1、l第一讲制药工程教研室制药工程教研室 蒋翠岚蒋翠岚概述N-酰化羧酸酰化剂羧酸酰化剂羧酸酯酰化剂羧酸酯酰化剂 l 围绕典型产品的生成过程围绕典型产品的生成过程,l完成以羧酸、羧酸酯为酰化剂生产酰胺类产品完成以羧酸、羧酸酯为酰化剂生产酰胺类产品.l掌握羧酸酰化剂、羧酸酯酰化剂的特点、适用范围、使用条件及其在N-酰化中的应用；l 掌握根据不同的被酰化物，正确选择酰化剂、反应条件的方法。l 掌握生产中操作及注意事项第一节第一节 概述概述一、酰化技术一、酰化技术l酰化反应：酰化反应：有机物分子中与氧、氮、碳、硫等原子相连的氢被酰基取代的反应。l酰基酰基：从含氧的有机酸、无机酸或磺酸等分子中脱去羟基后所剩
2、余的基团。l反应通式 式中RCOZ为酰化剂，Z代表X，OCOR，OH，OR,NHR等；SH为被酰化物，S代表RO、RNH、Ar等。RCZOSHRCSOHZ二、常用酰化剂及其活性二、常用酰化剂及其活性l常用酰化剂常用酰化剂：羧酸、羧酸酯、酸酐、酰氯等：羧酸、羧酸酯、酸酐、酰氯等l酰化剂的活性规律：当酰化剂（RCOZ）中R基相同时，其酰化能力随Z的离去能力增大而增加（即酰化剂的酰化能力随离去基团的稳定性增加而增大）l常用酰化试剂的酰化能力强弱顺序一般为：酰氯 酸酐 羧酸酯 羧酸 酰胺三、酰化技术在化学制药中的应用三、酰化技术在化学制药中的应用l永久性酰化永久性酰化制备含有某些官能团的药物 l保护性
3、酰化保护性酰化(在“基团保护”中讲）通过酰化反应可以形成酯、酰胺等，这些基团常常是一些药物的必要的官能团。如解热镇痛药贝诺酯、镇痛药盐酸哌替啶、麻醉药盐酸普鲁卡因、内酰胺类抗生素等。如在氯霉素生产过程中用乙酰化保护胺基等。OCOCH3COONHCOCH3NCH3C6H5COOC2H5HClH2NCOOCH2CH2N(C2H5)2HClNSCH3CH3COONaOPhCHCONHNH2(1)(2)(3)(4)l制备酰胺类化合物制备酰胺类化合物l被酰化物为胺类被酰化物为胺类l反应过程反应过程l被酰化胺类的活性与其亲核性及空间位阻均有关被酰化胺类的活性与其亲核性及空间位阻均有关l活性规律活性规律l伯
4、胺仲胺l位阻小的胺位阻大的胺l脂肪胺芳香胺RCNRRORCLONRRRCLORRNHHHL_lN酰化常用酰化剂酰化常用酰化剂l 羧酸酰化剂羧酸酰化剂 l 羧酸酯酰化剂羧酸酯酰化剂l 酸酐酰化剂酸酐酰化剂l 酰氯酰化剂酰氯酰化剂1.反应过程反应过程2.适用对象适用对象活性较强的胺类3.反应条件反应条件l酸过量酸过量l脱水脱水l催化剂催化剂RCOOHRNH2RCOOH3NRRCONHRH2Ol高温熔融脱水酰化法高温熔融脱水酰化法 适用于稳定铵盐的脱水例如苯甲酸和苯胺加热到225进行脱水，可制得N-苯甲酰苯胺。l反应精馏脱水法反应精馏脱水法 主要用于乙酸与芳胺的N-酰化 例如，将乙酸和苯胺加热至沸腾
5、，用蒸馏法先蒸出含水乙酸，然后减压蒸出多余的乙酸，即可得N-乙酰苯胺。l溶剂共沸脱水法溶剂共沸脱水法 主要用于甲酸（沸点100.8）与芳胺的N-酰化反应以上方法大多在较高温度下进行，不适合热敏性酸或胺 l强酸作催化剂强酸作催化剂 适用于活性较强的胺类的酰化l缩合剂作催化剂缩合剂作催化剂适用于活性弱的胺类、热敏性的酸l 或胺类l常用的此类缩合剂有常用的此类缩合剂有lDCC（Dicyclohexylcarbodiimide，二环己基碳二亚胺）lDIC（Diisopropyl Carbodiimide,二异丙基碳二亚胺）等。CH2OCONHCH2COOHHOCH2CHCOOC2H5NH2DCC/TH
6、FHOCH2CHCOOC2H5NHCOCH2NHCOOCH2(83%)r.t.H(27)NHPh3CNHPh3CCHCOOH(67%)DCCNSCH3CH3COOCH2PhNSCH3CH3COOCH2PhONSCONHCH3CH3COOHONSNH2MeMeCOOHORCOOHDCCr.t.R反应过程RORCONHRRCOONH2RR碱RCORONH2RRCOROHNHRRCORORNH2H1反应物活性反应物活性l对于羧酸酯对于羧酸酯（RCOOR）l电性电性有吸电子取代基则活性高，易酰化。l位阻位阻若酰基中R空间位阻大，则活性小l离去基团的稳定性离去基团的稳定性离去基团越稳定，则活性越高l对于
7、胺类对于胺类 l胺的碱性胺的碱性碱性越强，活性越高l空间位阻空间位阻空间位阻越小，活性越高但羧酸二酯与二胺类化合物，如果反应后能得到稳定的六元环，则反应易发生。l哌拉西林等青霉素药物中间体乙基-2，3-哌嗪二酮（6）l催眠药苯巴比妥（Phenobarbital,7）等的合成 C2H5NHCH2CH2NH2NHNOOC2H5(COOC2H5)2EtOH50C2H5OH2(6)C(COOC2H5)2C2H5PhCONH2H2NEtONa1)2)HClCC2H5PhCNNCOOOHH(7)2催化剂催化剂l强碱作催化剂强碱作催化剂由于酯的活性较弱，因此在反应中常用碱作为催化剂脱掉质子，以增加胺的亲核性
8、。常用的碱性催化剂有醇钠或更强的碱，如NaNH2、n-BuLi、LiAlH4、NaH、Na等l反应物胺作催化剂反应物胺作催化剂过量的反应物胺也可起催化作用。l催化剂的选择与反应物的活性有关反应物活性越高，则可选用较弱的碱催化；反之，则需用较强的碱催化。在此类酰化反应中还可加入BBr3来提高酰化的收率 CH3COCH2COOC2H5PhCH2NH2EtONa/EtOH0CH3COCH2CONHCH2PhCOOC2H5COOC2H5NH2ClNa120CONHCONHClClNSOOOHCOOCH3CH3NH2N140,2h(8)NSOOOHCONHCH3N二甲苯3活性酯活性酯 制备活性酯时主要考
9、虑增加酯分子中离去基团的稳定性，以促使其离去 CH3COOCCH3CH2OCCH3CH2(9)PhCH2COOCNHRNROCNHRNR(10)RCOOO2NNO2O2NNO2O(11)4.生产实例生产实例 头孢噻肟酸的合成过程头孢噻肟酸的合成过程NSH2NC CONOCH3SSN+SOH2NCOOHCH2OCOCH3活性酯（MAEM)C H3C O C H3/H2OE t3NNSH2NCCONO C H3NSOC O O HC H2O C O C H3H头 孢 噻 肟 酸l将将ACA、水、丙酮加入反应体系中、水、丙酮加入反应体系中l降温降温l加入三乙胺、活性酯，反应加入三乙胺、活性酯，反应l
10、检测终点检测终点l至终点，加酸，有头孢噻肟酸沉淀生成至终点，加酸，有头孢噻肟酸沉淀生成l过滤，得头孢噻肟酸粗品过滤，得头孢噻肟酸粗品头孢噻肟酸制备流程框图头孢噻肟酸制备流程框图降温降温酯化酯化终点检测终点检测结晶结晶过滤过滤产品（头孢噻肟酸）产品（头孢噻肟酸）7ACA水水丙酮丙酮三乙胺三乙胺活性酯活性酯乙酸乙酸注：注：TLC检测终点检测终点 l 水和丙酮的配比水和丙酮的配比l 三乙胺用量及滴加速度三乙胺用量及滴加速度l 活性酯质量活性酯质量l 终点检测终点检测l 有机酸的种类及用量有机酸的种类及用量l 温度控制温度控制 l酰化技术概述酰化技术概述l概念（酰化反应、酰基）概念（酰化反应、酰基）l
11、酰化技术在药物合成中的应用酰化技术在药物合成中的应用lN-酰化酰化（实例、反应条件、影响因素）l羧酸酰化剂羧酸酰化剂l羧酸酯酰化剂羧酸酯酰化剂l第二讲l酸酐酰化剂酸酐酰化剂l酰氯酰化剂酰氯酰化剂工作任务工作任务围绕典型药品生产过程围绕典型药品生产过程,以酸酐、酰氯为酰化剂生产酰胺类产品以酸酐、酰氯为酰化剂生产酰胺类产品.ll 掌握酸酐酰化剂、酰氯酰化剂的特点、适用范围、使用条件及其在N-酰化中的应用；ll掌握根据不同的被酰化物，正确选择酰化剂、反应条件的方法。ll 掌握主要产品生产中操作及注意事项1.反应过程反应过程2.反应条件与催化剂反应条件与催化剂酸酐酸酐 用量 一般略高于理论量的510%
12、（不可逆），最常用的 酸酐是乙酸酐，通常在2090可顺利进行反应（活性高）溶剂溶剂l不另加溶剂 被酰化的胺和酰化产物熔点不太高时l非水惰性有机溶剂 被酰化的胺和酰化产物熔点较高时l水 若被酰化的胺和酰化产物易溶于水（乙酰化的速度比乙l 酸酐的水解速度快的多）(RCO)2ORRNH(ArNH2)RCONRR(RCONHAr)RCOOH酸 或 碱+3.应用应用脂肪族酸酐脂肪族酸酐主要用于较难酰化的胺类较难酰化的胺类（酸酐酰化能力强）环状的酸酐环状的酸酐为酰化剂时，在低温下常生成单酰化物，高温则可得双酰化物，从而制得二酰亚胺类化合物制得二酰亚胺类化合物。CH3CH2NHCH2CH2H2SO4CH3C
13、H2NCH2CH2COCH3Ac2OCCOOONH3CONH2COOH300NHCCOO(97%)CCOOOPhCH2CHCOOHNH2Tol,2hNCHCOOHCH2PhCCOO(95%)4.混合酸酐混合酸酐特点特点反应活性更强反应活性更强应用范围更广应用范围更广位阻大或离去基团离去能力强位阻大或离去基团离去能力强制备制备混合酸酐由某些位阻大的羧酸与一些试剂作用制得酰化机理酰化机理RCOOH(CF3CO)2ORCOOCOCF3CF3COOHRCOCCF3OOHHRCOOCOCF3HRCOOHCOCF3_CF3COOHRCORNH2RCONHRH5.生产实例生产实例（）头孢拉定的生产（）头孢拉
14、定的生产头孢拉定是以双氢苯甘氨酸(DHPC）为原料，成盐后经两次缩合制成混酐，再与7-ADCA进行酰化反应，而后经水解、中和、结晶和精制等过程制得的。头孢拉定制备流程框图头孢拉定制备流程框图成盐成盐缩合缩合1缩合缩合2酰化酰化水解水解产品（头孢拉定）产品（头孢拉定）DHPC甲醇钠甲醇钠甲醇甲醇乙酰乙酸甲酯乙酰乙酸甲酯特戊酰氯特戊酰氯二氯甲烷二氯甲烷7ADACA注：缩合注：缩合2所得产物为混酐所得产物为混酐（）对硝基（）对硝基乙酰氨基苯乙酮（氯霉素中间体）的制备乙酰氨基苯乙酮（氯霉素中间体）的制备CCH2O2NONH2HCl +CH3COONa+(CH3CO)2OCCH2O2NONHCOCH3+
15、2CH3COOH+NaCl反应过程反应过程生产操作过程生产操作过程向乙酰化反应罐中加入向乙酰化反应罐中加入母液母液冷至冷至03，加入上步水解物，开动搅拌，加入上步水解物，开动搅拌将结晶打成浆状，加入乙酸酐将结晶打成浆状，加入乙酸酐搅拌均匀后，搅拌均匀后，先慢后快先慢后快地加入乙酸钠溶液地加入乙酸钠溶液于于1820反应反应1h测定反应终点测定反应终点终点到达后，冷却析晶终点到达后，冷却析晶过滤过滤洗涤洗涤先用常水洗涤，再以先用常水洗涤，再以1%1.5%的碳酸氢钠溶液洗结晶的碳酸氢钠溶液洗结晶液至液至PH7，甩干称重交缩合岗位，甩干称重交缩合岗位滤液滤液回收回收乙酸钠。乙酸钠。取少量反应液，过滤，
16、往滤液中加入碳酸氢钠溶液中和至碱性，在40左右加热后放置15min，滤液澄清不显红色示终点到达，若滤液显红色或混浊，应适当补加乙酸酐和乙酸钠溶液，继续反应。终点测定终点测定PH值 加料次序加料次序乙酸钠的速度乙酸钠的速度反应条件及影响因素反应条件及影响因素l酰氯性质活泼，很容易与胺反应生成酰胺酰氯性质活泼，很容易与胺反应生成酰胺l （反应不可逆）（反应不可逆）l反应过程反应过程RCOClRNH 2(ArNH2)RCONHR(RCONHAr)HCl1反应条件反应条件加入碱性试剂以中和生成的氯化氢加入碱性试剂以中和生成的氯化氢 （防止氯化氢与胺反应成铵盐）（防止氯化氢与胺反应成铵盐）中和生成的氯化
17、氢可采用三种形式中和生成的氯化氢可采用三种形式使用过量的胺反应使用过量的胺反应加入有机碱（同时起到催化作用）加入有机碱（同时起到催化作用）加入无机碱加入无机碱反应采用的溶剂常常根据所用的酰化试剂而定反应采用的溶剂常常根据所用的酰化试剂而定 对于高级的脂肪酰氯对于高级的脂肪酰氯高级脂肪酰氯亲水性差，而且容易分解高级脂肪酰氯亲水性差，而且容易分解应在应在无水有机溶剂无水有机溶剂如氯仿、乙酸、苯、甲苯、乙如氯仿、乙酸、苯、甲苯、乙醚、二氯乙烷以及吡啶等中进行。醚、二氯乙烷以及吡啶等中进行。吡啶既可做溶剂，又可中和氯化氢，还能促进反吡啶既可做溶剂，又可中和氯化氢，还能促进反应，但由于其毒性大，在工业上
18、应尽量避免使用。应，但由于其毒性大，在工业上应尽量避免使用。对于乙酰氯等低级的脂肪酰氯对于乙酰氯等低级的脂肪酰氯反应速度快反应速度快反应可以在水中进行反应可以在水中进行水作溶剂，减少酰氯水解的措施水作溶剂，减少酰氯水解的措施 在滴加酰氯的同时，不断滴加氢氧化钠溶液、碳酸钠在滴加酰氯的同时，不断滴加氢氧化钠溶液、碳酸钠溶液或固体碳酸钠，始终控制反应体系的溶液或固体碳酸钠，始终控制反应体系的pH值在值在78左右左右NH2CH3COClCH3COONaNHCOCH3(99%)对于芳酰氯对于芳酰氯芳酰氯的活性比低级的脂肪酰氯稍差芳酰氯的活性比低级的脂肪酰氯稍差反应温度需要高一些反应温度需要高一些芳酰氯
19、芳酰氯一般不易水解一般不易水解可以在强碱性水介质中进行反应可以在强碱性水介质中进行反应NH2NO2COClNO2H2O,Na2CO3NHOCNO2NO290 2.应用应用l活性低的氨基的酰化活性低的氨基的酰化l位阻大的胺以及热敏性物质的酰化位阻大的胺以及热敏性物质的酰化H3COH3COH3COCOOHSOCl2C6H6H3COH3COH3COCOClNNH2C6H5N,C6H6H3COH3COH3COCONHN（曲昔派特中间体）NpyNSNHOCOOCH2SCH2COSCH2COClNNSNH2OCOOCH2（头 孢 噻 啶）3.生产实例（头孢哌酮的制备）生产实例（头孢哌酮的制备）反应过程反应
20、过程NCOHNCHCOClCH3CH2NOOOH+NSOH2NCOOHCH2SNNNNCH3羟基EPCP7ATCA缩合NCOHNCHCOHCH3CH2NOOOHNNNNCH3NSONCOOHCH2S成盐NaHCO3NSONCOONaCH2SNNNNCH3NCOHNCHCOHCH3CH2NOOOH头孢哌酮钠制备操作过程头孢哌酮钠制备操作过程l配制羟基配制羟基EPCP 的的 DMA液液1，冷却，冷却l配制配制7ATCA的的DMA溶液溶液2l向溶液向溶液1中加入溶液中加入溶液2l反应得头孢哌酮酸反应得头孢哌酮酸l成盐成盐l结晶得头孢哌酮钠结晶得头孢哌酮钠头孢哌酮钠制备流程框图头孢哌酮钠制备流程框图降
21、温酰化成盐结晶羟基FPCPDMA7ATCA的DMA溶液碳酸氢钠产品（头孢哌酮钠）盐酸生产操作控制方案生产操作控制方案进料流量控制方案进料流量控制方案反反 应应 物物AFR CFR C反反 应应 物物B生产操作控制方案生产操作控制方案反应温度与夹套温度串接控制方案反应温度与夹套温度串接控制方案TRCTRC冷冷却却剂剂物物料料冷冷却却剂剂生产操作控制方案生产操作控制方案反应温度与冷却剂流量串接控制方案反应温度与冷却剂流量串接控制方案TRC冷却剂冷却剂FRC物料物料冷却剂冷却剂生产操作控制方案生产操作控制方案l改变冷却剂控制温度方案改变冷却剂控制温度方案TRC冷冷 却却 剂剂物物 料料冷冷 却却 剂
22、剂反应釜反应釜反应釜反应釜浓缩和脱色浓缩和脱色三足离心机三足离心机l酸酐酰化剂（头孢拉定）酸酐酰化剂（头孢拉定）l酰氯酰化剂（头孢哌酮）酰氯酰化剂（头孢哌酮）l药品生产流程（阿司匹林药品生产流程（阿司匹林)l操作控制操作控制l第三讲lC-酰化酰化l芳烃的芳烃的C-酰化酰化l活性亚甲基化合物活性亚甲基化合物-位位C-酰化酰化 围绕典型药品的生产过程，围绕典型药品的生产过程，完成以不同的方法生产芳酰类产品。完成以不同的方法生产芳酰类产品。l掌握掌握Friedel-Crafts酰化反应的基本原理、影响酰化反应的基本原理、影响因素及其在药物合成中的应用；因素及其在药物合成中的应用；l理解理解Hoesc
23、h反应、反应、Gattermann反应、反应、Vilsmeier反应的用途、适用条件及在药物合成反应的用途、适用条件及在药物合成中的应用；中的应用；l掌握活性亚甲基化合物掌握活性亚甲基化合物位位C-酰化的原理、使酰化的原理、使用条件及在药物合成中的应用。用条件及在药物合成中的应用。l掌握上述反应在生产中的应用及注意事项掌握上述反应在生产中的应用及注意事项1.Friedel-Crafts酰化反应酰化反应（）基本原理（）基本原理Friedel-Crafts酰化反应酰化反应 在三氯化铝或其他Lewis酸（或质子酸）催化下，酰化剂与芳烃发生芳环上的亲电取代，生成芳酮的反应.需注意：需注意：反应生成的酮
24、和反应生成的酮和AlCl3以络合物的形式存在，以络合物的形式存在，AlCl3必须过量。酸酐酰化必须过量。酸酐酰化剂常用反应物摩尔数剂常用反应物摩尔数2倍以上的倍以上的AlCl3催化；酰氯酰化剂常用反应物摩尔数催化；酰氯酰化剂常用反应物摩尔数1倍倍以上的以上的AlCl3催化。催化。反应结束后，产物需经稀酸处理溶解铝盐，才能得到游离的酮。反应结束后，产物需经稀酸处理溶解铝盐，才能得到游离的酮。(RCO)2OAlCl3RCOClRCOOAlCl2RCOClAlCl3RCOAlCl4RCOAlCl4RCOAlCl4AlCl4CORAlCl3HClCORH（）主要影响因素（）主要影响因素 l 催化剂催化
25、剂l 被酰化物结构被酰化物结构l 溶剂溶剂催化剂催化剂常用的催化剂常用的催化剂 Lewis酸酸 AlCl3、BF3、SnCl4、ZnCl2等质子酸质子酸 液体HF、多聚磷酸、H2SO4、H3BO3等用酰氯、酸酐为酰化剂时多选用用酰氯、酸酐为酰化剂时多选用Lewis酸催化酸催化 Lewis酸中以无水酸中以无水AlCl3最为常用，最为常用，某些易于分解的芳杂环如呋喃、噻吩、吡咯等等某些易于分解的芳杂环如呋喃、噻吩、吡咯等等的酰化宜选用活性较小的的酰化宜选用活性较小的BF3或或SnCl4等弱催化剂。等弱催化剂。被酰化物结构被酰化物结构当芳环上含有给电子基时，反应容易进行当芳环上含有给电子基时，反应容
26、易进行酰基主要进入给电子基的对位酰基主要进入给电子基的对位对位被占，才进入邻位对位被占，才进入邻位 因酰基的立体位阻比较大溶剂溶剂用过量的低沸点芳烃作溶剂（回收）用过量的低沸点芳烃作溶剂（回收）用过量的酰化剂作溶剂用过量的酰化剂作溶剂另外加入适当的溶剂另外加入适当的溶剂（反应组分均不是液体时）选择溶剂时，要注意溶剂对催化剂活性及酰基引入的位置也有影响（3）酰化剂及其应用）酰化剂及其应用l酸酐酰化剂酸酐酰化剂l酰卤酰化剂酰卤酰化剂l羧酸酰化剂羧酸酰化剂酸酐酰化剂酸酐酰化剂常用的酸酐多数为二元酸酐常用的酸酐多数为二元酸酐，如丁二酸酐、顺丁烯二酸酐、邻苯二甲酸酐及它们的衍生物。如苯与丁二酸酐反应最后
27、可制得奈满酮 CCH2CH2COOHO回流,1.5hAlCl3OOOZnHg(CH2)3COOHOPPA酰卤酰化剂酰卤酰化剂 酰卤中最常用的是酰氯如萘在催化剂AlCl3作用下，用过量的苯甲酰氯（兼作溶剂）进行酰化，反应式如下：2COClCOPhCOPh2HClAlCl3COCOOH98%H2SO4130140OO(98%)羧酸酰化剂羧酸酰化剂 羧酸可以直接作酰化剂l制备稠环化合物制备稠环化合物当羧酸的烃基中有芳基取代时，可以进行分子内酰化得芳酮衍生物。这是制备稠环化合物的重要方法。l反应难易与形成环的大小有关反应难易与形成环的大小有关l反应难易顺序反应难易顺序 六元环六元环五元环五元环七元环七
28、元环l醋酐为酰化剂制备对甲基苯乙酮醋酐为酰化剂制备对甲基苯乙酮l反应过程反应过程H3COOCH3OACl3H3CCH3Ol将干燥的甲苯和粉状无水三氯化铝加入反应器中将干燥的甲苯和粉状无水三氯化铝加入反应器中l搅拌下滴加乙酸酐，温度升至搅拌下滴加乙酸酐，温度升至90时，反应放出大量时，反应放出大量氯化氢气体。氯化氢气体。l反应至不产生氯化氢气体，冷至室温反应至不产生氯化氢气体，冷至室温l将反应液倒入碎冰和浓盐酸的混合物中，搅拌至铝盐将反应液倒入碎冰和浓盐酸的混合物中，搅拌至铝盐全部溶解为止全部溶解为止l分出甲苯层，水洗，用分出甲苯层，水洗，用10%氢氧化钠溶液洗涤至碱性，氢氧化钠溶液洗涤至碱性，
29、再用水洗。再用水洗。l经无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏，得对甲基苯乙酮。经无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏，得对甲基苯乙酮。l温度温度 l甲苯的甲苯的Friedel-Crafts乙酰化可发生在对位，也可发生在邻乙酰化可发生在对位，也可发生在邻位。位。l由于邻位的位阻效应，乙酰化优先发生在对位。由于邻位的位阻效应，乙酰化优先发生在对位。l如果温度过高，会增加邻位乙酰化副产物的生成。如果温度过高，会增加邻位乙酰化副产物的生成。l催化剂催化剂 l其作用为增强乙酰基碳原子的正电性，提高其亲电能力。其作用为增强乙酰基碳原子的正电性，提高其亲电能力。lewis酸的催化能力强于质子酸。酸的催化能力强于质子酸。l溶剂溶
30、剂lFriedel-Crafts酰化反应常用溶剂有二硫化碳、硝基苯、石酰化反应常用溶剂有二硫化碳、硝基苯、石油醚等油醚等。流程框图流程框图三氯化铝三氯化铝酰化酰化终点检测终点检测减压蒸馏减压蒸馏降温降温分相分相干燥干燥甲苯甲苯乙酸酐乙酸酐产品产品有机相有机相水相水相无水氯化镁无水氯化镁（1）概念）概念 腈类化合物与氯化氢在Lewis酸ZnCl2催化下，与含羟基或烷氧基的芳烃进行反应，可生成相应的酮亚胺，再经水解得含羟基或烷氧基的芳香酮是合成酚或酚醚类芳酮的一个重要方法。（2）反应过程）反应过程RCNHClRCNHRCNHClHOOHOHHOCNH2ClH2ONH4ClOHHOCORl间苯二酚、
31、间苯三酚、酚醚以及某些杂环的酰化间苯二酚、间苯三酚、酚醚以及某些杂环的酰化l烷基苯、卤苯等活性低的芳环的酰化烷基苯、卤苯等活性低的芳环的酰化l催化剂催化剂 无水氯化锌，有时也用三氯化铝、三氯化铁等。l溶剂溶剂 无水乙醚最好，冰醋酸、氯仿-乙醚、丙酮、氯苯等也可l反应在低温下进行反应在低温下进行OHOHHOCH3CNHClZnCl2OHOHHOCCH3NH HClOHOHHOCCH3O/Et2O0H2O100(85%)NH2ClClCH2CNBCl3/AlCl3HCl/H2ONH2ClCCH2ClO(66%)(1)Gattermann反应反应 改用无水Zn(CN)2和HCl来代替氰化氢和氯化氢，
32、可用于烷基苯、酚、酚醚及某些杂环如吡咯、吲哚等的甲酰化。(2)Gattermann-Koch反应反应 用AlCl3和氯化亚酮为催化剂，在芳烃中通入一氧化碳和氯化氢，使芳烃上引入甲酰基。ArHHCNHClZnCl2ArCHNHHClH2OArCHOCHOCuCl/AlCl3HClCO概念概念取代甲酰胺在三氯氧磷作用下，在芳环上引入甲酰基的反应取代甲酰胺在三氯氧磷作用下，在芳环上引入甲酰基的反应l应用应用：用于活泼的芳环及某些多电子的芳杂环l催化剂催化剂 POCl3、COCl2、ZnCl2、SOCl2、Ac2O、(COCl)2等l改进的改进的Vilsmeier反应反应 可制备某些芳酮和杂环芳酮类。
33、(CH3)2NDMF/POCl3(CH3)2NCHOH2O）（R,R为H或烷基NRCORNRPOCl3(CH3)2NCOR1.基本原理基本原理2.反应条件反应条件 催化剂催化剂 常用强碱（如NaOR、NaH、NaNH2等酰化试剂化酰化试剂化 酰氯、酸酐、羧酸、酰基咪唑等3.应用应用 制备-二酮、-酮酸酯、结构特殊的酮 等类 化合物CH2XYBYXCHRCOClYXRCOCHl对氯苯甲酰苯甲酸的制备l反应过程反应过程CCOOOClAlCl3CCOOHOCl操作过程操作过程付付克酰化反应克酰化反应向反应器中迅速加入氯苯和无水三氯化铝，向反应器中迅速加入氯苯和无水三氯化铝，开动搅拌，油浴加热开动搅拌
34、，油浴加热加完后，继续在此温度下反应加完后，继续在此温度下反应2.5小时小时得透明红棕色粘稠液体，停止反应，自然冷却得透明红棕色粘稠液体，停止反应，自然冷却提取与精制提取与精制酸化酸化 碱化碱化 酸化结晶酸化结晶 反应中有氯化氢气体逸出，需在球形冷凝反应中有氯化氢气体逸出，需在球形冷凝器顶端连接气体吸收装置器顶端连接气体吸收装置邻苯二甲酸酐质量对收率影响较大，应采邻苯二甲酸酐质量对收率影响较大，应采用熔点为用熔点为130.5131.5oC的原料。的原料。邻苯二甲酸酐加入速度应控制，过快反应邻苯二甲酸酐加入速度应控制，过快反应剧烈，温度不易控制，大量氯化氢气体逸出，剧烈，温度不易控制，大量氯化氢
35、气体逸出，有冲料危险。有冲料危险。反应应控制在反应应控制在7580oC之间，过低反应不完之间，过低反应不完全，太高反应物容易分解，全，太高反应物容易分解，影响产品质量和影响产品质量和收率。收率。酸化时酸度应控制在酸化时酸度应控制在pH3以下，否则可能有以下，否则可能有氢氧化铝一起析出。氢氧化铝一起析出。注意事项注意事项l第四讲羧酸法羧酸法酯交换法酯交换法酸酐法酸酐法第四节第四节 酯化反应酯化反应l围绕典型药物的生产过程围绕典型药物的生产过程,l完成以不同的方法生产生产酯类产品。完成以不同的方法生产生产酯类产品。l 掌握羧酸、羧酸酯、酸酐、酰氯酰化剂掌握羧酸、羧酸酯、酸酐、酰氯酰化剂的特点、适用
36、范围、使用条件及其在酯的特点、适用范围、使用条件及其在酯化反应中的应用；化反应中的应用；l l 掌握生产中操作及注意事项掌握生产中操作及注意事项l l 了解新型酰化剂及其在医药科研、生产了解新型酰化剂及其在医药科研、生产中的新技术与应用中的新技术与应用1基本原理基本原理提高反应物活性，设法提高平衡常数；提高反应物活性，设法提高平衡常数；打破平衡。打破平衡。RCOOHROHRCOORH2Ol醇和羧酸结构醇和羧酸结构l配料比及操作特点配料比及操作特点l温度与催化剂温度与催化剂l电性因素电性因素l位阻因素位阻因素l醇：醇：伯醇仲醇叔醇苄醇、烯丙醇酚l羧酸：羧酸：脂肪族羧酸芳酸l脂肪酸：脂肪酸：甲酸活
37、性高，侧链越多，反应越困难l芳酸：芳酸：羧基的邻位连有给电子基活性降低；羧基的对位有吸电子基时反应活性相对增大 HOCH2CH2NEt2XylO2NCOOCH2CH2NEt2/137145COOHO2N(97.6%)增大反应物（醇或酸）的配比增大反应物（醇或酸）的配比不断将反应生成的水或酯从反应系统中除去不断将反应生成的水或酯从反应系统中除去l除去水的方法除去水的方法：加脱水剂加脱水剂 浓硫酸、无水氯化钙、无水硫酸酮蒸馏除水蒸馏除水 直接加热、导入热的惰性气体、减压蒸馏等。共沸脱水共沸脱水对溶剂的要求对溶剂的要求：l共沸点应低于共沸点应低于100；l共沸物中含水量尽可能高共沸物中含水量尽可能高
38、l溶剂和水的溶解度应尽可能小溶剂和水的溶解度应尽可能小l优点：产品纯度好、收率高，不用回收催化剂.质子酸质子酸 l无机酸无机酸 浓硫酸、四氟硼酸、氯化氢气体、磷酸l有机酸有机酸 苯磺酸、对甲苯磺酸等强酸型离子交换树脂强酸型离子交换树脂l反应速度快，反应条件温和，选择性好，收率高；反应速度快，反应条件温和，选择性好，收率高；l产物后处理简单，无需中和及水洗；产物后处理简单，无需中和及水洗；l树脂可循环使用，并可连续化生产；树脂可循环使用，并可连续化生产；l对设备无腐蚀，废水排放少等。对设备无腐蚀，废水排放少等。脱水剂脱水剂 如DCC两种方法：l一是采用基团保护；l二是通过选择适当的酰化剂、催化剂
39、、适宜的反应条件。(13)148H2ONHAcHOAcOH(过量）NH2HOl草酸二乙酯的制备草酸二乙酯的制备l反应过程反应过程COOHCOOH+2C2H5OHCOOC2H5COOC2H5+2H2O操作流程框图操作流程框图酯化（回流酯化（回流1）收集馏份收集馏份减压蒸馏减压蒸馏1回流回流2减压蒸馏减压蒸馏2产品（草酸二乙酯）产品（草酸二乙酯）草酸二乙酯草酸二乙酯无水乙醇无水乙醇乙醇乙醇水水无水乙醇无水乙醇水水乙醇乙醇水水乙醇乙醇l1基本原理基本原理RCOORROHRCOORROHRCOOHRCOORRCOOHRCOORRCOORRCOORRCOORRCOORl反应物反应物 l催化剂催化剂 酸或
40、碱l亲核性：烷氧基（亲核性：烷氧基（RO）ROl沸点：沸点：RO H ROHEtOH/ttOOCCOOBuBuOOCCOOEtONaBuOHtCOOEtEtOOCl酸催化剂酸催化剂：硫酸、对甲苯磺酸、等质子酸，或Lewis酸l碱催化剂：碱催化剂：醇钠或其他的醇盐，或胺类。l取决于醇的性质取决于醇的性质注意：注意：无水条件；无水条件；其他醇生成的酯类产品不宜在乙醇中进行重结晶，其其他醇生成的酯类产品不宜在乙醇中进行重结晶，其他酸生成的酯类产品不宜在乙酸中进行重结晶。他酸生成的酯类产品不宜在乙酸中进行重结晶。COEtC4H9NHOnHOCH2CH2NEt2EtONa,nCOCH2CH2NEt2C4
41、H9NHOl反应条件温和，适合于l热敏性或反应活性较小的羧酸热敏性或反应活性较小的羧酸l溶解度较小或结构复杂的醇等化合物溶解度较小或结构复杂的醇等化合物Ph2COHCOOEtNHOCH3EtONa6080,45minPh2COHCOONCH3CH3BrNCH3CH3Ph2COHCOOBr(77%)(19)l反应式反应式(RCO)2OROH(ArOH)酸或碱RCOOR(RCOOAr)RCOOH（1）催化剂）催化剂 可用酸或碱催化以加速反应l酸酸：硫酸、氯化锌、三氟化硼、对甲苯磺酸等l碱：碱：吡啶、三乙胺、喹啉、等胺类、无水乙酸钠l选用哪种催化剂，要根据羟基的亲核性、位阻的大小及反应条件选用哪种催
42、化剂，要根据羟基的亲核性、位阻的大小及反应条件。（2）溶剂）溶剂 l反应比较平稳，可不用溶剂，或用与酸酐对应的羧酸为溶剂反应比较平稳，可不用溶剂，或用与酸酐对应的羧酸为溶剂l若反应激烈，不易控制，可加入惰性溶剂若反应激烈，不易控制，可加入惰性溶剂l常用苯、甲苯、硝基苯、石油醚等常用苯、甲苯、硝基苯、石油醚等l严格控制反应体系中的水分严格控制反应体系中的水分l反应困难位阻大的醇以及酚羟基的酰化反应困难位阻大的醇以及酚羟基的酰化 OHCOOHAc2O/conc.H2SO46080OAcCOOHNOHCH3CH31)(C2H5CO)2O2)HCl(gas)/Py,NOCOC2H5CH3CH3HCl(
43、59%)(81%)OOAc,18hAc2O/PyOOHl阿司匹林的生产阿司匹林的生产l反应过程反应过程OCOCH3COOHOHCOOH(CH3CO)2OH2SO4CH3COOH+l在反应器中，依次加入水杨、醋酐在反应器中，依次加入水杨、醋酐l开动搅拌，加浓硫酸开动搅拌，加浓硫酸l打开冷却水，逐渐加热到打开冷却水，逐渐加热到70l在在7075反应半小时反应半小时l取样测定取样测定l反应完成后，将反应液倾入冷水中反应完成后，将反应液倾入冷水中l继续缓缓搅拌，直至乙酰水杨酸全部析出继续缓缓搅拌，直至乙酰水杨酸全部析出l抽滤，用水洗涤、压干，即得粗品抽滤，用水洗涤、压干，即得粗品l酰化反应严格无水酰化
44、反应严格无水l温度控制温度控制l醋酐用量醋酐用量醋醋酐酐、水水杨杨酸酸母母液液贮贮槽槽离离心心机机水水蒸蒸汽汽冷冷却却水水酰酰化化釜釜接接真真空空冷冷冻冻盐盐水水母母液液泵泵水水气气流流干干燥燥器器过过筛筛机机成成品品冷冷凝凝器器冷冷却却水水结结晶晶釜釜旋旋风风分分离离器器旋旋风风分分离离器器阿司匹林的生产工艺流程阿司匹林的生产工艺流程酰化酰化醋酐醋酐水杨酸水杨酸结晶结晶离心脱水离心脱水气流干燥气流干燥旋风分离旋风分离过筛过筛包装包装阿司匹林阿司匹林母液母液蒸汽、水蒸汽、水冷冻盐水冷冻盐水水水阿司匹林生产工艺流程框图阿司匹林生产工艺流程框图l酯化反应酯化反应l酸酸法（草酸二乙酯）l酯交换法l酸
45、酐法（阿司匹林）l第五讲酰化技术酰化技术典型案例分析典型案例分析l围绕典型药物的生产过程围绕典型药物的生产过程,l解决生产过程中出现的问题。解决生产过程中出现的问题。l通过对典型药物的生产过程的分析，熟通过对典型药物的生产过程的分析，熟悉药品生产的一般过程。悉药品生产的一般过程。l掌握分析、解决问题的思路与方法。掌握分析、解决问题的思路与方法。l熟悉酰化技术在药物合成中的地位熟悉酰化技术在药物合成中的地位。1反应过程反应过程OCOCH3COOHOHCOOH(CH3CO)2OH2SO4CH3COOH+酰化酰化醋酐醋酐水杨酸水杨酸结晶结晶离心脱水离心脱水气流干燥气流干燥旋风分离旋风分离过筛过筛包装
46、包装阿司匹林阿司匹林母液母液蒸汽、水蒸汽、水冷冻盐水冷冻盐水水水醋醋酐酐、水水杨杨酸酸母母液液贮贮槽槽离离心心机机水水蒸蒸汽汽冷冷却却水水酰酰化化釜釜接接真真空空冷冷冻冻盐盐水水母母液液泵泵水水气气流流干干燥燥器器过过筛筛机机成成品品冷冷凝凝器器冷冷却却水水结结晶晶釜釜旋旋风风分分离离器器旋旋风风分分离离器器l1阿司匹林的生产应用的是哪种酰化技术？阿司匹林的生产应用的是哪种酰化技术？反应时能否用其他的酰化剂？为什么？反应时能否用其他的酰化剂？为什么？l2阿司匹林制备反应会发生哪些副反应？阿司匹林制备反应会发生哪些副反应？产生哪些副产物？产生哪些副产物？l3阿司匹林制备反应可采用什么方法检测阿司
47、匹林制备反应可采用什么方法检测反应终点？反应终点？l4 根据工艺流程简要描述阿司匹林的生产根据工艺流程简要描述阿司匹林的生产过程。过程。l5比较结晶釜和酰化釜的异同。比较结晶釜和酰化釜的异同。l6母液循环有何意义？母液循环有何意义？l7结晶釜上的结晶釜上的“接真空接真空”有何作用？有何作用？l8冷冻盐水和冷却水有何区别？若所需温度冷冻盐水和冷却水有何区别？若所需温度更低，可选哪种冷却介质？更低，可选哪种冷却介质？l9通过旋风分离器的产品为何要过筛？通过旋风分离器的产品为何要过筛？l10.结晶釜和酰化釜分别可选择什么样的搅拌器？结晶釜和酰化釜分别可选择什么样的搅拌器？反应过程：案例二头孢氨苄的生
48、产案例二头孢氨苄的生产l（1）酯化、氧化）酯化、氧化 将丙酮、吡啶、三氯乙将丙酮、吡啶、三氯乙醇吸入反应罐，加入青霉素醇吸入反应罐，加入青霉素G钾盐，搅拌，钾盐，搅拌，控制内温控制内温10，滴加三氯氧磷，加毕后反应，滴加三氯氧磷，加毕后反应1h，酯化结束。，酯化结束。l反应液转入氧化罐，冷却至内温反应液转入氧化罐，冷却至内温0，滴加，滴加过氧乙酸与双氧水混合液，反应温度应不超过氧乙酸与双氧水混合液，反应温度应不超过过20，加毕反应，加毕反应2h。加水，继续搅拌。加水，继续搅拌30min，静置、过滤、洗涤、干燥，得，静置、过滤、洗涤、干燥，得S-氧氧化物。收率为化物。收率为80%。l配料比配料比
49、 青霉素青霉素G钾盐：三氯乙醇：三氯氧钾盐：三氯乙醇：三氯氧磷：吡啶：过氧乙酸磷：吡啶：过氧乙酸=1.0：1.34：1.9：8.1：2.6（重量比）（重量比）l（2）重排、扩环、氯化、醚化、水解、成盐）重排、扩环、氯化、醚化、水解、成盐 将乙酸丁酯吸入反应将乙酸丁酯吸入反应罐，加入罐，加入S-氧化物、磷酸、吡啶，搅拌回流氧化物、磷酸、吡啶，搅拌回流3h，以薄层层析观察，以薄层层析观察，无明显无明显S-氧化物点存在即表示反应结束。减压回收部分乙酸丁酯，氧化物点存在即表示反应结束。减压回收部分乙酸丁酯，再经浓缩，得浓缩液。冷却，析出黄色结晶，过滤、洗涤、干燥，再经浓缩，得浓缩液。冷却，析出黄色结晶
50、，过滤、洗涤、干燥，熔点熔点125-127的经晶即为重排物。的经晶即为重排物。l将重排物及二氯乙烷加入反应罐，搅拌使全溶，冷至内温将重排物及二氯乙烷加入反应罐，搅拌使全溶，冷至内温-10，加，加入吡啶及五氯化磷，温度不超过入吡啶及五氯化磷，温度不超过-2。加毕后在。加毕后在-5反应反应2h，再降温，再降温至至-15，缓缓加入甲醇进行醚化，加毕，在，缓缓加入甲醇进行醚化，加毕，在-10反应反应1.5h。然后加。然后加水，于室温水解水，于室温水解30min，以，以1mol/L NaOH中和至中和至PH为为6.5-7.0，静置，静置，分取有机层，浓缩至一定量，加入对甲苯磺酸（分取有机层，浓缩至一定量
