1、 细胞衰老与凋亡细胞衰老与凋亡 cellular aging and Apoptosis 中山医学院生物化学教研室中山医学院生物化学教研室陶陶 莎莎 细胞是组成机体的基本单位，其生命过程包括增殖、细胞是组成机体的基本单位，其生命过程包括增殖、分化和凋亡。分化和凋亡。分裂：增加细胞的数量分裂：增加细胞的数量 分化：形成在形态和功能上各异的细胞分化：形成在形态和功能上各异的细胞,组成不同的组成不同的组织和器官组织和器官 凋亡：确保胚胎正常发育和内环境稳定。凋亡：确保胚胎正常发育和内环境稳定。细胞增殖、分化和凋亡都是主动而有序的生命过程，细胞增殖、分化和凋亡都是主动而有序的生命过程，任何一个环节发生
2、变化均可引起疾病。任何一个环节发生变化均可引起疾病。细胞细胞衰老衰老（cell senescence cell senescence；aging aging）细胞在正常环境条件下发生的生理功能和增殖能细胞在正常环境条件下发生的生理功能和增殖能力的减弱以及细胞形态发生改变，趋向死亡的现象。力的减弱以及细胞形态发生改变，趋向死亡的现象。老年学老年学（gerontology)：细胞生物学、分子生物学、分子遗传：细胞生物学、分子生物学、分子遗传学、免疫学等学科的渗透，衰老的研究已形成一门独立的学科。学、免疫学等学科的渗透，衰老的研究已形成一门独立的学科。第一节第一节 细细 胞胞 的的 衰衰 老老一、体
3、内细胞和体外细胞衰老的特点一、体内细胞和体外细胞衰老的特点 衰老过程的长短随组织以及细胞种类的差异而有所区别。衰老过程的长短随组织以及细胞种类的差异而有所区别。（一）体内细胞衰老特点（一）体内细胞衰老特点保持分裂能力细胞：保持分裂能力细胞：分裂周期变长分裂周期变长;分裂能力下降分裂能力下降人正常体细胞一般分裂次数平均为人正常体细胞一般分裂次数平均为5050次次.（二）体外细胞（二）体外细胞 体外培养细胞可传代体外培养细胞可传代30305050次次,停止分裂增殖后停止分裂增殖后细胞多停留于细胞多停留于G G0 0或或G G1 1期期,此时细胞表现为此时细胞表现为:形态变大形态变大;DNA;DNA
4、复制能力降低复制能力降低 蛋白质合成能力蛋白质合成能力 HayflickHayflick界限界限:HayflickHayflick LimitationLimitation 细胞细胞(至少是培养细胞至少是培养细胞)增殖能力不是无限的增殖能力不是无限的,而是而是 有一定的界限。有一定的界限。v 细胞传代次数与物种的寿命有关细胞传代次数与物种的寿命有关v 传代次数与机体年龄有关传代次数与机体年龄有关 肿瘤细胞肿瘤细胞 失去接触抑制，失去接触抑制，不受不受Hayflick Limitation制约制约 永生化永生化二二、细胞衰老的理论、细胞衰老的理论（一）基因转录或翻译差错、代谢废物积累（一）基因转
5、录或翻译差错、代谢废物积累1.基因转录或翻译差错说（错误成灾说）基因转录或翻译差错说（错误成灾说）机体内外环境因素引起机体内外环境因素引起DNADNA损伤和突变，蛋白质转损伤和突变，蛋白质转录翻译过程障碍，是导致衰老的主要原因。录翻译过程障碍，是导致衰老的主要原因。2.代谢废物积累说代谢废物积累说 细胞衰老与细胞内代谢产物的积累至一定量后，会细胞衰老与细胞内代谢产物的积累至一定量后，会引起细胞衰老。引起细胞衰老。（二）（二）活性氧基团导致细胞损伤和衰老活性氧基团导致细胞损伤和衰老 （氧化损伤学说，自由基理论）（氧化损伤学说，自由基理论）自由基自由基(free radical):free rad
6、ical):不成对电子或原子基团构成不成对电子或原子基团构成 的高度活化分子的高度活化分子 O O2 2超氧自由基超氧自由基；OH OH 羟自由基羟自由基；自由基与其他分子反应时产生的活性氧基团（自由基与其他分子反应时产生的活性氧基团（ROSROS）导导致细胞发生氧化性损伤。致细胞发生氧化性损伤。自由基自由基ROS引发脂质、蛋白质和核酸分子的氧化性损伤；引发脂质、蛋白质和核酸分子的氧化性损伤；细胞能量生成障碍；细胞能量生成障碍；蛋白质合成受阻；蛋白质合成受阻；细胞膜、染色体、细胞器结构损伤破坏。细胞膜、染色体、细胞器结构损伤破坏。清除自由基的防御系统清除自由基的防御系统 酶系统：酶系统：SOD
7、SOD、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化酶。、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化酶。抗氧化剂：维抗氧化剂：维A,C,EA,C,E、硒、半胱氨酸、硒、半胱氨酸。（三）染色体端粒缩短与细胞衰老（三）染色体端粒缩短与细胞衰老 端粒端粒端端 粒粒 钟钟 学学 说（说（telomere clock theory)端粒（端粒（telomere)telomere)是染色体末端特殊结构。是染色体末端特殊结构。人类端粒（人类端粒（TTAGGG)n n=250-1500TTAGGG)n n=250-1500端粒长度取决于端粒酶的活性。端粒长度取决于端粒酶的活性。stop端端 粒粒 长长 度度 RNA端粒酶端粒酶 蛋白质蛋白质端
8、粒酶端粒酶维持细胞分裂时染色体端粒长度维持细胞分裂时染色体端粒长度端粒酶活性（端粒酶活性（+）：胚胎细胞、生殖细胞、肿瘤细胞）：胚胎细胞、生殖细胞、肿瘤细胞端粒酶活性（端粒酶活性（-）：正常组织：正常组织 Dolly -20%端粒长度与衰老相关端粒长度与衰老相关模板序列模板序列CUAACUAACCCUAACCCUAAC C GGGATTGGGATT（四）衰老基因与抗衰老基因（四）衰老基因与抗衰老基因1.衰老基因衰老基因人类：载脂蛋白人类：载脂蛋白E4基因、基因、淀粉样蛋白基因淀粉样蛋白基因 p16,p53 p21 RB基因基因2.抗衰老基因抗衰老基因 WRN bcl-2Werners synd
9、rome 图片引自图片引自http:/www.nejm.org onHutchinson-Gilford syndrome（一）形态变化（一）形态变化三、三、细胞衰老的特征细胞衰老的特征（二）细胞衰老的生化变化（二）细胞衰老的生化变化1.1.DNADNA复制、转录、修复能力复制、转录、修复能力 端粒长度端粒长度 DNADNA甲基化甲基化 DNA/chromosome DNA/chromosome 损伤损伤2.mRNA2.mRNA与核糖体结合能力与核糖体结合能力 蛋白质合成能力蛋白质合成能力3.3.蛋白质合成速度蛋白质合成速度 蛋白质分子蛋白质分子损伤损伤，功能，功能 酶活性酶活性 四、人类细胞衰老引起老化老年性疾病四、人类细胞衰老引起老化老年性疾病 器官老化器官老化 胸腺萎缩，胸腺萎缩，T T细胞减少，免疫功能细胞减少，免疫功能 促激素、激素分泌减少促激素、激素分泌减少加速老化加速老化老年性疾病老年性疾病 动脉粥样硬化动脉粥样硬化 高血压高血压 糖尿病糖尿病 老年性痴呆老年性痴呆 帕金森症帕金森症 骨质疏松骨质疏松 *预防老年性疾病、老年人保健预防老年性疾病、老年人保健
