外周神经系统药物-课件.ppt

1、 掌握掌握 熟悉熟悉 了解了解掌握掌握硫酸阿托品、肾上腺素、掌握掌握硫酸阿托品、肾上腺素、盐酸麻黄碱的名称、化学结构、理盐酸麻黄碱的名称、化学结构、理化性质、临床用途化性质、临床用途 ；熟悉拟肾上腺素药和肾上腺素受体熟悉拟肾上腺素药和肾上腺素受体拮抗剂的分类；熟悉常用影响胆碱拮抗剂的分类；熟悉常用影响胆碱能神经系统药物、影响肾上腺素能能神经系统药物、影响肾上腺素能神经系统药物的结构特点、作用特神经系统药物的结构特点、作用特点；点；了解了解-受体拮抗剂的构效关系，受体拮抗剂的构效关系，外周神经系统药物的发展概况。外周神经系统药物的发展概况。学习要求学习要求 授课内容授课内容 重点难点重点难点 拓

2、展链接拓展链接 学习小结学习小结 学以致用学以致用外周神经外周神经系统药物系统药物 重点重点 难点难点硫酸阿托品、肾上腺素、盐酸麻黄硫酸阿托品、肾上腺素、盐酸麻黄碱的名称、化学结构、理化性质；碱的名称、化学结构、理化性质；影响肾上腺素能神经系统药物的结影响肾上腺素能神经系统药物的结构特点构特点典型药物的化学结构和结构特点；拟典型药物的化学结构和结构特点；拟肾上腺素药的构效关系、体内代谢。肾上腺素药的构效关系、体内代谢。学习要求学习要求 授课内容授课内容 重点难点重点难点 拓展链接拓展链接 学习小结学习小结 学以致用学以致用外周神经外周神经系统药物系统药物 第一节第一节 第二节第二节影响胆碱能神

3、经系统药物影响胆碱能神经系统药物影响肾上腺素能神经系统药物影响肾上腺素能神经系统药物 学习要求学习要求 授课内容授课内容 重点难点重点难点 拓展链接拓展链接 学习小结学习小结 学以致用学以致用拟胆碱药物拟胆碱药物抗胆碱药物抗胆碱药物拟肾上腺素药拟肾上腺素药肾上腺素受体拮抗剂肾上腺素受体拮抗剂外周神经外周神经系统药物系统药物 学习要求学习要求 授课内容授课内容 重点难点重点难点 拓展链接拓展链接 学习小结学习小结 学以致用学以致用 第一节第一节 第二节第二节影响胆碱能神经系统药物影响胆碱能神经系统药物影响肾上腺素能神经系统药物影响肾上腺素能神经系统药物拟胆碱药物拟胆碱药物抗胆碱药物抗胆碱药物拟肾

4、上腺素药拟肾上腺素药肾上腺素受体拮抗剂肾上腺素受体拮抗剂外周神经外周神经系统药物系统药物 学习要求学习要求 授课内容授课内容 重点难点重点难点 拓展链接拓展链接 学习小结学习小结 学以致用学以致用 第一节第一节 第二节第二节影响胆碱能神经系统药物影响胆碱能神经系统药物影响肾上腺素能神经系统药物影响肾上腺素能神经系统药物拟胆碱药物拟胆碱药物抗胆碱药物抗胆碱药物拟肾上腺素药拟肾上腺素药肾上腺素受体拮抗剂肾上腺素受体拮抗剂外周神经外周神经系统药物系统药物 单选题单选题 多选题多选题 问答题问答题 学习要求学习要求 授课内容授课内容 重点难点重点难点 拓展链接拓展链接 学习小结学习小结 学以致用学以致

5、用 案例分析案例分析外周神经外周神经系统药物系统药物神经系统的分类神经系统的分类中枢神经系统中枢神经系统 外周神经系统外周神经系统 传出神经系统传出神经系统传入神经系统传入神经系统神神经经系系统统运动神经系统运动神经系统植物神经系统植物神经系统胆碱能神经胆碱能神经肾上腺肾上腺能神经能神经递质递质解剖解剖传出神经传出神经神经递质神经递质传入神经传入神经外周神经系外周神经系统药物统药物影响胆碱能神经系统药物影响胆碱能神经系统药物影响肾上腺素能神经系统药物影响肾上腺素能神经系统药物局部麻醉药局部麻醉药组胺组胺H1H1受体拮抗剂受体拮抗剂思考题思考题u毒蘑菇为何有毒？毒蘑菇为何有毒？u豆类为何熟后再食

6、用？豆类为何熟后再食用？u有机磷杀虫剂和沙林毒气作用机制？有机磷杀虫剂和沙林毒气作用机制？胆碱的生理作用胆碱的生理作用v 神经递质神经递质v 交感神经节前纤维交感神经节前纤维v 副交感神经节前节后纤维副交感神经节前节后纤维v 运动神经纤维运动神经纤维acetylcholineOON+乙酰胆碱乙酰胆碱第一节第一节 影响胆碱能神经系统药物影响胆碱能神经系统药物M M受体：位于副交感神经节后纤维所支配的效应器细受体：位于副交感神经节后纤维所支配的效应器细 胞膜上的胆碱受体，对毒蕈碱较为敏感，胞膜上的胆碱受体，对毒蕈碱较为敏感，称为毒蕈碱型胆碱受体（称为毒蕈碱型胆碱受体（M M受体）受体）分为分为M

7、M1 1，M M2 2，M M3 3，M M4 4，M M5 5亚型亚型N N受体：位于神经节细胞和骨骼肌细胞膜上的，对烟受体：位于神经节细胞和骨骼肌细胞膜上的，对烟 碱比较敏感的受体称为烟碱型胆碱受体碱比较敏感的受体称为烟碱型胆碱受体 （N N受体）受体）分为分为N N1 1，N N2 2亚型亚型毒蕈碱毒蕈碱 muscarinemuscarine 烟碱烟碱 nicotine一、拟胆碱药一、拟胆碱药临床应用临床应用M M受体激动剂受体激动剂 手术后腹气涨、尿潴留；手术后腹气涨、尿潴留；降低眼内压，治疗青光眼；降低眼内压，治疗青光眼；缓解肌无力；治疗阿尔茨海默症及其他缓解肌无力；治疗阿尔茨海默症

8、及其他 老年性痴呆；老年性痴呆；大部分胆碱受体激动剂还具有吗啡样镇痛大部分胆碱受体激动剂还具有吗啡样镇痛 作用，可用于止痛；具有作用，可用于止痛；具有N N样作用的拟胆样作用的拟胆 碱药还可缓解帕金森症。碱药还可缓解帕金森症。（一）胆碱受体激动剂（一）胆碱受体激动剂来源：芸香科植物毛果芸香叶子中分离出的来源：芸香科植物毛果芸香叶子中分离出的 一种生物碱一种生物碱别名：匹鲁卡品别名：匹鲁卡品 结构：叔胺类化合物结构：叔胺类化合物 但在体内仍以质子化的季铵正离子为活性形式但在体内仍以质子化的季铵正离子为活性形式NNOH3CCH3OONH2ON+.Cl-毛果芸香碱毛果芸香碱 Pilocarpine

9、Nitrate 稳定性稳定性：NNOH3CCH3OepimerizationNaOH,H2ONNH3CCH3OOHONaNNOH3CCH3 OH毛果芸香酸钠盐异毛果芸香碱差向异构化差向异构化H2NON(CH3)3OCH3氯贝胆碱氯贝胆碱（Bethanechol Chloride）OH2NCH3HON(CH3)3 应用：对胃肠道和膀胱平滑肌选择性较高（应用：对胃肠道和膀胱平滑肌选择性较高（M M3 3），对心血管），对心血管系统的作用几乎无影响系统的作用几乎无影响特点：特点：S S（+）R R（-）OH2NHH3CON(CH3)3选择性选择性M M受体亚型激动剂受体亚型激动剂西维美林西维美林 C

10、evimeline Cevimeline（M M1 1/M/M3 3）20002000年上市，口腔干燥症年上市，口腔干燥症 呫诺美林呫诺美林 Xanomeline Xanomeline（M1 M1）阿尔茨海默病阿尔茨海默病 （二）乙酰胆碱酯酶抑制剂及胆碱酯酶复活剂（二）乙酰胆碱酯酶抑制剂及胆碱酯酶复活剂u 胆碱能神经兴奋时释放进入神经突触间隙的未结合于受体上的游离乙酰胆碱能神经兴奋时释放进入神经突触间隙的未结合于受体上的游离乙酰胆碱，会被胆碱，会被乙酰胆碱酯酶（乙酰胆碱酯酶（acetylcholinesteraseacetylcholinesterase，AChEAChE）迅速催化）迅速催化水

11、解，终结神经冲动的传递。水解，终结神经冲动的传递。u 抑制抑制AChEAChE将导致乙酰胆碱的积聚，从而延长并增强乙酰胆碱的作用。将导致乙酰胆碱的积聚，从而延长并增强乙酰胆碱的作用。u 临床临床：用于治疗重症肌无力和青光眼。用于治疗重症肌无力和青光眼。新近开发上市的乙酰胆碱酯酶抑制剂类药物，则主要用于抗老年性痴呆。新近开发上市的乙酰胆碱酯酶抑制剂类药物，则主要用于抗老年性痴呆。u 化学名：溴化化学名：溴化-N,N,N-N,N,N-三甲基三甲基-3-3-(二甲氨基二甲氨基)甲酰氧基甲酰氧基 苯铵苯铵u 临床应用：可逆性胆碱酯酶抑制剂，临床供口服；临床应用：可逆性胆碱酯酶抑制剂，临床供口服；甲硫酸

12、新斯的明供注射用；甲硫酸新斯的明供注射用；用于治疗重症肌无力、术后腹气涨，及尿潴留用于治疗重症肌无力、术后腹气涨，及尿潴留溴新斯的明溴新斯的明（Neostigmine Bromide）u 结构特点结构特点v 化学结构由三部分组成化学结构由三部分组成 季铵碱阳离子部分季铵碱阳离子部分 香环部分香环部分 氨基甲酸酯部分氨基甲酸酯部分v 阴离子部分可以是阴离子部分可以是BrBr-或或CHCH3 3SOSO4 4-ONON+(CH3)3 X-CH3H3CX=Br,CH3SO4氨甲酸酯 芳环部分季铵碱部分性质性质（1 1）稳定性：）稳定性：性质较稳定，不易水解。但其与氢氧化钠溶液共热，酯键可水解产生间性

13、质较稳定，不易水解。但其与氢氧化钠溶液共热，酯键可水解产生间二甲氨基酚及二甲氨基甲酸。后者可进一步水解成具有胺臭的二甲胺二甲氨基酚及二甲氨基甲酸。后者可进一步水解成具有胺臭的二甲胺NaONONONBrNaOH(CH3)2NCOONa(CH3)2NH+.+ONON+.Br-123NNSO3NaNaONNNClSO3HNaOHNaONONN+ONaOH.Br-（2 2）鉴别：）鉴别：本品本品 NaOH NaOH 酚钠盐酚钠盐 重氮苯磺酸重氮苯磺酸 偶氮化合物偶氮化合物1.M1.M胆碱受体阻断剂：胆碱受体阻断剂：莨菪生物碱：阿托品，山莨宕碱，东莨菪碱，莨菪生物碱：阿托品，山莨宕碱，东莨菪碱，丁溴东莨

14、菪碱丁溴东莨菪碱合成类：溴丙胺太林合成类：溴丙胺太林2.N2.N1 1胆碱受体阻断剂：美卡拉明，六甲溴铵胆碱受体阻断剂：美卡拉明，六甲溴铵3.N3.N2 2胆碱受体阻断剂胆碱受体阻断剂中枢：氯唑沙宗中枢：氯唑沙宗外周：外周：去极化型：氯化琥珀胆碱去极化型：氯化琥珀胆碱 非去极化型：苯磺酸阿曲库铵，泮库溴铵非去极化型：苯磺酸阿曲库铵，泮库溴铵（一）（一）M M受体拮抗剂受体拮抗剂u 可逆性阻断节后胆碱能神经支配的效应器上的可逆性阻断节后胆碱能神经支配的效应器上的M M受体，呈现抑制腺体受体，呈现抑制腺体（唾液腺、汗腺、胃液）分泌，散大瞳孔（扩瞳）（唾液腺、汗腺、胃液）分泌，散大瞳孔（扩瞳），加速

15、心律，松，加速心律，松弛支气管和胃肠道平滑肌等作用。弛支气管和胃肠道平滑肌等作用。u 临床用于治疗消化性溃疡、散瞳、平滑肌痉挛导致的内脏绞痛等。临床用于治疗消化性溃疡、散瞳、平滑肌痉挛导致的内脏绞痛等。u 分类：分类：天然茄科生物碱类及其半合成类似物天然茄科生物碱类及其半合成类似物 合成合成M M受体拮抗剂受体拮抗剂 1.1.茄科生物碱类茄科生物碱类颠茄颠茄曼陀罗曼陀罗莨菪莨菪阿托品阿托品(+)莨菪碱莨菪碱 （-）东莨菪碱）东莨菪碱茄科植物茄科植物分离分离 属于二环氨基醇结构的莨菪醇的不同有机酸所形成的酯属于二环氨基醇结构的莨菪醇的不同有机酸所形成的酯NCH3HOCCHOCH2OHC6H5NC

16、H3HOCCHOCH2OHC6H5O茄科生物碱类茄科生物碱类M M受体拮抗剂受体拮抗剂 NOOHOCH3阿托品阿托品NOOHOCH3O东莨菪碱东莨菪碱NOOCH3OHOOH樟柳碱樟柳碱 NCH3OOHOHO山莨菪碱山莨菪碱化学结构与活性关系化学结构与活性关系对中枢神经系统具对中枢神经系统具有明显的抑制作用有明显的抑制作用对中枢作用的活性顺序对中枢作用的活性顺序(与氧桥和羟基有关与氧桥和羟基有关):):氧桥，使分子亲脂性增加，中枢作用加强氧桥，使分子亲脂性增加，中枢作用加强羟基，使分子极性增加，中枢作用减弱羟基，使分子极性增加，中枢作用减弱东莨菪碱东莨菪碱（有氧桥）（有氧桥）樟柳碱樟柳碱（有氧桥

17、有羟基）（有氧桥有羟基）阿托品阿托品（无氧桥无羟基（无氧桥无羟基)山莨菪碱山莨菪碱（无氧桥（无氧桥,仅有羟基）仅有羟基）镇静药镇静药仅有兴奋呼吸仅有兴奋呼吸中枢中枢的作用的作用中枢作用最弱中枢作用最弱 硫酸阿托品硫酸阿托品（Atropine Sulfate）H2SO4 H2ONOOHO2临床应用：临床应用：u 治疗各种内脏绞痛，麻醉前给药，盗汗，心动过治疗各种内脏绞痛，麻醉前给药，盗汗，心动过 缓及多种感染，中毒性休克。缓及多种感染，中毒性休克。u 用于眼科治疗睫状肌炎症及散瞳，还用于有机磷酸用于眼科治疗睫状肌炎症及散瞳，还用于有机磷酸 酯类抗胆碱酯酶药中毒的解救。酯类抗胆碱酯酶药中毒的解救。

18、托品酸的立体化学托品酸的立体化学NOOCH3OHH*u 天然：天然：S S-(-)-(-)-托品酸托品酸u 托品酸在分离提取过程中极易发生托品酸在分离提取过程中极易发生 消旋化，消旋化，故故AtropineAtropine为外消旋体为外消旋体u 左旋体抗左旋体抗M M胆碱作用比消旋体强胆碱作用比消旋体强2 2倍倍u 左旋体的中枢兴奋作用比右旋体左旋体的中枢兴奋作用比右旋体 强强8 85050倍，毒性更大倍，毒性更大u 所以临床用更安全、也更易制备的所以临床用更安全、也更易制备的 外消旋体外消旋体 托品酸托品酸化学性质化学性质莨菪醇莨菪醇 消旋莨菪酸消旋莨菪酸N CH3OOOHN CH3OH+O

19、HCOOHOH-H O2u pH3.5pH3.54.04.0最稳定最稳定u 故制备硫酸阿托品注射液时通常以盐酸液故制备硫酸阿托品注射液时通常以盐酸液(0.1mol/L)(0.1mol/L)调节调节 溶液溶液pH,pH,并加入并加入1%1%氯化钠作稳定剂氯化钠作稳定剂u 温度升高也促进水解温度升高也促进水解,灭菌采用流通蒸汽灭菌采用流通蒸汽100,30min100,30min稳定性稳定性NCH3OOOHH2.H2SO4H2O.酯键：水解酯键：水解碱性碱性叔胺氮原子叔胺氮原子具有较强的碱性具有较强的碱性,可与酸形成稳定的盐，临床上用其硫酸盐可与酸形成稳定的盐，临床上用其硫酸盐旋光性旋光性有有3 3

20、个手性碳原子个手性碳原子但是由于经一氮桥相连但是由于经一氮桥相连,引起分子内消旋引起分子内消旋,所以无旋光性，为外消旋体所以无旋光性，为外消旋体NCH3OOOHH2.H2SO4H2O.*鉴别反应：鉴别反应：VitaliVitali反应反应CHCOOHCH2OHCHCOOHCH2OHNO2O2NNO2CHCH2OHNNO2NO2KOOKOH,C2H5OHHNO3水解(紫色)阿托品阿托品山莨菪碱山莨菪碱东莨菪碱东莨菪碱莨菪酸莨菪酸氧化反应氧化反应阿托品与硫酸及重铬酸钾加热时阿托品与硫酸及重铬酸钾加热时,水解生成的莨菪酸易被氧化，可生成水解生成的莨菪酸易被氧化，可生成苯甲醛，发出苦杏仁味。苯甲醛，发

21、出苦杏仁味。OHCOOHCH2COOHCHO+-H O2K2CrO7CO2+H O2苦杏仁味苦杏仁味药效基本结构：氨基乙醇酯药效基本结构：氨基乙醇酯 酰基上的大基团：阻断酰基上的大基团：阻断M M受体功能受体功能 合成合成M M受体拮抗剂的结构通式受体拮抗剂的结构通式阿托品阿托品2.2.合成的合成的M M胆碱受体拮抗剂胆碱受体拮抗剂 溴丙胺太林溴丙胺太林（Propantheline Bromide）作用作用 不易透过血脑屏障不易透过血脑屏障，中枢副作用小，中枢副作用小 较强的外周抗较强的外周抗M M胆碱作用胆碱作用 弱的神经节阻断作用弱的神经节阻断作用 对胃肠道平滑肌有选择性对胃肠道平滑肌有选

22、择性又名：普鲁本辛又名：普鲁本辛结构特点：结构特点：季铵化合物季铵化合物Br-OOONH3CCH3CH3CH3CH3+结构上与乙酰结构上与乙酰胆碱的联系？胆碱的联系？OONH3CCH3CH3CH3OCH3Br.OONaOOOHONaOHHCl酯键：水解酯键：水解临床：用于胃肠道痉挛、胃及十二指肠溃疡的治疗临床：用于胃肠道痉挛、胃及十二指肠溃疡的治疗 呫吨酸：遇硫酸显亮呫吨酸：遇硫酸显亮 黄或橙黄色黄或橙黄色M M1 1、M M4 4受体亚型选择性拮抗剂受体亚型选择性拮抗剂 HNNNOONNCH3NHNOONNCH3SCH3胃及十二指肠溃疡胃及十二指肠溃疡慢性阻塞性支气管炎慢性阻塞性支气管炎 其

23、他药物其他药物哌仑西平哌仑西平替仑西平替仑西平奥腾折帕奥腾折帕 喜巴辛喜巴辛 M M2 2受体选择性拮抗剂受体选择性拮抗剂 窦性心动过缓，心传导阻窦性心动过缓，心传导阻滞滞 M M3 3受体选择性拮抗剂受体选择性拮抗剂 治疗治疗尿频、尿失禁尿频、尿失禁 索利那新索利那新 达非那新达非那新咪达那新咪达那新N N1 1受体拮抗剂：神经节阻断剂，主要呈现降低血压的作用，受体拮抗剂：神经节阻断剂，主要呈现降低血压的作用，现多被其他降压药取代现多被其他降压药取代(二）二）N N受体拮抗剂受体拮抗剂N2N2受体拮抗剂：神经肌肉阻断剂，与骨骼肌神经肌肉接头处受体拮抗剂：神经肌肉阻断剂，与骨骼肌神经肌肉接头处

24、 的运动终板膜上的的运动终板膜上的N2N2受体结合，阻断神经冲受体结合，阻断神经冲 动在神经肌肉接头处的传递，导致骨骼肌松动在神经肌肉接头处的传递，导致骨骼肌松 弛。临床用作麻醉辅助药弛。临床用作麻醉辅助药 分为：去极化型：氯琥珀胆碱分为：去极化型：氯琥珀胆碱 非去极化型：苯磺阿曲库铵非去极化型：苯磺阿曲库铵苯磺阿曲库铵苯磺阿曲库铵（Atracurium Besylate）u 对称的对称的1-1-苄基四氢异喹啉类药物苄基四氢异喹啉类药物 双季胺结构双季胺结构u 4 4手性碳，异构体混合物手性碳，异构体混合物主要代谢方式主要代谢方式a:Hofmanna:Hofmann消除反应消除反应 b:b:酯

25、水解反应酯水解反应 （2 2）稳定性）稳定性u 苯磺阿曲库铵避免了对肝、肾代谢的依赖性，解决了蓄积中毒问题苯磺阿曲库铵避免了对肝、肾代谢的依赖性，解决了蓄积中毒问题u 苯磺阿曲库铵的非去极化型肌松作用强，起效快（苯磺阿曲库铵的非去极化型肌松作用强，起效快（1 12 min2 min），维），维持时间短（约持时间短（约0.5h0.5h），不影响心、肝、肾功能，无蓄积性，比较安），不影响心、肝、肾功能，无蓄积性，比较安全全HofmannHofmann消除和酯水解均被碱催化，而酯水解也被酸催化，消除和酯水解均被碱催化，而酯水解也被酸催化，因此因此pH 3.5pH 3.5时最稳定。温度低时反应速度降低

26、时最稳定。温度低时反应速度降低制备注射液时应控制制备注射液时应控制pHpH3.53.5并在并在2 288贮存贮存（3 3）临床用途）临床用途42中枢神经系统分类中枢神经系统分类拓展链接拓展链接乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制 ACh-AChEACh-AChE可逆复合物可逆复合物 乙酰化酶乙酰化酶 广义碱催化乙广义碱催化乙酰化酶的水解酰化酶的水解 游离酶游离酶 N+OCCH3ONHNHis-O C GluOSerOHAN+OHNHNHis-O C GluOSerOCCH3OBNHNHis-O C GluOSerOOHHCH3C OCNHNHis-O C GluOS

27、erOHD乙酰胆碱的结构修饰乙酰胆碱的结构修饰H3CON(CH3)3O季胺盐季胺盐乙酰氧基乙酰氧基亚乙基桥亚乙基桥与内在活性和与受与内在活性和与受体的亲和力有关体的亲和力有关三乙基三乙基抗胆碱抗胆碱“五原子规则五原子规则”：即在季铵氮和乙酰基末端氢之间，即在季铵氮和乙酰基末端氢之间，以不超过五个原子的距离以不超过五个原子的距离（HCCOCCN）易于水解增加位阻，活性增加易于水解增加位阻，活性增加氨甲酰基，氨基给电子，对羰基氨甲酰基，氨基给电子，对羰基碳的亲电性降低碳的亲电性降低N N受体受体5 5个亚基及跨膜结构个亚基及跨膜结构胆碱酯类胆碱酯类M M受体激动剂的构效关系受体激动剂的构效关系 O

28、NOCH3CH3CH3以两个碳原子长度为最好有甲基取代可以阻止胆碱酯酶的作用，延长作用时间，N样作用大于M样作用带正电荷的氮是活性必需的，若以As(CH3)3、S(CH3)2或Se(CH3)2代替活性下降。+氮上以甲基取代为最好，若以氢或大基团如乙基取代则活性降低，若三个乙基取代则为抗胆碱活性若有甲基取代，N样作用大为减弱，M样作用与乙酰胆碱相当被乙基或苯基取代活性下降M-RM-R激动剂开发前景激动剂开发前景v AD(Alzheimer disease)AD(Alzheimer disease)阿尔茨海默病阿尔茨海默病v 认知障碍疾病认知障碍疾病v 老年性痴呆老年性痴呆:大脑胆碱能神经元变性大

29、脑胆碱能神经元变性中枢乙酰胆碱释放减少中枢乙酰胆碱释放减少M M1 1受体刺激受体刺激不足不足认知减退认知减退v 选择性中枢拟胆碱药是较有前途的药物之一选择性中枢拟胆碱药是较有前途的药物之一 阿尔茨海默病阿尔茨海默病v 阿尔茨海默病阿尔茨海默病(AD),(AD),亦即老年性痴呆亦即老年性痴呆v 是一种进行性发展的致死性神经退行性疾病，临床表现为认是一种进行性发展的致死性神经退行性疾病，临床表现为认知和记忆功能不断恶化，日常生活能力进行性减退，并有各知和记忆功能不断恶化，日常生活能力进行性减退，并有各种神经精神症状和行为障碍种神经精神症状和行为障碍 v 淀粉样蛋白淀粉样蛋白(A)(A)肽的生成和

30、蓄积是阿尔茨海默病发病机制肽的生成和蓄积是阿尔茨海默病发病机制的中心环节的中心环节 非经典的抗胆碱酯酶药非经典的抗胆碱酯酶药-抗抗ADAD药药NNH2N(CH3)2 CH3ONO H3CCH3OCH3OCH3ON他克林他克林多奈哌齐多奈哌齐卡巴拉汀卡巴拉汀 肝毒性较大肝毒性较大 阿尔茨海默病（阿尔茨海默病（ADAD）药物的研发现状：）药物的研发现状：v 他克林，他克林，19931993年美国年美国FDAFDA批准的第一个药物；批准的第一个药物；v 多萘培齐，多萘培齐，19971997年，第二个临床药物；年，第二个临床药物；v 雷沃斯的明，雷沃斯的明，19971997年瑞士上市；年瑞士上市；v

31、加兰他敏，加兰他敏，20002000年在英国上市；年在英国上市；v 美曲磷脂，正在申报，每周服药一次，转化为美曲磷脂，正在申报，每周服药一次，转化为DDVPDDVP（敌敌（敌敌畏）发挥作用。畏）发挥作用。u毒扁豆是非洲西部产的一种豆料植物，一年生草本植物，毒扁豆是非洲西部产的一种豆料植物，一年生草本植物，茎蔓生，小叶披针形，花白色或紫色，荚果长椭圆形，扁茎蔓生，小叶披针形，花白色或紫色，荚果长椭圆形，扁平，微弯。种子白色或紫黑色。嫩荚是普通蔬菜，种子可平，微弯。种子白色或紫黑色。嫩荚是普通蔬菜，种子可入药入药u毒扁豆碱毒扁豆碱 1864 1864年年 J.J.约布斯特和约布斯特和 O.O.黑塞

32、从毒扁豆中获得毒扁豆碱黑塞从毒扁豆中获得毒扁豆碱 中文别名：中文别名：毒扁豆碱、水杨酸毒扁豆碱、毒扁豆碱、水杨酸毒扁豆碱、依色林依色林 、卡拉巴豆碱。、卡拉巴豆碱。毒扁豆与毒扁豆碱毒扁豆与毒扁豆碱学习小结学习小结拟胆碱药物拟胆碱药物抗胆碱药物抗胆碱药物影响胆碱能神经系统药物影响胆碱能神经系统药物硝酸毛果芸香碱硝酸毛果芸香碱结构及特点结构及特点稳定性稳定性应用特点应用特点溴新斯的明溴新斯的明结构特点结构特点稳定性稳定性应用特点应用特点山莨菪碱山莨菪碱东莨宕碱东莨宕碱苯海索苯海索溴丙胺太林溴丙胺太林结构特点结构特点应用特点应用特点氯化琥珀胆碱氯化琥珀胆碱阿曲库铵阿曲库铵结构特点结构特点应用特点应用

33、特点乙酰胆碱酯酶乙酰胆碱酯酶抑制剂抑制剂胆碱受体胆碱受体 激动剂激动剂M M受体拮抗剂受体拮抗剂N N受体拮抗剂受体拮抗剂硫酸阿托品硫酸阿托品结构及特点结构及特点性质：性质：水解水解 维他立反应维他立反应 沉淀反应沉淀反应 应用特点应用特点v 交感神经节后神经元的化学递质交感神经节后神经元的化学递质v 1895 1895 Oliver Oliver 证明肾上腺提取物有升压作用证明肾上腺提取物有升压作用v 1899 1899 Abel,Stolz Abel,Stolz 将活性成分命名为肾上腺素，并合成成功将活性成分命名为肾上腺素，并合成成功肾上腺素能受体可分为：肾上腺素能受体可分为：受受体体受受

34、体体12心脏效应细胞心脏效应细胞血管平滑肌血管平滑肌扩瞳肌扩瞳肌毛发运动平滑肌毛发运动平滑肌激动剂激动剂升压升压抗休克抗休克拮抗剂拮抗剂降压降压改善微循环改善微循环突触前膜和后膜突触前膜和后膜血管平滑肌血管平滑肌血小板、脂肪细胞血小板、脂肪细胞降血压降血压1心脏、肾脏、脑干心脏、肾脏、脑干强心和抗休克强心和抗休克心率失常心率失常高血压，心绞痛高血压，心绞痛2子宫肌、气管子宫肌、气管胃肠道、血管璧胃肠道、血管璧平喘和改善微循环，可抑制组胺和慢平喘和改善微循环，可抑制组胺和慢反应物质的释放，防止早产反应物质的释放，防止早产3脂肪组织脂肪组织激动时分解脂肪，增加氧耗，减肥和糖尿病激动时分解脂肪，增加

35、氧耗，减肥和糖尿病v R R1 1 R R2 2 R R3 3 R R4 4 R R5 5 v-OH -OH -OH -H -CH-OH -OH -OH -H -CH3 3 肾上腺素肾上腺素v-OH -OH -OH -H -H -OH -OH -OH -H -H 去甲肾上腺素去甲肾上腺素v-OH -OH -OH -H -CH(CH-OH -OH -OH -H -CH(CH3 3)2 2 异丙肾上腺素异丙肾上腺素v-OH -OH -H -H -H -OH -OH -H -H -H 多巴胺多巴胺v-OH -CH-OH -CH2 2OH -OH -H -C(CHOH -OH -H -C(CH3 3)

36、3 3 沙丁胺醇沙丁胺醇 v-H -H -OH -CH-H -H -OH -CH3 3 -CH-CH3 3 麻黄碱麻黄碱u 按作用的受体分类：按作用的受体分类：肾上腺素能激动剂肾上腺素能激动剂 肾上腺素能激动剂肾上腺素能激动剂 、肾上腺素能激动剂肾上腺素能激动剂u 按化学结构分类：苯乙胺类按化学结构分类：苯乙胺类 苯异丙胺类苯异丙胺类HNHOHOOHCH3CH3HNOH分类分类稳定性稳定性易被氧化：儿茶酚结构，自动氧化而变色（从红色逐渐易被氧化：儿茶酚结构，自动氧化而变色（从红色逐渐 变为棕色的聚合物）变为棕色的聚合物）影响因素：影响因素：pHpH升高、光照、温度升高、微量升高、光照、温度升高

37、、微量 金属离子、空气、氧化剂金属离子、空气、氧化剂 pH3.0 pH3.04.04.0时较稳定时较稳定 应避光、密闭、阴凉处保存应避光、密闭、阴凉处保存（2 2）异构化：含有一个手性碳原子的药物，室温放置或加热时，会发生）异构化：含有一个手性碳原子的药物，室温放置或加热时，会发生左旋体转变为右旋体的消旋化现象，左旋体转变为右旋体的消旋化现象，效价降低。效价降低。pH4pH4时，时，消旋化速度较快。消旋化速度较快。*体内代谢体内代谢 COMTCOMTCOMTCOMTMAOMAOARADADARHOOHCH3OCOOHHOOHCH3OCH2OHHOHOOHCOOHHOHOOHCH2OHHOCHO

38、OHCH3OHOHOCHOOHHOHNOHCH3OHOHOHNOH单胺氧化酶单胺氧化酶（MAOMAO）催化）催化氧化脱氨氧化脱氨 儿茶酚儿茶酚O O甲基转移酶（甲基转移酶（COMTCOMT）催化催化3 3位酚羟基的甲基化位酚羟基的甲基化 RHNOHX以两个碳原子长度为以两个碳原子长度为最佳，碳链延长或缩最佳，碳链延长或缩短，作用强度下降短，作用强度下降碳上有一个甲基，碳上有一个甲基，外周作用减弱，而中枢外周作用减弱，而中枢兴奋作用增强，作用时兴奋作用增强，作用时间延长间延长 N N上取代基对上取代基对 和和受体受体效应的强弱有显著影响，效应的强弱有显著影响，取代基由甲基到叔丁基，取代基由甲基到

39、叔丁基，受体效应减弱，受体效应减弱，受体效应增强受体效应增强 ，且对，且对22受体的选择性提高受体的选择性提高碳上通常有羟基，其绝碳上通常有羟基，其绝对构型以对构型以R R构型为活性体构型为活性体苯乙胺的苯乙胺的基本结构基本结构苯环上酚羟基使作用增强苯环上酚羟基使作用增强尤以尤以3 3，4 4位羟基最明显位羟基最明显以其他环状结构代替以其他环状结构代替苯环，外周作用仍保留苯环，外周作用仍保留但中枢兴奋作用降低但中枢兴奋作用降低苯乙醇胺类拟肾上腺素药物的构效关系苯乙醇胺类拟肾上腺素药物的构效关系肾上腺素肾上腺素 adrenaline化学名：化学名：(R(R）-4-4-2-(2-(甲氧基）甲氧基）

40、-1-1-羟基乙基羟基乙基-1-1，2-2-苯二酚苯二酚碳上的醇羟基通过形成氢键与受体相互结合，碳上的醇羟基通过形成氢键与受体相互结合，其立体结构对活性有显著影响其立体结构对活性有显著影响R R构型是构型是S S构型的构型的1212倍倍结构特点：结构特点：苯乙胺类、儿茶酚苯乙胺类、儿茶酚*HHOOHHHON12羟基苯乙胺光学活性邻苯二酚1_合成合成性质性质分子中的酚羟基显弱酸性，溶于氢氧化钠溶液，但不溶碳酸钠及氨溶液；分子中的酚羟基显弱酸性，溶于氢氧化钠溶液，但不溶碳酸钠及氨溶液；侧链的脂肪族仲胺结构显弱碱性，临床上使用其盐酸盐侧链的脂肪族仲胺结构显弱碱性，临床上使用其盐酸盐 酸碱两性酸碱两性

41、还原性还原性OOH-红 色儿 茶 酚 胺O棕 色 多 聚 体光,空 气弱 氧 化 剂,金 属 离 子Ou 注射液注射液pH2.5pH2.55.05.0u 加金属离子配合剂（加金属离子配合剂（EDTA-2NaEDTA-2Na）u 加抗氧剂焦亚硫酸钠加抗氧剂焦亚硫酸钠u 注射用水经惰性气体二氧化碳或氮气饱和注射用水经惰性气体二氧化碳或氮气饱和u 安瓿内同时充入惰性气体二氧化碳或氮气安瓿内同时充入惰性气体二氧化碳或氮气u 100100流通蒸气灭菌流通蒸气灭菌1515分钟分钟u 并且遮光，减压严封，置阴凉处存放并且遮光，减压严封，置阴凉处存放 注意注意消旋化：消旋化：水溶液加热或室温放置后，可发生消旋

42、化水溶液加热或室温放置后，可发生消旋化S-(+)-EpinephrineR-(-)-Epinephrine:OH2H+-H+CH3HOHON+H2OHCH3HOHONH2+H2O+HCH3HOHONH2+HOH2+CH3HOHONH2+OH消旋化影响因素消旋化影响因素v 速度与速度与pHpH有关有关v 在在pH4pH4以下，速度较快以下，速度较快v 消旋后活性降低，左旋体比右旋体强消旋后活性降低，左旋体比右旋体强1212倍倍v 药典控制旋光度药典控制旋光度临床应用临床应用u 肾上腺素易被消化液分解，不宜口服，常成肾上腺素易被消化液分解，不宜口服，常成 盐酸盐或酒石酸注射使用盐酸盐或酒石酸注射使

43、用u 肾上腺素可以兴奋肾上腺素可以兴奋和和-体，用于过敏性体，用于过敏性 休克、心脏骤停和支气管哮喘的急救休克、心脏骤停和支气管哮喘的急救u 制止鼻黏膜和牙龈出血制止鼻黏膜和牙龈出血麻黄碱麻黄碱 EphedrineNHCH3OHCH3HCl化学名化学名：（：（1R1R，2S2S）-2-2-甲氨基甲氨基-苯丙胺苯丙胺-1-1-醇盐酸盐醇盐酸盐又名：麻黄素又名：麻黄素(+)-伪麻黄碱(+)-Pseudoephedrine(1S2S)(-)-伪麻黄碱(-)-Pseudoephedrine(1R2R)(+)-麻黄碱(+)-Ephedrine(1S2R)(-)-麻黄碱(-)-Ephedrine(1R2S

44、)HNOHHNOHHNOHHNOH赤藓糖型苏阿糖型结构特点：结构特点：*活性最强活性最强 2 2个手性中心个手性中心4 4个个异构体异构体复方感冒药成分之一复方感冒药成分之一u 作用特点：作用特点：活性较低活性较低 作用时间长、可口服作用时间长、可口服 中枢兴奋作用强中枢兴奋作用强HNOHHClHOHOHNOHu 结构特点：结构特点：苯环上无酚羟基苯环上无酚羟基 碳上有甲基取代碳上有甲基取代肾上腺素肾上腺素v 从麻黄中分离提取得到；从麻黄中分离提取得到；v 对对-和和-受体都有激动作用；受体都有激动作用；v 极性降低，亲脂性增加，易透过血脑屏障进入极性降低，亲脂性增加，易透过血脑屏障进入CNS

45、CNS，具有较强的中，具有较强的中枢兴奋作用；枢兴奋作用；v 口服有效，治疗支气管哮喘、过敏性反应、鼻塞及低血压等。口服有效，治疗支气管哮喘、过敏性反应、鼻塞及低血压等。临床应用临床应用麻黄素特殊管理麻黄素特殊管理去甲肾上腺素去甲肾上腺素 Norepinephrine 作用于作用于-受体，对受体，对-受体作用很弱；受体作用很弱；强烈的收缩血管作用，强烈的收缩血管作用，临床上用于升高血压，临床上用于升高血压，静注治疗各种休克；静注治疗各种休克；兴奋心脏和抑制平滑肌作用较弱。兴奋心脏和抑制平滑肌作用较弱。肾上腺素肾上腺素作用于作用于(1 1,2 2）受体，扩张支气管，加快心率。）受体，扩张支气管，

46、加快心率。临床上用于治疗支气管哮喘，但会产生心脏兴奋的副作用。临床上用于治疗支气管哮喘，但会产生心脏兴奋的副作用。异丙肾上腺素异丙肾上腺素 Isoproterenol多巴胺多巴胺 Dopamine 体内合成去甲肾上腺素和肾上腺素的前体。体内合成去甲肾上腺素和肾上腺素的前体。作用于作用于-和和-受体，对心脏的受体，对心脏的1 1-受体有一定的选择性。受体有一定的选择性。用于慢性心功能不全和休克的急救。用于慢性心功能不全和休克的急救。沙丁胺醇沙丁胺醇 Salbutamol选择性选择性2 2受体激动剂。对心脏受体激动剂。对心脏1 1受体激动作用弱。受体激动作用弱。口服有效，作用时间较长。口服有效，作

47、用时间较长。临床上用于治疗支气管哮喘，哮喘型支气管炎和肺气肿患者的支气管临床上用于治疗支气管哮喘，哮喘型支气管炎和肺气肿患者的支气管痉挛。痉挛。疗效肯定，安全可靠，剂型齐全，属于重镑炸弹药物。疗效肯定，安全可靠，剂型齐全，属于重镑炸弹药物。N-N-取代基对取代基对，受体的选择性有显著影响，若无取代基主要是受体的选择性有显著影响，若无取代基主要是受体受体样作用，取代基逐渐增大，样作用，取代基逐渐增大，受体效应变强。受体效应变强。2 2起平喘作用，起平喘作用，1 1有心脏毒性。有心脏毒性。不同的取代基对不同的取代基对受体的亚型有选择性，如叔丁基只对受体的亚型有选择性，如叔丁基只对2 2受体有作受体

48、有作用，而异丙基对一般的用，而异丙基对一般的受体都有作用，如异丙肾上腺素。受体都有作用，如异丙肾上腺素。取代基逐渐增大取代基逐渐增大 ，受体效应减弱受体效应减弱 ，受体效应则增强受体效应则增强 其他其他2 2-受体激动剂受体激动剂福莫特罗福莫特罗克伦特罗克伦特罗特布他林特布他林非选择性非选择性-受体拮抗剂受体拮抗剂NHNNCH2HOCH3酚妥拉明酚妥拉明NN妥拉唑啉妥拉唑啉NOCH3Cl酚苄明酚苄明舒张血管平滑肌，降低外周血管阻力，松弛膀胱颈、前列腺和尿道平滑肌的舒张血管平滑肌，降低外周血管阻力，松弛膀胱颈、前列腺和尿道平滑肌的作用作用临床上用于治疗高血压和良性前列腺增生症，降压时不引起反射性

49、心动过速临床上用于治疗高血压和良性前列腺增生症，降压时不引起反射性心动过速选择性选择性 1 1-受体拮抗剂受体拮抗剂NNCH3OCH3ONH2NN C ROOOOOR=多沙唑嗪多沙唑嗪哌唑嗪哌唑嗪特拉唑嗪特拉唑嗪非选择性非选择性受体拮抗剂，如普萘洛尔受体拮抗剂，如普萘洛尔 选择性选择性1 1受体拮抗剂，如阿替洛尔受体拮抗剂，如阿替洛尔 非典型的非典型的受体拮抗剂，兼有受体拮抗剂，兼有1 1和和受体拮抗作用受体拮抗作用 如拉贝洛尔如拉贝洛尔 按受体选择性分为按受体选择性分为 按化学结构按化学结构 芳基乙醇胺类芳基乙醇胺类芳氧丙醇胺类芳氧丙醇胺类大多数大多数受体拮抗剂为芳氧丙醇胺受体拮抗剂为芳氧丙

50、醇胺HONOHRC H3C H3NONSNC H3C H3C H3C H3C H3C H3O C C H3OC H3C H3C H3HRONO HR 普萘洛尔普萘洛尔噻吗洛尔噻吗洛尔美替洛尔美替洛尔盐酸普萘洛尔盐酸普萘洛尔 Propranolol hydrochloride OHNCH3CH3OH，HCl化学名：化学名：1-1-异丙氨基异丙氨基-3-3-（1-1-萘氧基）萘氧基）-2-2-丙醇盐酸盐丙醇盐酸盐又名：心得安、萘心安又名：心得安、萘心安稳定性：在碱性条件下较稳定，在稀酸中易分解，遇光易变质稳定性：在碱性条件下较稳定，在稀酸中易分解，遇光易变质 临床应用：用于心绞痛、窦性心动过速、心