1、纳米白蛋白结合型紫杉醇纳米白蛋白结合型紫杉醇（nab -Paclitaxel，Abraxane）唯一唯一应用白蛋白纳米技术构建的靶向化疗药物应用白蛋白纳米技术构建的靶向化疗药物 白蛋白结合型紫杉醇的作用机制白蛋白结合型紫杉醇的作用机制 白蛋白结合型紫杉醇的白蛋白结合型紫杉醇的相关临床研究数据相关临床研究数据 -乳腺癌数乳腺癌数 -非小细胞肺癌非小细胞肺癌 -胰腺癌胰腺癌 -黑色素瘤黑色素瘤 -卵巢癌卵巢癌 -胃癌胃癌 小结小结nab-paclitaxel 研发背景研发背景（nanoparticle albumin-bound paclitaxel）紫杉醇是一种广谱抗癌药，对多种恶性肿瘤显示出紫
2、杉醇是一种广谱抗癌药，对多种恶性肿瘤显示出较肯定的临床疗效。也是较肯定的临床疗效。也是乳腺癌乳腺癌、卵巢癌和非小细卵巢癌和非小细胞肺癌标准胞肺癌标准治疗治疗方案方案的主要构成成分的主要构成成分 传统紫杉传统紫杉类药物类药物的局限性的局限性 紫杉类药物紫杉类药物难难溶于水溶于水，因此因此需要特殊的需要特殊的溶剂溶剂(有毒有毒)：CrEL(聚乙烯蓖麻聚乙烯蓖麻油油)，用于，用于溶解紫杉醇溶解紫杉醇 吐温吐温80(美洲卜内门公司美洲卜内门公司)，用于，用于溶解多西他赛溶解多西他赛紫杉醇是一种广谱抗癌药，但是紫杉醇是一种广谱抗癌药，但是高度不溶于水高度不溶于水,需要需要使用使用助溶剂助溶剂（如聚乙烯蓖
3、麻油等），其导致：（如聚乙烯蓖麻油等），其导致：降低化疗疗效降低化疗疗效溶剂胶束包裹了紫杉醇溶剂胶束包裹了紫杉醇增加毒性反应增加毒性反应超敏反应超敏反应增加骨髓抑制增加骨髓抑制神经轴突变性和脱髓鞘反应神经轴突变性和脱髓鞘反应使用不方便使用不方便需要常规支持治疗需要常规支持治疗溶剂可使增塑剂滤出溶剂可使增塑剂滤出改变生物利用度改变生物利用度可能与缺乏剂量依赖性抗肿可能与缺乏剂量依赖性抗肿瘤活性有关瘤活性有关影响合并用药的疗效影响合并用药的疗效延长输液时间延长输液时间需要特殊的输液管道需要特殊的输液管道激素预处理激素预处理生长因子支持生长因子支持延长神经病变的持续时间延长神经病变的持续时间体液潴留
4、体液潴留Aapro et al.EJC Suppl.;6:311Hamad et al.Expert Opin Drug Deliv.;5:205219大的胶束大的胶束溶剂型紫杉醇促使循环中胶束的形成溶剂型紫杉醇促使循环中胶束的形成 循环中的胶束将使紫杉醇困在血浆中 导致非线性药代动力学，致使紫杉醇的抗肿瘤活性不是剂量依赖性的对照组血浆对照组血浆血浆血浆溶剂型溶剂型紫杉醇紫杉醇6利用独特的纳米技术使疏水性利用独特的纳米技术使疏水性紫杉醇与白蛋白结合，无需使用有毒溶紫杉醇与白蛋白结合，无需使用有毒溶剂剂利用了利用了白蛋白天然的独特转运机制白蛋白天然的独特转运机制(gp60-窖蛋白窖蛋白-SPAR
5、C)，使紫杉醇，使紫杉醇更多分布于肿瘤组织，达到更多分布于肿瘤组织，达到更高的肿瘤细胞内浓度更高的肿瘤细胞内浓度白蛋白白蛋白紫杉醇紫杉醇纳米白蛋白紫纳米白蛋白紫杉醇颗粒杉醇颗粒2D2D概念图概念图纳米白蛋白紫杉醇（纳米白蛋白紫杉醇（AbraxaneAbraxane）：第一个基）：第一个基于纳米技术平台无需溶剂的靶向化疗药物于纳米技术平台无需溶剂的靶向化疗药物白蛋白紫杉醇 独特的药代动力学和生物学分布与溶剂型紫杉醇相比，白蛋白紫杉醇:线性药代动力学 1 Cmax增加约10倍，AUC高约3倍 2 与白蛋白结合蛋白粘附的潜力 单层内皮细胞运输穿透能力更强 3 肿瘤中紫杉醇的浓度增加33%3白蛋白紫杉
6、醇白蛋白受体SPARC和其他细胞外白蛋白结合颗粒白蛋白与受体结合，触发胞膜窖形成和血液中白蛋白以及紫杉醇的胞吞作用白蛋白和紫杉醇通过囊泡的携带穿过血管的内皮细胞囊泡排空入内皮下空间，完成胞吞作用肿瘤细胞内皮下空间成纤维细胞内皮细胞1.Nyman,JCO,2005 2.Gardner,CCR,3.Desai,CCR,20068关于SPARC在白蛋白结合型紫杉醇功能中重要性的研究正在进行中白蛋白结合型紫杉醇作用机制白蛋白结合型紫杉醇作用机制溶解白蛋白结合型紫杉醇白蛋白与受体结合白蛋白和紫杉醇通过小泡被转运小泡向内皮下空间排空肿瘤细胞成纤维细胞内皮细胞体内分布白蛋白紫杉醇白蛋白受体SPARC和其他细
7、胞外基质中的白蛋白结合蛋白白蛋白白蛋白平均大小平均大小 130 nm130 nm紫杉醇紫杉醇进入血液进入血液循环循环肿瘤血管内皮肿瘤血管内皮细胞细胞紫杉醇紫杉醇白蛋白白蛋白SPARC肿瘤间质肿瘤间质gp60 受体受体由由gp60受体和窖蛋白介受体和窖蛋白介导的跨细胞转运导的跨细胞转运浓度低于阈值时，分散溶解为独立浓度低于阈值时，分散溶解为独立的白蛋白结合型紫杉醇复合体的白蛋白结合型紫杉醇复合体白蛋白白蛋白-紫杉紫杉醇复合物醇复合物白蛋白结合型紫杉醇白蛋白结合型紫杉醇随着与随着与SPARC的结的结合而在肿瘤中累积合而在肿瘤中累积SPARC肿瘤细胞紫杉醇诱导肿紫杉醇诱导肿瘤细胞凋亡瘤细胞凋亡细胞膜
8、穴样细胞膜穴样凹陷和囊泡凹陷和囊泡nab-paclitaxel 独特的作用机制：独特的作用机制：主动转运与靶向肿瘤的过程主动转运与靶向肿瘤的过程与与gp60受体结合受体结合激活激活caveolin-1形成形成囊泡穿过内皮细胞囊泡穿过内皮细胞与与SPARC结合结合进入肿瘤细胞进入肿瘤细胞诱导凋亡诱导凋亡10白蛋白结合型紫杉醇与传统紫杉醇相比，游离紫杉醇的暴露更高白蛋白结合型紫杉醇的游离紫杉醇峰浓度高10倍1，可达到更高的肿瘤积聚2与白蛋白结合型紫杉醇相比，注射后紫杉醇从蓖麻油胶束内的释放更为缓慢1.Gardner et al.Clin Cancer Res.;14(13):4200-4205.2
9、.Desai et al.Clin Cancer Res.2006;12:1317-1324.白蛋白结合型紫杉醇白蛋白为基础的颗粒传统紫杉醇蓖麻油溶剂胶束紫杉醇白蛋白11白蛋白结合型紫杉醇与传统紫杉醇相比，起始的游离紫杉醇药物暴露更高白蛋白紫杉醇的溶解更快，游离紫杉醇浓度的达峰时间更早,更快分布到组织白蛋白紫杉醇的游离紫杉醇峰浓度约为传统紫杉醇的10倍（1284 vs 122 ng/ml,P0.0000001），AUC约为3倍(969 vs 361 h ng/ml,P=0.00002)1.Gardner et al.Clin Cancer Res.;14(13):4200-4205.2.Cel
10、gene Corporation.Data on file DOF-CA019.3.Brouwer et al.Drug Metab Dispos.2000;28(10):1141-1145.4.Kumar et al.Res Commun Chem Pathol Pharmacol.1993;80(3):337-344以平均值以平均值标准差显示的游离紫杉醇浓度标准差显示的游离紫杉醇浓度-时间关系时间关系1,2未结合的紫杉醇浓度未结合的紫杉醇浓度(ng/mL)Time(hours)012345678910111213更高的更高的 Cmaxnab-Paclitaxel 260 mg/m2:30分
11、钟注射分钟注射CrEL Paclitaxel 175 mg/m2:3小时注射小时注射100010010与溶剂型紫杉醇相比，白蛋白结合型紫杉醇与溶剂型紫杉醇相比，白蛋白结合型紫杉醇药代动药代动力学呈线性关系力学呈线性关系,有助于医生根据需要调整用药剂量有助于医生根据需要调整用药剂量即使在30分钟注射时间下，白蛋白结合型紫杉醇的药代动力学曲线也与剂量更成比例 传统紫杉醇在具有临床意义的剂量范围内的药代动力学曲线不是线性的原因可能是溶剂胶束困住了药物使之不能释放4图标来自参考文献 1 to 3.1.Gianni et al.J Clin Oncol.1995;13(1):180-190.2.Ibra
12、him et al.Clin Cancer Res.2002;8(5):1038-1044.3.Celgene Corporation.Data on file.4.Sparreboom et al.Cancer Res.1999;59(7):1454-1457.Dose(mg/m2)Total paclitaxel 1,2AUC(mol/h/L)504030201000100200300400nab-Paclitaxel:30-minute infusionCrEL Paclitaxel:3-hour infusionCremophor is a registered trademark o
13、f BASF.nab is a registered trademark of Celgene Corporation.AUC,area under the curve;Cmax,maximum plasma concentration;PK,pharmacokinetics.Hours紫杉醇紫杉醇(nCi/g)1408060400.11101000.01120100肿瘤中纳米白蛋白紫杉醇的肿瘤中纳米白蛋白紫杉醇的曲线下面积曲线下面积(AUC)是传统紫杉醇的是传统紫杉醇的1.33倍倍(P .0001)nab-PaclitaxelCrEL Paclitaxel纳米白蛋白紫杉醇和传统紫杉醇的给药剂
14、量均为纳米白蛋白紫杉醇和传统紫杉醇的给药剂量均为 20mg/kg，实验在人类乳腺癌细胞的裸鼠移植瘤中进行，实验在人类乳腺癌细胞的裸鼠移植瘤中进行相同剂量的纳米白蛋白紫杉醇给药后在人类肿瘤异体移植瘤中紫杉醇的积聚比传统紫杉醇更高效Desai et al.Clin Cancer Res.2006;12:1317-1324.荷瘤小鼠接受等剂量白蛋白紫杉醇后肿瘤组织荷瘤小鼠接受等剂量白蛋白紫杉醇后肿瘤组织总紫杉醇药物暴总紫杉醇药物暴露剂量比泰素高露剂量比泰素高33%纳米白蛋白紫杉醇与传统紫杉醇相比显示更好的肿瘤/正常组织选择性正常组织中细胞毒性药物少可改善药物耐受性1.Hawkins et al.AA
15、CR.2003.Poster 1189.2.Celgene Corporation.Data on file DOF-A590.相同浓度相同浓度纳米白蛋白紫杉醇与传统紫杉醇纳米白蛋白紫杉醇与传统紫杉醇的浓度比的浓度比放射性标记的药物注射于人乳腺癌移植瘤荷瘤小鼠一小时后组织分布的比值放射性标记的药物注射于人乳腺癌移植瘤荷瘤小鼠一小时后组织分布的比值1,2.肿瘤肿瘤肌肉肌肉脑脑脾脾肾肾肺肺肝肝心心高高26%低低56%低低49%低低42%低低51%低低32%低低46%低低19%1.41.20.80.60.40.201白蛋白结合型紫杉醇疗效提高的临床前证据MX-1人乳腺癌荷瘤小鼠接受人乳腺癌荷瘤小鼠接
16、受等剂量等剂量白蛋白结合型紫杉醇与白蛋白结合型紫杉醇与Taxol（30mg/kg）疗效比较）疗效比较0102030405060708090 100 110025050075010001250150017502000ControlABI-007 30 mg/kg/doseTaxol 30 mg/kg/doseDays postimplantTumor volume(mm3)0102030405060708090 100 110025050075010001250150017502000ControlABI-007 30 mg/kg/doseTaxol 30 mg/kg/doseDays post
17、implantTumor volume(mm3)Abraxane 30 mg/kg/doseTaxol 30 mg/kg/dose0102030405060708090 100 110025050075010001250150017502000ControlABI-007 30 mg/kg/doseTaxol 30 mg/kg/doseDays postimplantTumor volume(mm3)0102030405060708090 100 110025050075010001250150017502000ControlABI-007 30 mg/kg/doseTaxol 30 mg/k
18、g/doseDays postimplantTumor volume(mm3)0102030405060708090 100 110025050075010001250150017502000ControlABI-007 30 mg/kg/doseTaxol 30 mg/kg/doseDays postimplantTumor volume(mm3)0102030405060708090 100 110025050075010001250150017502000ControlABI-007 30 mg/kg/doseTaxol 30 mg/kg/doseDays postimplantTumo
19、r volume(mm3)Abraxane 30 mg/kg/doseTaxol 30 mg/kg/doseDesai N,Yao Z,Soon-Shiong P,et al.Evidence of enhanced in vivo efficacy at maximum tolerated dose(MTD)of nanoparticle paclitaxel(ABI-007)and Taxol in 5 human tumor xenografts of varying sensitivity to paclitaxel abstract.Proc Am Soc Clin Oncol.20
20、02;21:116a.Abstract 462.白蛋白结合型紫杉醇疗效提高的临床前证据白蛋白结合型紫杉醇疗效提高的临床前证据等毒性剂量等毒性剂量白蛋白结合型紫杉醇与泰素对不同荷瘤裸鼠的疗效比较白蛋白结合型紫杉醇与泰素对不同荷瘤裸鼠的疗效比较(每组每组N=5，IV qd x 5 天天)Abraxane30 mg/kg/doseControlTaxol13.4 mg/kg/dose0255075020040060080010001200Days postimplantTumor volume(mm3)Abraxane30 mg/kg/doseControlTaxol13.4 mg/kg/doseA
21、braxane30 mg/kg/doseControlTaxol13.4 mg/kg/dose0255075020040060080010001200Days postimplantTumor volume(mm3)0255075020040060080010001200Days postimplantTumor volume(mm3)前列腺前列腺 010203040506070050010001500Days postimplantTumor volume(mm3)Abraxane30 mg/kgControlTaxol20 mg/kg010203040506070050010001500D
22、ays postimplantTumor volume(mm3)Abraxane30 mg/kgControlTaxol20 mg/kgAbraxane30 mg/kgControlTaxol20 mg/kg卵巢癌卵巢癌0255075050010001500Days postimplantTumor volume(mm3)Abraxane30 mg/kg/doseControlTaxol13.4 mg/kg/dose0255075050010001500Days postimplantTumor volume(mm3)Abraxane30 mg/kg/doseControlTaxol13.4
23、mg/kg/doseAbraxane30 mg/kg/doseControlTaxol13.4 mg/kg/dose肺癌肺癌 Desai N,Yao Z,Soon-Shiong P,et al.Evidence of enhanced in vivo efficacy at maximum tolerated dose(MTD)of nanoparticle paclitaxel(ABI-007)and Taxol in 5 human tumor xenografts of varying sensitivity to paclitaxel abstract.Proc Am Soc Clin
24、 Oncol.2002;21:116a.Abstract 462.白蛋白结合型紫杉醇白蛋白结合型紫杉醇更高疗效的同时毒性反应更低更高疗效的同时毒性反应更低Desai N,et al.Clin Cancer Res 2006;12(4),1317-24LD50ABX 在小鼠的半数致死剂量（在小鼠的半数致死剂量（LD50）比）比 Taxol 高约高约1.5倍倍ABX 在动物中的骨髓抑制作用及神经毒性均较在动物中的骨髓抑制作用及神经毒性均较 Taxol 轻轻Nab-TecTM 白蛋白结合纳米技术带来的优势白蛋白结合纳米技术带来的优势l“三高一低三高一低”：-高剂量高剂量（可大幅提高紫杉醇的用量）（可
25、大幅提高紫杉醇的用量）-高肿瘤组织分布高肿瘤组织分布 -高疗效高疗效 -低毒性低毒性l 使用方便：使用方便：-无需抗过敏预处理无需抗过敏预处理 -无需特殊输液装置无需特殊输液装置 -30 -30分钟可完成输液分钟可完成输液白蛋白结合型紫杉醇白蛋白结合型紫杉醇（ABX）独特的作用机制转化为更优的临床疗效独特的作用机制转化为更优的临床疗效ABX+卡铂对比紫杉醇+卡铂在一线治疗 NSCLC 的 III 期临床 研究中显示出更高的疗效3 有效率 提高 31%，对鳞癌疗效更好。肺癌肺癌 一线转移性黑色素瘤的 III 期临床：ABX单药比达卡巴嗪显著延长无进展生存期（4.8 vs 2.5月）5。黑色素瘤黑
26、色素瘤乳腺癌乳腺癌2005年内在 首先被批准，年在欧盟被批准，用于转移性乳腺癌的治疗与溶剂型紫杉醇和多西他赛相比具有更优的疗效（更高的有效率 和更长的无进展生存期。）1,2胰腺癌胰腺癌III 期临床研究发现ABX联合吉西他滨较吉西他滨单药显著延长生存期（8.5 vs 6.7个月）4。Gradishar et al.J Clin Oncol.;27(22):3611-3618.2.Gradishar et al.J Clin Oncol.2005;23(31):7794-7803.3.Mark A.Socinski,et al.J Clin Oncol.;39:58484.Daniel D.Vo
27、n Hoff,et al.Abstract:LBA#148.At the ASCO Gastrointestinal Cancers Symposium in San Francisco,CA.5.Hersh EM,et al.Phase 3 study nab-paclitaxel vs dacarbazine chemotherapy-naive patients with metastatic malignant melanoma oral.Oral presented at:Society for Melanoma Research Congress(SMR);November 8-1
28、1;Hollywood,CA,USA.FDA已经批准用于：已经批准用于：联合化疗失败的转移性乳腺癌或辅助化疗后联合化疗失败的转移性乳腺癌或辅助化疗后6个月内个月内复发的乳腺癌；复发的乳腺癌；局部晚期或转移性非小细胞肺癌一线治疗局部晚期或转移性非小细胞肺癌一线治疗 NCCN推荐推荐 白蛋白结合型紫杉醇可以用于：白蛋白结合型紫杉醇可以用于：转移性乳腺癌，非小细胞肺癌，卵巢癌和胰腺癌转移性乳腺癌，非小细胞肺癌，卵巢癌和胰腺癌 FDA授予孤儿药授予孤儿药(Orphan drug)资格用于：资格用于：IIb IV期期黑色素瘤和胰腺癌黑色素瘤和胰腺癌（区别于传统溶剂型紫杉醇区别于传统溶剂型紫杉醇）白蛋白结
29、合型紫杉醇的作用机制白蛋白结合型紫杉醇的作用机制 白蛋白结合型紫杉醇的白蛋白结合型紫杉醇的相关临床研究数据相关临床研究数据 -乳腺癌数乳腺癌数 -非小细胞肺癌非小细胞肺癌 -胰腺癌胰腺癌 -黑色素瘤黑色素瘤 -卵巢癌卵巢癌 -胃癌胃癌 小结小结Nab-paclitaxel治疗转移性乳腺癌关键研究数据治疗转移性乳腺癌关键研究数据白蛋白结合型紫杉醇头对头对比泰素（CA012）白蛋白结合型紫杉醇头对头对比多西他赛（CA024）Gradishar et al.J Clin Oncol.2005;23:77947803iv,静脉给药静脉给药随机分组随机分组(1:1)n=460白蛋白结合型紫杉醇白蛋白结合
30、型紫杉醇 260mg/m2静脉滴注静脉滴注30分钟分钟 每每3周给药一次周给药一次 无标准预处理无标准预处理溶剂紫杉醇溶剂紫杉醇 175 mg/m2静脉滴注静脉滴注3小时小时 每每3周给药一次周给药一次 标准预处理：地塞米松、抗组胺药物标准预处理：地塞米松、抗组胺药物和和H2受体拮抗剂受体拮抗剂Abraxane欧美多中心临床研究欧美多中心临床研究CA012 所有接受治疗患者所有接受治疗患者一线治疗患者一线治疗患者Abraxane(n=229)Taxol(n=225)Abraxane(n=97)Taxol(n=89)CR+PR(%)33%19%42%27%95%可信区可信区间间2739%1424
31、%2739%1424%P 值值P 0.001P 0.001 Cochran-Mantel-Haenszel test总有效率总有效率(ORR)Gradishar et al.J Clin Oncol.2005;23:77947803Note:P value from log-rank testABRAXANE(n=229)TAXOL(n=225)中位中位=23.0 weeks (19.426.1)中位中位=16.9 weeks (15.120.9)P=0.006HR=0.75至至疾病进展时间疾病进展时间(TTP)明显延长明显延长1.000.750.500.250.00未进展患者比例未进展患者比
32、例周周0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104 112 120 HR,风险比风险比 Gradishar et al.J Clin Oncol.2005;23:77947803二线以上的患者总生存明显延长二线以上的患者总生存明显延长(OS)ABRAXANE(n=131)TAXOL(n=136)中位中位=56.4 周周 (45.176.9)中位中位=46.7 周周 (39.055.3)1.000.750.500.250.00生存概率生存概率周周0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104 112 120 128 136 1
33、44 P=0.024HR=0.73Gradishar et al.J Clin Oncol.2005;23:77947803治疗相关治疗相关毒性毒性ABRAXANE（n=229）TAXOL（n=225）不良事件不良事件3度度4度度3度度4度度P value中性粒细胞减少中性粒细胞减少(%)25%9%32%22%0.001血小板减少血小板减少(%)1%0 1%00.290贫血贫血(%)1%1%0 1%0.279发热性中性粒细胞减少发热性中性粒细胞减少(%)1%1%1%00.491过敏过敏(%)001%00.150面红面红(%)0000 0.001感觉神经病变感觉神经病变(%)10%02%0 0.
34、001疲劳疲劳(%)8%1%3%1%0.062肌痛肌痛(%)7%02%00.567呕吐呕吐(%)3%1%1%00.022水肿水肿(%)00 1%00.851对所有级别进行了对所有级别进行了Cochran-Mantel-Haenszel 检验检验Gradishar et al.J Clin Oncol.2005;23:779478033度感觉神经病变发生率和缓解时间度感觉神经病变发生率和缓解时间白蛋白结合紫杉醇白蛋白结合紫杉醇 n=229泰素泰素 n=225P 值值3度感觉神经病变度感觉神经病变24(10%)5(2%)p=0.028缓解至缓解至1或或2度的中位时间度的中位时间22 天天可信区间可
35、信区间 17 22 79 天天*可信区间可信区间 22-129NS*AE data on file Gradishar et al.J Clin Oncol.2005;23:77947803结论：结论：白蛋白结合型紫杉醇比传统溶剂型紫杉醇白蛋白结合型紫杉醇比传统溶剂型紫杉醇疗效更佳，安全性更好疗效更佳，安全性更好 与溶剂型紫杉醇相比，与溶剂型紫杉醇相比，ORR明显提高，明显提高，TTP明显延长明显延长，二线治疗二线治疗的转移性乳腺癌患者的转移性乳腺癌患者OS明显延长明显延长 尽管紫杉醇的尽管紫杉醇的剂量增加了剂量增加了49%，4度中性粒细胞减少度中性粒细胞减少发生率明显低发生率明显低于于溶剂型
36、紫杉醇组溶剂型紫杉醇组；虽然；虽然3度神经病变度神经病变较多，但较多，但缓解缓解迅速迅速（中位缓（中位缓解时间为解时间为22天）天）尽管尽管未使用预防给药未使用预防给药而且输注时间较短，白蛋白结合型紫杉醇组而且输注时间较短，白蛋白结合型紫杉醇组未发生未发生严重严重过敏反应过敏反应D组组:多西他赛多西他赛 100 mg/m2 q3wn=74A组组:300 mg/m2 q3wn=76C组组:150 mg/m2 qw 3/4n=74B组组:100 mg/m2 qw 3/4n=76随机化随机化N=300主要终点主要终点:ORR次要终点次要终点:DCR,PFS,OS疗效由独立影像学医生和研究者共同评估疗
37、效由独立影像学医生和研究者共同评估采用降阶统计方法对四个试验组进行配对比较采用降阶统计方法对四个试验组进行配对比较Gradishar et al.J Clin Oncol ;27:3611-9.白蛋白结合型紫杉醇对比多西他赛一线治疗转移性乳腺癌白蛋白结合型紫杉醇对比多西他赛一线治疗转移性乳腺癌研究者评价的客观缓解率研究者评价的客观缓解率(ORRORR，RECISTRECIST标准标准)Docetaxel100 mg/m2 q3w(D:n=74)300 mg/m2q3w(A:n=76)100 mg/m2qw 3/4(B:n=76)150 mg/m2qw 3/4(C:n=74)A 对比对比 DNS
38、63%74%39%46%B 对比对比 DP=0.002C 对比对比 DP 16ORR+SD16周周)Docetaxel100 mg/m2 q3w(D:n=74)300 mg/m2q3w(A:n=76)100 mg/m2qw 3/4(B:n=76)150 mg/m2qw 3/4(C:n=74)A 对比对比 DNS83%91%69%72%B 对比对比 DP=0.009C 对比对比 DP=0.005A 对比对比 B:NSA 对比对比 C:P=0.014B 对比对比 C:NS白蛋白结合型紫杉醇白蛋白结合型紫杉醇NS,无统计学差异无统计学差异 Gradishar et al.J Clin Oncol ;
39、27:3611-9.1.000.750.500.250.00疗法疗法中位中位PFS(月月)与多西他赛与多西他赛对比的对比的P值值白蛋白结合型紫杉醇白蛋白结合型紫杉醇(A)300 mg/m2 Q3W10.9NS白蛋白结合型紫杉醇白蛋白结合型紫杉醇(B)100 mg/m2 QW 3/47.5NS白蛋白结合型紫杉醇白蛋白结合型紫杉醇(C)150 mg/m2 QW 3/4 14.6P=0.012HR=0.568多西他赛多西他赛(D)100 mg/m2 Q3W7.8N/AA vs B;P=0.076,HR=0.702B vs C;P=0.001;HR=1.972白蛋白结合型紫杉醇对比多西他赛一线治疗转移
40、性乳腺癌白蛋白结合型紫杉醇对比多西他赛一线治疗转移性乳腺癌研究者评价的研究者评价的PFSGradishar et al.J Clin Oncol ;27:3611-9.白蛋白结合型紫杉醇对比多西他赛一线治疗转移性乳腺癌白蛋白结合型紫杉醇对比多西他赛一线治疗转移性乳腺癌CA024 CA024 最终生存数据最终生存数据中位中位 OS(月月)白蛋白结合型紫杉醇白蛋白结合型紫杉醇多西他赛多西他赛300 mg/m2 q3w(n=76)A100 mg/m2 qw(n=76)B150 mg/m2 qw (n=74)C100 mg/m2 q3w(n=74)DPHR研究者评估研究者评估27.722.233.82
41、6.6总体:0.047C vs B:0.008C vs D:NS -0.5750.688 研究者评估的 150 mg/m2 qw 白蛋白结合型紫杉醇组对比100 mg/m2 组显示中位总生存期显著延长 150 mg/m2 qw 白蛋白结合型紫杉醇组对比多西他赛组的中位总生存期更长，但差异无统计学显著性 白蛋白结合型紫杉醇150 mg/m2 组与100 mg/m2 组的总生存期获益在各亚组中保持一致:年龄 65 或 65 内脏转移 或 无内脏转移内脏转移病灶数 5 或 5 绝经前 或 绝经后Selected adverse eventsanab-Paclitaxel Docetaxel300 m
42、g/m2 q3w(n=76)100 mg/m2 qw 3/4(n=76)150 mg/m2 qw 3/4(n=74)100 mg/m2 q3w(n=74)神神经经病病变变,b n(%)3级级4级级16(21)07(9)016(22)09(12)0疲疲劳劳,n(%)3级级4级级4(5)0003(4)014(19)0中性粒中性粒细细胞减少胞减少,c n(%)3级级4级级dNadir neutrophil count,mean SD,109/L28(37)5(7)1.21 1.0015(20)4(5)1.51 0.96 26(35)7(9)1.11 0.6314(19)54(75)0.38 0.34
43、3 3级感觉神经病变恢复至级感觉神经病变恢复至2 2级级及以下所需平均时间（天）及以下所需平均时间（天）22222041安全性结果安全性结果 Gradishar WJ et al.ASCO Breast Cancer Symposium.Abstract 75.CA024结论基于生存结果,ABX 150 mg/m2 qw 疗法显示最好的临床获益/风险比 在转移性乳腺癌的一线治疗中，ABX 150 mg/m2 组与100 mg/m2 组相比，显示统计学和临床的显著生存获益 OS 获益与研究者评估的 ORR 和 PFS 获益趋势一致 OS 获益在各患者亚组中保持一致基于OS数据，白蛋白结合型紫杉醇
44、 150 mg/m2每周方案组33.8个月的OS，优于以往紫杉类单药治疗MBC的数据白蛋白结合型紫杉醇组耐受性良好，中性粒细胞减少、发热性中性粒细胞减少和疲劳的发生率均较多西他赛组低；白蛋白结合型紫杉醇组3度感觉神经毒性发生率与多西他赛组相近，但恢复较多西他赛组快 起 NCCN治疗指南已有推荐 NCCN治疗指南推荐了剂量Socinski,MA，et al.JCO 白蛋白结合型紫杉醇联合卡铂对比溶剂型紫杉醇联白蛋白结合型紫杉醇联合卡铂对比溶剂型紫杉醇联合卡铂一线治疗晚期非小细胞肺癌合卡铂一线治疗晚期非小细胞肺癌期临床试验期临床试验 （CA031CA031）研究依据含铂两药联合方案治疗晚期非小细胞
45、肺癌(NSCLC)的疗效已达到平台期紫杉醇联合卡铂的总缓解率为15-25(Kelly 2001，Sandler 2006，Schiller 2002)，并且生存结果与其他联合治疗相似溶剂型紫杉醇的溶剂聚氧乙烯蓖麻油降低疗效并可引发超敏反应和神经毒性白蛋白结合型紫杉醇在转移性乳腺癌(Gradishar 2005)中显示出了较溶剂型紫杉醇更好的疗效一项探索剂量的非随机期临床试验一项分7个研究组的研究评估nab-P/Carbo.每周和每3周给药一次的安全性和有效性(Socinski,JTO )白蛋白结合型紫杉醇(100mg/m2）、每周1次(第1、8、15天)联合卡铂(AUC6)、每3周一个周期，显
46、示出最佳治疗指数RR=48%，中位PFS=6.2个月，中位OS=11.3个月3/4级毒性反应：中性粒细胞减少64%，神经病变8%，血小板减少20%，贫血16%基于期临床试验结果，期临床试验设计为评估比较nab-P/C与P/C一线治疗晚期NSCLC的有效性和安全性白蛋白结合型紫杉醇联合卡铂治疗晚期NSCLC研究设计研究设计分层因素分层因素:分期(IIIb vs IV)年龄(70 vs 70)性别组织学(鳞癌 vs 非鳞癌)地区患者在基线时无活动性脑转移或2级以上神经病变主要研究终点主要研究终点:独立放射学评价基于RECIST标准的客观缓解率次要研究终点次要研究终点:PFS 及OS疾病控制率安全性
47、（NCI CTCAE v3）患者入组情况计划入组：计划入组：2007年年12月月14日日-年年8月月1日日实际入组：实际入组：2007年年12月月14日日-年年7月月14日日计划随访：计划随访：18个月个月入选患者：入选患者：1052例例有效性评估：有效性评估：1052例例毒性评估：毒性评估：1038例例加拿大加拿大4%(6个中心个中心)12%(25个中心个中心)俄罗斯俄罗斯45%(29个中心个中心)乌克兰乌克兰24%(16个中心个中心)14%(21个中心个中心)澳大利亚澳大利亚1%(5个中心个中心)*Data was missing for 1 patient at the time of
48、this analysis患者基线情况患者基线情况ab-P/C(n=521)P/C(n=531)All Patients(N=1052)Age,median(range)years 65 years,n(%)65 years,n(%)60(28,81)360(69)161(31)60(24,84)348(66)183(34)60(24,84)708(67)344(33)Male,n(%)392(75)397(75)789(75)ECOG Performance Status 0 1 2133(26)385(74)3(1)113(21)416(78)2(1)246(23)801(76)5(1)H
49、istology,n(%)*Adenocarcinoma Squamous Cell Carcinoma Large Cell Carcinoma Other254(49)228(44)9(2)29(6)264(50)221(42)13(2)33(6)518(49)450(43)22(2)62(6)Stage at Randomization,n(%)Stage IIIb Stage IV108(21)413(79)110(21)421(79)218(21)834(79)Prior Chemotherapy,n(%)12(2)8(2)20(2)Note:Only ITT was a presp
50、ecified endpoint*P=0.005*P 0.001P=0.808Percent ResponsesP=0.013P=0.196主要终点:ORR by Independent ReviewHistologyAge Stratum次要终点：PFS和OSOS：风险因素分层总生存分层分析治疗相关的3/4级不良反应*P0.05 in favor of P/C P0.05 in favor of ab-P/CITT Population70 years of ageNCI CTCAE ab-P/C(n=514)P/C(n=524)ab-P/C(n=73)P/C(n=81)血液学不良事件血液学
