1、第第13章章 抗癫痫和抗惊厥药抗癫痫和抗惊厥药Antiepileptic and anticonvulsive drugs 1 抗癫痫药抗癫痫药是一种发作性、短暂性大脑功能失调综合症。发作具是一种发作性、短暂性大脑功能失调综合症。发作具有突然性、暂短性、反复性。有突然性、暂短性、反复性。1.癫痫癫痫（Epilepsy）Epilepsy is a neurological disorder characterized by short,recurrent electrical malfunctions of the brain which leads to changes in muscle a
2、ctivity,sensation and consciousness.不同病因引起脑灰质不同病因引起脑灰质N元群过度放电。局部病灶神经元群过度放电。局部病灶神经元同时去极化产生元同时去极化产生阵发性异常高频放电阵发性异常高频放电，病灶异常病灶异常放电向病灶周围正常脑组织扩布，致脑组织广泛兴放电向病灶周围正常脑组织扩布，致脑组织广泛兴奋奋,出现特有惊厥症状。出现特有惊厥症状。2.癫痫发作可能的原因癫痫发作可能的原因向脑内注射谷氨酸可诱发异常高频放电，向脑内注向脑内注射谷氨酸可诱发异常高频放电，向脑内注射射GABAA受体拮抗剂也可诱发异常高频放电。受体拮抗剂也可诱发异常高频放电。提示：提示：癫痫
3、发作与脑内谷氨酸（兴奋性氨基酸）和癫痫发作与脑内谷氨酸（兴奋性氨基酸）和GABA（抑制性氨基酸）失平衡有关（抑制性氨基酸）失平衡有关 Brain damage related to birth Brain abnormalities present before birth Brain infections Brain tumors Abnormalities in blood vessels of the brain Head injuries Drug or alcohol abuse Lead poisoning Family history of seizure disorders S
4、troke Low blood sugar A.全身性发作全身性发作1)癫痫大发作癫痫大发作(强直强直-阵挛性发作阵挛性发作)俗称羊癫风。俗称羊癫风。3.癫痫发作类型癫痫发作类型2)癫痫持续状态：癫痫持续状态：短时间连续发生大发作，处于昏迷短时间连续发生大发作，处于昏迷状态且间歇期逐渐缩短，体温升高。状态且间歇期逐渐缩短，体温升高。3)癫痫小发作（失神发作）：癫痫小发作（失神发作）：儿童多见。以意识障儿童多见。以意识障碍为主，有极短暂神志丧失，凝神而无神，手中持碍为主，有极短暂神志丧失，凝神而无神，手中持物落地。无惊厥。历时数秒或半分钟。无记忆。可物落地。无惊厥。历时数秒或半分钟。无记忆。可见
5、脑电异常。见脑电异常。4)肌阵挛性发作：肌阵挛性发作：肌肉阵挛抽搐为主，持续数秒钟。肌肉阵挛抽搐为主，持续数秒钟。分为婴儿痉挛、儿童肌阵挛、青春期后肌阵挛。分为婴儿痉挛、儿童肌阵挛、青春期后肌阵挛。B.限局性发作限局性发作1)单纯性限局性发作：单纯性限局性发作：一侧肢体或面部肌群发生阵一侧肢体或面部肌群发生阵挛性痉挛或一侧肢体感觉异常。抽停后，肢轻瘫。挛性痉挛或一侧肢体感觉异常。抽停后，肢轻瘫。2)综合性限局性发作（精神运动性发作）：综合性限局性发作（精神运动性发作）：意识模意识模糊，行为异常。清醒后，有的无记忆，有的则有。糊，行为异常。清醒后，有的无记忆，有的则有。筛选抗癫痫药常用动物实验方
6、法筛选抗癫痫药常用动物实验方法动物模型动物模型戊四唑戊四唑（pentylenetetrazol,PTZ）诱发惊厥）诱发惊厥,观察药观察药物对小发作的作用。物对小发作的作用。最大电休克发作最大电休克发作（maximal electric shock,MES）,用于用于观察药物对大发作、限局性发作是否有效。观察药物对大发作、限局性发作是否有效。点燃发作点燃发作（kindled seizures)在动物特定脑区核团用在动物特定脑区核团用电极（或药物、温度）给予阈下刺激，经电极（或药物、温度）给予阈下刺激，经1-2次次/日反日反复刺激，引起放电现象，并出现放电加强现象。似复刺激，引起放电现象，并出现放
7、电加强现象。似大发作。大发作。Pharmacokinetics：im局部产生沉淀，吸收不规则。局部产生沉淀，吸收不规则。90%血浆蛋白结合率，血浆蛋白结合率，4-8mg/kg/d（口服）需（口服）需1-2周周达有效水平，显效缓慢。达有效水平，显效缓慢。口服大部分在肠道吸收，吸收缓慢而不规则，个口服大部分在肠道吸收，吸收缓慢而不规则，个体差异大。体差异大。苯妥英钠苯妥英钠（phenytoin sodium）又名：大仑丁（又名：大仑丁（Dilantin）Pharmacological effects：作用特点作用特点:选择性好，抗癫痫同时不引起广泛中枢抑选择性好，抗癫痫同时不引起广泛中枢抑制，不出
8、现镇静，催眠作用。制，不出现镇静，催眠作用。Mechanisms of action：有有阻断阻断Na+通道、膜稳定作用通道、膜稳定作用。减慢电压依赖性减慢电压依赖性Na+通道由失活态恢复到静止态的速率通道由失活态恢复到静止态的速率。提高所谓。提高所谓“使用使用依赖性依赖性”（use-dependence）,即越是高频异常放电神即越是高频异常放电神经元受抑制越明显。对神经元正常放电无影响。经元受抑制越明显。对神经元正常放电无影响。选择性抑制电压依赖性选择性抑制电压依赖性Ca2+通道（通道（L、N型）型）增强增强GABA抑制性神经递质介导的抑制性反应。抑制性神经递质介导的抑制性反应。Clinic
9、al usages1.治疗癫痫大发作，缓慢静注用于癫痫持续状治疗癫痫大发作，缓慢静注用于癫痫持续状态，对态，对精神运动性发作精神运动性发作有效，有效，但对小发作无效，但对小发作无效，甚能增加发作次数，禁用！甚能增加发作次数，禁用！2.外周神经痛：如三叉神经痛，舌咽神经痛外周神经痛：如三叉神经痛，舌咽神经痛等多种神经痛。等多种神经痛。3.快速型心律失常。快速型心律失常。注意：注意：不能突然停药，会诱发癫痫持续状态。不能突然停药，会诱发癫痫持续状态。Untoward effects：1.局部刺激局部刺激：属强碱性。口服刺激胃引起恶心，呕吐；属强碱性。口服刺激胃引起恶心，呕吐；iviv引引 起静脉炎
10、；长期应用引起齿龈增生。起静脉炎；长期应用引起齿龈增生。2.神经系统神经系统：偶见眩晕，失眠，头痛，共济失调，眼球震颤。偶见眩晕，失眠，头痛，共济失调，眼球震颤。3.血液系统血液系统：长期用药影响叶酸吸收、代谢长期用药影响叶酸吸收、代谢,致巨细胞贫血致巨细胞贫血;也可引起粒细胞、血小板减少和再生障碍性贫血。定期检查也可引起粒细胞、血小板减少和再生障碍性贫血。定期检查 血象血象!4.过敏反应过敏反应：皮肤瘙痒，皮疹，药热，剥脱性皮炎皮肤瘙痒，皮疹，药热，剥脱性皮炎。5.其他其他：长期用加速维生素长期用加速维生素D D代谢致骨软化；诱导肝药酶，促代谢致骨软化；诱导肝药酶，促自身及其它药物代谢；妊娠
11、早期服药有致畸报道自身及其它药物代谢；妊娠早期服药有致畸报道与苯妥英钠比较：与苯妥英钠比较：1.显效时间显效时间：出现快，口服：出现快，口服0.1-0.2g0.1-0.2g，1-2h1-2h显效显效2.选择性选择性：不高。较大剂量或连续应用出现嗜睡，：不高。较大剂量或连续应用出现嗜睡，精神萎靡，影响日常活动精神萎靡，影响日常活动。苯巴比妥苯巴比妥(phenobarbital),又名：鲁米那（又名：鲁米那（luminal）3.抗痫谱抗痫谱：似苯妥英钠。对大发作疗效好；：似苯妥英钠。对大发作疗效好；iviv治疗癫治疗癫痫持续状态，可在痫持续状态，可在iviv安定后用本药安定后用本药imim 维持疗
12、效；对维持疗效；对精神运动性发作有效；可用于青春期后肌阵挛；但对精神运动性发作有效；可用于青春期后肌阵挛；但对小发作和婴儿肌痉挛效差。小发作和婴儿肌痉挛效差。1)延长延长GABAGABAA A受体介导受体介导ClCl-的电流时间，但的电流时间，但不影响通道开放的频度；不影响通道开放的频度；2)抑制电抑制电压压依赖性的依赖性的CaCa2+2+通道，减少通道，减少CaCa2+2+流流入突触前神经末梢，减少以谷氨酸为代表入突触前神经末梢，减少以谷氨酸为代表的兴奋性氨基酸释放；的兴奋性氨基酸释放；3)较大剂量，能抑制病灶的放电和病灶放电较大剂量，能抑制病灶的放电和病灶放电的扩布。的扩布。Mechani
13、sms of action：抗痫谱类似苯巴比妥。对大发作、精神运动性发作有抗痫谱类似苯巴比妥。对大发作、精神运动性发作有效，与苯妥英钠有协同作用。可与卡马西平合用。但效，与苯妥英钠有协同作用。可与卡马西平合用。但与苯巴比妥合用无意义。与苯巴比妥合用无意义。扑米酮（扑米酮（primidone）又称又称去氧苯比妥。去氧苯比妥。原形药及体内氧化代谢产物原形药及体内氧化代谢产物苯巴比妥苯巴比妥和和苯乙基丙二酰胺苯乙基丙二酰胺（PEMAPEMA）均有药理活性。）均有药理活性。用于：用于：苯巴比妥和苯妥英钠无效的大发作及苯巴比妥和苯妥英钠无效的大发作及精神运动性发作辅助治疗药精神运动性发作辅助治疗药Pha
14、rmacokinetics：口服吸收不规则，口服吸收不规则，4-84-8小时达血药浓度高峰。单次给小时达血药浓度高峰。单次给药半衰期药半衰期30-3630-36小时。有肝药酶诱导作用，反复用药小时。有肝药酶诱导作用，反复用药半衰期缩短到半衰期缩短到15-2015-20小时。小时。卡马西平（卡马西平（carbamazepine）又称又称 酰胺咪嗪酰胺咪嗪Clinical uses：1.抗癫痫：抗癫痫：广谱抗癫痫。尤其对大发作、单广谱抗癫痫。尤其对大发作、单纯性限局性发作效好，纯性限局性发作效好，为首选药。为首选药。Mechanisms：与抑制海马、网状结构、下丘与抑制海马、网状结构、下丘脑和杏仁
15、核异常放电有关。分子机制类似苯脑和杏仁核异常放电有关。分子机制类似苯妥英钠，可能与其减慢电压依赖性妥英钠，可能与其减慢电压依赖性Na+通道由通道由失活态恢复到静止态速率有关；也与增强失活态恢复到静止态速率有关；也与增强GABA在突触后作用有关。在突触后作用有关。2.治疗三叉神经痛等治疗三叉神经痛等3.可治疗某些情感性精神病可治疗某些情感性精神病：如躁狂如躁狂-抑郁症抑郁症4.有抗利尿作用用于尿崩症。有抗利尿作用用于尿崩症。对对MES及及点燃发作点燃发作无效。但可对抗无效。但可对抗PTZ致惊作用，提致惊作用，提高电惊厥阈值，可用于小发作治疗（虽效略差于氯硝高电惊厥阈值，可用于小发作治疗（虽效略差
16、于氯硝西泮，但副作用较前者小）。西泮，但副作用较前者小）。乙琥胺乙琥胺(ethosuximide)属于琥珀酰亚胺类，结构与巴比妥类相似属于琥珀酰亚胺类，结构与巴比妥类相似Mechanisms of action：丘脑神经元有一种电压调节钙丘脑神经元有一种电压调节钙电流，为快灭活型钙通道（电流，为快灭活型钙通道（T型）的低阈值电流，称型）的低阈值电流，称T电流电流。丘脑在小发作时出现。丘脑在小发作时出现3Hz异常放电，异常放电，T电流与小电流与小发作时发作时3Hz放电有关放电有关。乙琥胺可乙琥胺可，抑制抑制3Hz异常放电发生异常放电发生。丙戊酸钠（丙戊酸钠（sodium balprroate）又
17、称又称敌百痉（敌百痉（depakene）为为广谱抗痫药广谱抗痫药。对癫痫大发作、小发作、精神运。对癫痫大发作、小发作、精神运动性发作、单纯限局性发作和肌阵挛性发作有效动性发作、单纯限局性发作和肌阵挛性发作有效对大发作的作用次于苯巴比妥或苯妥英钠，但在对大发作的作用次于苯巴比妥或苯妥英钠，但在以上二药无效时仍有效以上二药无效时仍有效Mechanisms of action：1.增加脑内增加脑内GABA含量含量加强谷氨酸脱羧酶活性，增加加强谷氨酸脱羧酶活性，增加GABAGABA生成生成抑制抑制GABAGABA转氨酶和琥珀酸半醛脱氢酶活性，转氨酶和琥珀酸半醛脱氢酶活性，减少减少GABAGABA代谢代
18、谢 类似苯妥英钠，减慢电压依赖性类似苯妥英钠，减慢电压依赖性NaNa+通道通道 由失活态恢复到静止态的速率由失活态恢复到静止态的速率 类似乙琥胺，可减弱类似乙琥胺，可减弱T T电流，抑制来源于丘电流，抑制来源于丘 脑的脑的3Hz3Hz异常放电发生异常放电发生苯二氮卓类苯二氮卓类地西泮地西泮iv用于癫痫持续状态，用于癫痫持续状态，首选药首选药。对小发作和精。对小发作和精神运动性发作有一定疗效，对大发作无效神运动性发作有一定疗效，对大发作无效作用原理作用原理：与中枢性肌松作用有关。小剂量即可抑与中枢性肌松作用有关。小剂量即可抑制脊髓的多突触传递，对大脑网状结构神经元的活动制脊髓的多突触传递，对大脑
19、网状结构神经元的活动也有抑制作用。也有抑制作用。氯硝西泮氯硝西泮抗癫痫作用强、出现作用快、抗痫谱广。对癫痫小抗癫痫作用强、出现作用快、抗痫谱广。对癫痫小发作和儿童肌阵挛发作效果好。久用易耐受。发作和儿童肌阵挛发作效果好。久用易耐受。抗癫痫药的应用原则：抗癫痫药的应用原则：1.选药要恰当：选药要恰当：根据癫痫发作类型和脑电图特征合根据癫痫发作类型和脑电图特征合理选药。理选药。2.剂量要适宜：剂量要适宜：抗癫痫药有效剂量个体差异较大，抗癫痫药有效剂量个体差异较大，依病人具体情况定。宜从小量（低限）开始，到能依病人具体情况定。宜从小量（低限）开始，到能控制发作并不出现严重不良反应为度。控制发作并不出
20、现严重不良反应为度。3.用药种类要得当：用药种类要得当：一般用一种药物，必要时联合一般用一种药物，必要时联合应用。服药有规律。改换药物逐步进行。应用。服药有规律。改换药物逐步进行。2 抗惊厥药抗惊厥药惊厥（惊厥（convulsion）是临床症状。全身肌群突然发生）是临床症状。全身肌群突然发生不随意收缩（强直性，阵挛性），大多数由过度的中不随意收缩（强直性，阵挛性），大多数由过度的中枢性冲动发放引起。枢性冲动发放引起。造成惊厥原因：脑和脑膜感染，脑部其它疾病造成惊厥原因：脑和脑膜感染，脑部其它疾病，小儿高热，破伤风，子痫，癫痫，中枢兴奋，小儿高热，破伤风，子痫，癫痫，中枢兴奋药中毒等。药中毒等。
21、纠正惊厥药物：纠正惊厥药物：苯巴比妥，硫喷妥，水合氯醛，地西泮等苯巴比妥，硫喷妥，水合氯醛，地西泮等硫酸镁（硫酸镁（megnesium sulfate）口服在肠内难吸收，为常用的盐性泻药。口服在肠内难吸收，为常用的盐性泻药。im或或iv后产生吸收作用，血中后产生吸收作用，血中Mg2+升高，产生中枢抑升高，产生中枢抑制、血管扩张、血压下降、肌松。制、血管扩张、血压下降、肌松。Mechanisms of action：Ca2+促进运动促进运动N末梢释放末梢释放Ach，而而Mg2+与与Ca2+化学性质相似，可拮抗化学性质相似，可拮抗Ca2+促进运动促进运动N末末梢释放递质的作用，梢释放递质的作用，Ach释放减少，骨骼肌松弛释放减少，骨骼肌松弛治疗破伤风和子痫引起的惊厥，治疗破伤风和子痫引起的惊厥，为为首选药首选药降血压作用可用于降血压作用可用于高血压脑病和高血压危象高血压脑病和高血压危象安全性差，安全范围窄，稍过量可抑制延髓呼吸中安全性差，安全范围窄，稍过量可抑制延髓呼吸中枢和血管运动中枢枢和血管运动中枢
