乙基淀粉复苏对感染性休克凝血功能的影响：羟乙羟乙基淀粉复苏对感染性休克凝血功能的影响：羟乙基淀粉分子量越小、取代级越低、对凝血功能影响越基淀粉分子量越小、取代级越低、对凝血功能影响越小。体外研究发现，羟乙基
13、淀粉小。体外研究发现，羟乙基淀粉 130/0.4 可能通过血可能通过血液稀释、获得性纤维蛋白原减少、血小板功能减退等液稀释、获得性纤维蛋白原减少、血小板功能减退等影响凝血功能。但影响凝血功能。但 CHEST 研究，胶体组与晶体组凝血研究，胶体组与晶体组凝血功能异常发生率无差异（功能异常发生率无差异（4.8%比比 4.0%；P=0.13）。）。6S 研究，胶体组与晶体组严重出血并发症发生率也无研究，胶体组与晶体组严重出血并发症发生率也无差异（差异（10%比比 6%；P=0.09），胶体组对血制品需求），胶体组对血制品需求高于晶体组高于晶体组(1 340 ml 比比 1 055 ml；P=0.00
14、3)，可能原，可能原因是羟乙基淀粉输注过量、血液稀释。因此，限制输因是羟乙基淀粉输注过量、血液稀释。因此，限制输注剂量，采用低分子量、低取代级的羟乙基淀粉可能注剂量，采用低分子量、低取代级的羟乙基淀粉可能不增加感染性休克患者出血风险。不增加感染性休克患者出血风险。羟乙基淀粉对感染性休克脏器功能的影响羟乙基淀粉对感染性休克脏器功能的影响-心肺心肺 羟乙基淀粉复苏不增加感染性休克患者心肺负担。羟乙基淀粉复苏不增加感染性休克患者心肺负担。胶体复苏存在早期达到血流动力学稳定状态且减少胶体复苏存在早期达到血流动力学稳定状态且减少液体量的特性，而限制性液体策略已被证实可以减液体量的特性，而限制性液体策略已
15、被证实可以减轻组织水肿尤其是肺水肿，改善氧合。轻组织水肿尤其是肺水肿，改善氧合。CHEST 研究研究也发现，羟乙基淀粉组心功能衰竭发生率明显低于也发现，羟乙基淀粉组心功能衰竭发生率明显低于晶体组（晶体组（36.5%比比 39.9%；P=0.03）。）。CRISTAL 研究显示，胶体复苏组研究显示，胶体复苏组 7d 和和 28 d 未行机械未行机械通气、未使用血管活性药物的存活时间均明显长于通气、未使用血管活性药物的存活时间均明显长于晶体组。由此推测，合理应用羟乙基淀粉行液体复晶体组。由此推测，合理应用羟乙基淀粉行液体复苏，可能有利于循环稳定及肺保护，但仍需进一步苏，可能有利于循环稳定及肺保护，
16、但仍需进一步研究证实。研究证实。羟乙基淀粉对感染性休克脏器功能的影响羟乙基淀粉对感染性休克脏器功能的影响 2013 年年 10 月月 29 日对获准在美国上市的万汶使用说明进行了修订，指日对获准在美国上市的万汶使用说明进行了修订，指出应根据患者的失血情况，血流动力学状态和血液稀释度决定每日给出应根据患者的失血情况，血流动力学状态和血液稀释度决定每日给予万汶的剂量和速度，必要时可以重复使用数日。予万汶的剂量和速度，必要时可以重复使用数日。同时在修订后的说明书中明确了万汶的禁忌证：同时在修订后的说明书中明确了万汶的禁忌证：(1)不能用于脓毒症患者，因可增加死亡和肾替代治疗的风险；不能用于脓毒症患者
17、，因可增加死亡和肾替代治疗的风险；(2)不能用于严重肝脏疾病的患者；不能用于严重肝脏疾病的患者；(3)不能用于已知对不能用于已知对 HES 过敏的患者；过敏的患者；(4)不能用于容量过荷的患者；不能用于容量过荷的患者；(5)不能用于存在凝血或出血性疾病的患者；不能用于存在凝血或出血性疾病的患者；(6)不能用于与低血容量无关的无尿或少尿患者；不能用于与低血容量无关的无尿或少尿患者；(7)不能用于透析患者；不能用于透析患者；(8)不能用于严重高钠或高氯患者；不能用于严重高钠或高氯患者；(9)不能用于颅内出血患者。不能用于颅内出血患者。目前认为，经土豆加工制作、以平衡盐溶液配制的目前认为，经土豆加工
18、制作、以平衡盐溶液配制的 6%羟乙基淀粉羟乙基淀粉 130/0.4 可能更适合于临床。动物可能更适合于临床。动物实验发现，平衡胶体液在纠正感染性休克大鼠血流实验发现，平衡胶体液在纠正感染性休克大鼠血流动力学及肾脏微循环灌注方面优于非平衡胶体液，动力学及肾脏微循环灌注方面优于非平衡胶体液，但平衡胶体液对肾脏远期功能的影响有待进一步研但平衡胶体液对肾脏远期功能的影响有待进一步研究。人工胶体的优化仍在继续。究。人工胶体的优化仍在继续。综上所述，基于感染性休克的病理生理及羟乙基淀综上所述，基于感染性休克的病理生理及羟乙基淀粉的特点，尚不能充分表明输注羟乙基淀粉对感染粉的特点，尚不能充分表明输注羟乙基淀粉对感染性休克患者一定有害。合理把握复苏时机、严格控性休克患者一定有害。合理把握复苏时机、严格控制输注剂量、优化产品特点，羟乙基淀粉在感染性制输注剂量、优化产品特点，羟乙基淀粉在感染性休克液体复苏中仍有一定地位，复苏时机、剂量及休克液体复苏中仍有一定地位，复苏时机、剂量及种类需要更多临床研究证实。种类需要更多临床研究证实。Thank you!
