1、缓释、控释制剂缓释、控释制剂主讲人:张晓云张晓云药物制剂新剂型药物制剂新剂型药物制剂发展的五个时代药物制剂发展的五个时代v第一代第一代:膏、丹、丸、散等制剂膏、丹、丸、散等制剂v第二代：普通制剂第二代：普通制剂v第三代：缓释、控释给药系统第三代：缓释、控释给药系统v第四代：靶向给药系统第四代：靶向给药系统v第五代：脉冲式及自调式给药系统第五代：脉冲式及自调式给药系统第一节第一节 概述概述v 一一 发展历程发展历程v 二二 概念概念v 三三 特点特点v 四四 适应性（对药物的要求）适应性（对药物的要求）v 五五 类型类型一一 缓控释制剂的发展历程缓控释制剂的发展历程蜡丸被认为是最早的缓释制剂蜡丸
2、被认为是最早的缓释制剂国外缓控释制剂研究始于国外缓控释制剂研究始于1965 1965 年年,70,70年代被年代被医药界认可医药界认可,发展日益迅速发展日益迅速,目前国外已有数目前国外已有数百种缓控释制剂上市百种缓控释制剂上市.我国从我国从8080年代开始研制缓控释制剂年代开始研制缓控释制剂,目前投目前投产的缓控释制剂已有数十种产的缓控释制剂已有数十种.正在研制的有上正在研制的有上百种百种.二二 概念概念缓释制剂又叫长效制剂或延效制剂，缓释制剂的英文缓释制剂又叫长效制剂或延效制剂，缓释制剂的英文名通常是名通常是sustaindesustainde-release preparations,-r
3、elease preparations,控释制剂的英控释制剂的英文名通常是文名通常是controlled-release preparations.controlled-release preparations.缓释制剂缓释制剂v 广义的概念顾名思义就是释药缓慢的制剂。广义的概念顾名思义就是释药缓慢的制剂。v 药典上的概念指的是口服药物在规定释放介质中，按要药典上的概念指的是口服药物在规定释放介质中，按要求缓慢的求缓慢的非恒速释放非恒速释放，也就是说药物的释放是，也就是说药物的释放是一级过程，一级过程，且且与相应的普通制剂相比，与相应的普通制剂相比，每每2424小时用药次数从小时用药次数从3
4、34 4次减少至次减少至1 12 2次的制剂。所以用药次数减少，给药时间间隔延长。次的制剂。所以用药次数减少，给药时间间隔延长。控释制剂控释制剂v 广义的概念顾名思义就是凡是药物以受控广义的概念顾名思义就是凡是药物以受控的形式释放的制剂。的形式释放的制剂。v药典上的概念指的是口服药物在规定释放介药典上的概念指的是口服药物在规定释放介质中，按要求药物缓慢的质中，按要求药物缓慢的恒速或接近恒速释恒速或接近恒速释放放，也就是说药物是以，也就是说药物是以零级或假零级过程释零级或假零级过程释放。放。且与相应的普通制剂相比，且与相应的普通制剂相比，每每2424小时用小时用药次数从药次数从3 34 4次减少
5、至次减少至1 12 2次的制剂。所以次的制剂。所以用药次数减少，给药时间间隔延长。用药次数减少，给药时间间隔延长。三三 特点特点v1 1 起效快，维时长。起效快，维时长。v2 2 药物是选择性分布。药物是选择性分布。v3 3 治疗后，消除快。治疗后，消除快。v4 4 不存在峰谷现象，血药浓度平稳，有利于不存在峰谷现象，血药浓度平稳，有利于降低药物的毒副作用。特别对于治疗指数较降低药物的毒副作用。特别对于治疗指数较窄的药物制成缓控释制剂后，能保证药物的窄的药物制成缓控释制剂后，能保证药物的安全性和有效性。安全性和有效性。v5 5 还克服了给药次数多的特点，从而使用方还克服了给药次数多的特点，从而
6、使用方便。尤其对需要长期服药的慢性患者来说，便。尤其对需要长期服药的慢性患者来说，省去了多次服药的麻烦和痛苦，这样大大提省去了多次服药的麻烦和痛苦，这样大大提高了病人服药的顺从性。高了病人服药的顺从性。v6 6 可减少用药的总剂量，因此可用最小剂量可减少用药的总剂量，因此可用最小剂量达到最大药效。达到最大药效。四四 适应性（对药物的要求）适应性（对药物的要求）1 1 生物半衰期很短的药物生物半衰期很短的药物（t1/21ht1/212ht1/212h或或24h24h)不必制成缓、控释制剂。另外，对于半衰不必制成缓、控释制剂。另外，对于半衰期很短，期很短，但在体内有效期很长的药物，也但在体内有效期
7、很长的药物，也不必制成缓释制剂不必制成缓释制剂。一般半衰期在。一般半衰期在2-82-8小时小时的药物的药物最适宜制成缓、控释制剂。最适宜制成缓、控释制剂。2 2 一次剂量很大的药物（一次剂量很大的药物（1g)1g),不能制成缓、不能制成缓、控释制剂。控释制剂。3 3 药效特别强的药物药效特别强的药物，也不适于制成缓、控，也不适于制成缓、控释制剂。释制剂。4 4 溶解度小、吸收又无规律，且吸收差、吸溶解度小、吸收又无规律，且吸收差、吸收太复杂的药物收太复杂的药物也不便制成缓、控释制剂。也不便制成缓、控释制剂。5 5 不能在小肠下端有效吸收的药物不能在小肠下端有效吸收的药物不适于不适于制成缓释制剂
8、。制成缓释制剂。6 6 只在特定部位吸收的药物只在特定部位吸收的药物，如维生素，如维生素B B2 2也不适于制成缓释制剂。一般在也不适于制成缓释制剂。一般在整个消化整个消化道道都有吸收的药物适合制成缓释制剂。都有吸收的药物适合制成缓释制剂。五五 类型类型1 1 骨架型缓、控释制剂。以凝胶、蜡质及不溶性材料骨架型缓、控释制剂。以凝胶、蜡质及不溶性材料形成难溶性骨架，通过调节骨架沟槽的大小、多少形成难溶性骨架，通过调节骨架沟槽的大小、多少控制药物释放。如茶碱骨架片。控制药物释放。如茶碱骨架片。2 2 膜控型缓、控释制剂。用胃肠道中不溶解或部分膜控型缓、控释制剂。用胃肠道中不溶解或部分溶解的聚合物为
9、衣材溶解的聚合物为衣材,加入少加入少 量致孔剂控制膜中药物量致孔剂控制膜中药物释放释放.如康泰克胶囊、异烟肼恒释片等。如康泰克胶囊、异烟肼恒释片等。3 渗透泵型控释制剂。渗透泵型控释制剂。以水不溶性聚合物作半以水不溶性聚合物作半透膜壳透膜壳,利用渗透压原理控制药物释放。如茶碱渗利用渗透压原理控制药物释放。如茶碱渗透泵片透泵片4 植入型缓、控释制剂。植入型缓、控释制剂。5 宫内给药装置和阴道环。宫内给药装置和阴道环。6 透皮给药系统。透皮给药系统。7 脉冲式释药系统或自调式试药系统。脉冲式释药系统或自调式试药系统。第二节缓、控释制剂释药原理和方法第二节缓、控释制剂释药原理和方法 一一 溶出原理溶
10、出原理 二二 扩散原理扩散原理 三三 渗透压原理渗透压原理 四四 溶蚀、扩散与溶出结合作用溶蚀、扩散与溶出结合作用 五五 离子交换作用离子交换作用一一 溶出原理溶出原理 理论依据是理论依据是Noyes-WhitneyNoyes-Whitney溶出速度方溶出速度方程程:dc/dt=ksCs:dc/dt=ksCs.1 1 制成溶解度小的盐或酯制成溶解度小的盐或酯2 2 与高分子化合物生成难溶性盐与高分子化合物生成难溶性盐3 3 控制粒子大小控制粒子大小4 4 将药物包藏于溶蚀性骨架中将药物包藏于溶蚀性骨架中5 5将药物包藏于亲水性胶体物质中将药物包藏于亲水性胶体物质中二二 扩散原理扩散原理理论基础
11、是理论基础是FicksFicks第一扩散公式：第一扩散公式：dM/dtdM/dt=ADKC/L.=ADKC/L.v1 1 包衣包衣：包衣膜大多数是含有数种组分的混和物，：包衣膜大多数是含有数种组分的混和物，基本组成为：包衣基本组成为：包衣成膜材料成膜材料，着色剂，抗粘剂，避，着色剂，抗粘剂，避光剂、增塑剂，溶剂，致孔剂。光剂、增塑剂，溶剂，致孔剂。包衣材料有两大类：包衣材料有两大类：（1 1）肠溶材料）肠溶材料：如：如CAPCAP、虫、虫胶、丙烯酸树脂胶、丙烯酸树脂（EUDRAGITEUDRAGIT）（）（2 2）阻滞剂阻滞剂：如：如石蜡、高级脂肪酸、醇、硬脂酸的钙盐、镁盐。石蜡、高级脂肪酸、
12、醇、硬脂酸的钙盐、镁盐。v2 2 制成微囊制成微囊v3 3 制成不溶性骨架片剂制成不溶性骨架片剂v4 4 增加黏度以减小扩散速度增加黏度以减小扩散速度v5 5 制成植入剂制成植入剂v6 6 制成药树脂制成药树脂v7 7 制成乳剂或混悬剂制成乳剂或混悬剂v利用渗透压原理可制成口服渗透泵片和渗透植入剂，利用渗透压原理可制成口服渗透泵片和渗透植入剂，它们均能在体内均匀恒速地释放药物。第一个渗透泵它们均能在体内均匀恒速地释放药物。第一个渗透泵片是美国片是美国AlzaAlza公司开发研制的，并于公司开发研制的，并于19701970年上市，这年上市，这类制剂的商品名为类制剂的商品名为OROSOROS。渗透
13、泵片在体内最大的特渗透泵片在体内最大的特点之一是在体内能均匀恒速地释放药物，除此之外，点之一是在体内能均匀恒速地释放药物，除此之外，其释药速率也不受胃肠道可变因素如蠕动、其释药速率也不受胃肠道可变因素如蠕动、PHPH、胃排、胃排空时间等的影响，渗透泵型控释片是迄今为止最为理空时间等的影响，渗透泵型控释片是迄今为止最为理想的一种口服控释制剂。想的一种口服控释制剂。v1 1 控释制剂的组成控释制剂的组成v（1 1）药物贮库）药物贮库v（2 2）控释膜控释膜v（3 3）能源能源v（4 4）传递孔道传递孔道v2 渗透泵型口服控释制剂的类型和控释原理及剖面图渗透泵型口服控释制剂的类型和控释原理及剖面图v
14、单室单室v双室双室v3组成渗透泵片的材料组成渗透泵片的材料v4影响渗透泵片释药的因素影响渗透泵片释药的因素v5 举例举例口服渗透泵型控释制剂的剖面图口服渗透泵型控释制剂的剖面图释药小释药小孔孔半渗透膜含药片心组成渗透泵片的材料组成渗透泵片的材料1 1、药物、药物2 2、半透膜材料、半透膜材料 为无活性的、在胃肠液中不溶解为无活性的、在胃肠液中不溶解的成膜聚合物。具有选择性，只允许水分通过，的成膜聚合物。具有选择性，只允许水分通过，不让药物或离子透过。常用的半透膜包衣材料有不让药物或离子透过。常用的半透膜包衣材料有醋酸纤维素、乙基纤维素、丙酸纤维素、聚乙烯、醋酸纤维素、乙基纤维素、丙酸纤维素、聚
15、乙烯、乙烯乙烯-醋酸乙烯共聚物醋酸乙烯共聚物等。等。3 3、渗透压活性物质、渗透压活性物质 渗透压活性物质也叫渗渗透压活性物质也叫渗透压促进剂，起调节药室内渗透压的作用，透压促进剂，起调节药室内渗透压的作用，其用量的多少往往关系到零级释放时间的长其用量的多少往往关系到零级释放时间的长短。常用的渗透压活性物质短。常用的渗透压活性物质 有有乳糖乳糖-果糖、果糖、葡萄糖葡萄糖-果糖、蔗糖果糖、蔗糖-果糖、氯化钠、山梨醇、果糖、氯化钠、山梨醇、甘露醇甘露醇等。等。组成渗透泵片的材料组成渗透泵片的材料4 4、助渗剂、助渗剂 也称为促渗透聚合物。能吸水膨胀，也称为促渗透聚合物。能吸水膨胀，产生推动力，将药
16、物推出释药小孔，故又称促进产生推动力，将药物推出释药小孔，故又称促进剂。常用的助渗剂有剂。常用的助渗剂有分子量在分子量在1 1万万3636万的万的PVPPVP、甲基纤维素、交联琼脂和羧甲基纤维素的混合物甲基纤维素、交联琼脂和羧甲基纤维素的混合物等。等。5 5、其它组成、其它组成 药室中除上述成分外，还可加入药室中除上述成分外，还可加入助悬剂如阿拉伯胶、琼脂明胶等；黏合剂如助悬剂如阿拉伯胶、琼脂明胶等；黏合剂如PVPPVP；润滑剂如硬脂酸镁；润湿剂如脂肪季铵盐等。润滑剂如硬脂酸镁；润湿剂如脂肪季铵盐等。影响渗透泵片释药的因素影响渗透泵片释药的因素 为使渗透泵片获得理想的释药速率，可控制下述几个为
17、使渗透泵片获得理想的释药速率，可控制下述几个关键因素：关键因素：v1 1、膜内外的渗透压差、膜内外的渗透压差 渗透泵片释药的驱动力就是依渗透泵片释药的驱动力就是依靠包衣膜内外的渗透压差。靠包衣膜内外的渗透压差。渗透泵片药室内的渗透压至少渗透泵片药室内的渗透压至少要比膜外胃肠液渗透压大要比膜外胃肠液渗透压大4 4倍倍才能保证释药的均匀恒定。才能保证释药的均匀恒定。为了使药室内产生足够大的渗透压，各种药物的渗透泵片为了使药室内产生足够大的渗透压，各种药物的渗透泵片都要加渗透活性物质。所以片芯处方组成是维持渗透压差都要加渗透活性物质。所以片芯处方组成是维持渗透压差的关键。的关键。v2 2、包衣膜对水
18、的渗透性、包衣膜对水的渗透性 不同材料构成的包不同材料构成的包衣膜，对水有不同的渗透性，膜渗透性越大，衣膜，对水有不同的渗透性，膜渗透性越大，水进入药室的速度也越快，系统释药也就越水进入药室的速度也越快，系统释药也就越快。渗透泵的半渗透膜必须对水有一定的渗快。渗透泵的半渗透膜必须对水有一定的渗透性才能保证渗透泵的吸水速度足够高而获透性才能保证渗透泵的吸水速度足够高而获得一直有用的药物释放速率。为此常在包衣得一直有用的药物释放速率。为此常在包衣膜中加增塑剂和水溶性添加剂以及包不同渗膜中加增塑剂和水溶性添加剂以及包不同渗透性的多层膜来增加膜的渗透性。透性的多层膜来增加膜的渗透性。影响渗透泵片释药的
19、因素影响渗透泵片释药的因素v3 3、释药孔的大小、释药孔的大小 渗透泵控释片每片上至少应有一个渗透泵控释片每片上至少应有一个释药孔，可以通过机械打孔，也可以通过激光打孔或膜释药孔，可以通过机械打孔，也可以通过激光打孔或膜致孔的方法形成。释药小孔一般为圆形的，也可以是方致孔的方法形成。释药小孔一般为圆形的，也可以是方形的、三角形的或不规则形的。释药小孔的大小可以从形的、三角形的或不规则形的。释药小孔的大小可以从几十微米到几百微米不等，有些可能更大，应视具体情几十微米到几百微米不等，有些可能更大，应视具体情况而定。为了使药物能从释药小孔中释放出来并维持恒况而定。为了使药物能从释药小孔中释放出来并维
20、持恒定的零级释药速率，释药孔不能太大也不能太小。太大定的零级释药速率，释药孔不能太大也不能太小。太大释药太快，若太小小于流体静压力，药物就不能释放出释药太快，若太小小于流体静压力，药物就不能释放出来，更谈不上维持恒定的零级释药速率。来，更谈不上维持恒定的零级释药速率。v4 4、包衣膜的厚度、包衣膜的厚度 包衣膜的厚度应适中，包衣膜的厚度应适中，膜过薄则牢度不够，一旦破裂，药物迅速倾膜过薄则牢度不够，一旦破裂，药物迅速倾泻而出，有可能引起药物过量的危险；膜过泻而出，有可能引起药物过量的危险；膜过厚则难以将释药速率调整到产生持续有效的厚则难以将释药速率调整到产生持续有效的血药浓度的释药水平。血药浓
21、度的释药水平。举例举例 一一 维拉帕米渗透泵维拉帕米渗透泵片片维拉帕米渗透泵片为一种单室渗透泵片，维拉帕米渗透泵片为一种单室渗透泵片，每日仅需服药每日仅需服药12次。维拉帕米为白色结晶性次。维拉帕米为白色结晶性粉末，溶于水、乙醇。为钙通道阻滞剂，用于粉末，溶于水、乙醇。为钙通道阻滞剂，用于治疗心律失常和心绞痛。该药普通剂型一般为治疗心律失常和心绞痛。该药普通剂型一般为口服片剂，服后迅速吸收分布在组织中并达高口服片剂，服后迅速吸收分布在组织中并达高浓度，随后，其浓度快速下降，每日须服用浓度，随后，其浓度快速下降，每日须服用34次，生物利用度欠规则，且常导致副作用次，生物利用度欠规则，且常导致副作
22、用。例二例二 KCl控释片控释片例三例三 氨茶碱控释片氨茶碱控释片v 四四 溶蚀与扩散、溶出结合溶蚀与扩散、溶出结合 作用作用v 五五 离子交换作用离子交换作用第三节第三节 缓、控释制剂的设计缓、控释制剂的设计v一一 设计缓控释制剂需要考虑的问题（影响因素）设计缓控释制剂需要考虑的问题（影响因素）v（一）（一）药物的理化因素药物的理化因素v1 1 药物的水溶性药物的水溶性v2 2 剂量大小剂量大小v3 3 药物稳定性药物稳定性v4 4 药物分配系数药物分配系数v（二）（二）生物因素生物因素v1 生物半衰期生物半衰期v2 吸收情况吸收情况 3 代谢代谢v（三）（三）生理学因素生理学因素v（四）（
23、四）药理学因素药理学因素v（五）（五）食物的影响食物的影响二二 缓、控释制剂的设计缓、控释制剂的设计v（一）（一）药物的选择药物的选择v（二）（二）设计要求：有两项指标设计要求：有两项指标v1 生物利用度生物利用度v2 峰浓度与谷浓度之比峰浓度与谷浓度之比v（三）（三）缓、控释制剂的剂量计算缓、控释制剂的剂量计算v（四）（四）缓、控释制剂的辅料缓、控释制剂的辅料（三）（三）缓、控释制剂的剂量计算缓、控释制剂的剂量计算关于关于 缓、控释制剂的剂量计算，有两种方法：缓、控释制剂的剂量计算，有两种方法：1、根据经验的方法计算：例如某药制成普通制、根据经验的方法计算：例如某药制成普通制剂时，每日服剂时
24、，每日服2次，每次次，每次20mg，若改为缓、控释，若改为缓、控释制剂的话，则每日服制剂的话，则每日服1次，每次要服次，每次要服40mg。2、根据药物动力学方法进行计算：、根据药物动力学方法进行计算：（四）缓释、控释制剂的辅料（四）缓释、控释制剂的辅料 缓控释制剂中多以高分子化合物作为阻滞缓控释制剂中多以高分子化合物作为阻滞剂（剂（retardants）控制药物的释放速度。其阻）控制药物的释放速度。其阻滞方式有骨架型、包衣膜型和增粘作用等。滞方式有骨架型、包衣膜型和增粘作用等。1 1、骨架型阻滞材料有三类：、骨架型阻滞材料有三类：溶蚀型骨架材料：常用的有动物脂肪、蜂蜡、巴溶蚀型骨架材料：常用的
25、有动物脂肪、蜂蜡、巴西棕榈蜡、氢化植物油、硬脂醇、单硬脂酸甘油西棕榈蜡、氢化植物油、硬脂醇、单硬脂酸甘油酯酯等。通过延缓水溶性药物的溶解、释放过程起等。通过延缓水溶性药物的溶解、释放过程起到缓释作用。到缓释作用。亲水性凝胶骨架材料：有亲水性凝胶骨架材料：有MC,CMC-NaMC,CMC-Na、HPMCHPMC、PVPPVP、卡波普、海藻酸盐、壳聚糖、卡波普、海藻酸盐、壳聚糖等。等。不溶性骨架材料：有不溶性骨架材料：有ECEC、聚甲基丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯（EudragitEudragit RS RS或或EudragitEudragit RL RL）、聚氯乙稀、聚乙烯、）、聚氯乙稀、聚乙烯、E
26、VAEVA、硅橡胶、硅橡胶等。等。2、包衣膜阻滞材料、包衣膜阻滞材料有两类：有两类：v不溶性高分子材料：有不溶性高分子材料：有ECEC、聚甲基丙烯酸、聚甲基丙烯酸酯（酯（Eudragit RSEudragit RS或或EudragitEudragit RL RL）、聚氯乙稀、）、聚氯乙稀、聚乙烯、聚乙烯、EVAEVA、硅橡胶等。、硅橡胶等。v肠溶性高分子材料：有肠溶性高分子材料：有CAPCAP、丙烯酸树脂、丙烯酸树脂L L、S S型、羟丙基甲基纤维素酞酸酯（型、羟丙基甲基纤维素酞酸酯（HPMCP)HPMCP)和醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯和醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯（HPMCAS)HPMCA
27、S)等。等。3、增粘剂、增粘剂v增粘剂是一类水溶性高分子材料，它是通增粘剂是一类水溶性高分子材料，它是通过增加粘度减慢扩散速度来延缓吸收的，过增加粘度减慢扩散速度来延缓吸收的，主要用于液体药剂。常用的增粘剂有主要用于液体药剂。常用的增粘剂有明胶、明胶、PVPPVP、CMCCMC、PVAPVA、右旋糖苷、右旋糖苷等等。第四节第四节 药物体外释放评价、药药物体外释放评价、药物体内释放评价与体内外释药的物体内释放评价与体内外释药的相关性相关性体外释放度试验体外释放度试验一、释放度试验方法一、释放度试验方法v1、转篮法（第一法）、转篮法（第一法）v2、浆法（第二法）、浆法（第二法）v3、转瓶法（、转瓶
28、法（the roating bottle method):此法是将六此法是将六只圆筒状瓶固定在可旋转的支架上，瓶子浸在只圆筒状瓶固定在可旋转的支架上，瓶子浸在（370.5)的水浴中，筒状瓶内径的水浴中，筒状瓶内径25mm、长、长100mm，瓶口用聚丙烯塞，适用于小丸类型的制剂。，瓶口用聚丙烯塞，适用于小丸类型的制剂。二、释放试验的介质、试验安排二、释放试验的介质、试验安排与释放度标准与释放度标准1、溶出介质及溶出介质及PH值值：常用人工胃液、人工肠液，：常用人工胃液、人工肠液，0.1 mol/L盐酸，盐酸，PH6.8的磷酸盐缓冲液或的磷酸盐缓冲液或PH48的缓冲液。的缓冲液。个别难溶性的药物可
29、加入少量十二烷基硫酸钠（个别难溶性的药物可加入少量十二烷基硫酸钠（0.5以下）、异丙醇、乙醇（浓度以下）、异丙醇、乙醇（浓度10以下，不得超过以下，不得超过30）最好不用醇类的溶出介质。溶出介质的量一般要求不少最好不用醇类的溶出介质。溶出介质的量一般要求不少于形成药物饱和溶液的量的三倍，并脱气。图于形成药物饱和溶液的量的三倍，并脱气。图1617、1618是是BE厂与厂与BO厂葡萄糖酸奎尼丁释放试验的三维厂葡萄糖酸奎尼丁释放试验的三维图（即时间、图（即时间、PH与释放量）与释放量）2、取样点的设计与释放标准、取样点的设计与释放标准 缓控释制剂的释放度至少测三个时间点，缓控释制剂的释放度至少测三个
30、时间点，第第一个时间点通常是一个时间点通常是1小时到小时到2小时小时，个别有，个别有3小时小时的，释放量控制在的，释放量控制在1540。这个时间点主。这个时间点主要考察制剂要考察制剂有无突释效应有无突释效应。第二个时间点为。第二个时间点为46小时，第三个时间点为小时，第三个时间点为710小时，有些取小时，有些取12小时，释放量要求小时，释放量要求70以上，此点说明释药以上，此点说明释药基本完全。基本完全。三、药物释放曲线的拟合三、药物释放曲线的拟合v（3 3）直线与）直线与x x轴的交点在轴的交点在t t尺上的读数即为尺上的读数即为t td d，t td d即释放即释放6363的时间。的时间。
31、v（4 4）F F（t t）尺）尺5050的连线与直线的交点在的连线与直线的交点在t t尺上尺上的读数为的读数为t t5050，即释放，即释放5050的时间。的时间。v上面介绍的四种方程，通过实验先求出各时间的上面介绍的四种方程，通过实验先求出各时间的释放量及释放曲线，然后按上述方程进行拟合。观释放量及释放曲线，然后按上述方程进行拟合。观察相关系数，选择最佳拟合方案。对于新产品，还察相关系数，选择最佳拟合方案。对于新产品，还应观察释放的均一性，并对多批产品的释放参数进应观察释放的均一性，并对多批产品的释放参数进行方差分析。行方差分析。体内生物利用度研究体内生物利用度研究（一）生物利用度定义：生
32、物利用度（一）生物利用度定义：生物利用度（bioavailability)bioavailability)是指药物吸收进入人体血液循环的速度和程度，它是药是指药物吸收进入人体血液循环的速度和程度，它是药物制剂质量的重要指标。物制剂质量的重要指标。（二）研究对象：最好以人为研究对象，一般应选择正（二）研究对象：最好以人为研究对象，一般应选择正常、健康的自愿受试者，个别毒性大的药物如抗癌药，常、健康的自愿受试者，个别毒性大的药物如抗癌药，可以选用动物作为研究对象，受试对象应在各种条件一可以选用动物作为研究对象，受试对象应在各种条件一致的情况下进行。致的情况下进行。受试者选择条件：年龄一般在受试者选
33、择条件：年龄一般在18184040岁（同一岁（同一批实验年龄不宜相差批实验年龄不宜相差1010岁），男性，体重为标准体岁），男性，体重为标准体重，避免选用过重或过轻的受试者，试验前应进行重，避免选用过重或过轻的受试者，试验前应进行系统体检，尤其对肝、肾、心脏等脏器进行详细的系统体检，尤其对肝、肾、心脏等脏器进行详细的检查，试验前要停用一切药物，并持续停药至检查，试验前要停用一切药物，并持续停药至5 57 7个半衰期，试验期间，禁忌烟酒。受试者人数，可个半衰期，试验期间，禁忌烟酒。受试者人数，可考虑考虑10101212例例，国外一般用国外一般用2424例，现在，我国新药例，现在，我国新药研究中选
34、用例数，已由国家药品监督管理局规定为研究中选用例数，已由国家药品监督管理局规定为2424例。例。（三）标准参比制剂的选择（三）标准参比制剂的选择v研究生物利用度或生物等效性，必须研究生物利用度或生物等效性，必须用标准参比制剂作对照，标准参比制剂用标准参比制剂作对照，标准参比制剂一般选用药品安全性及有效性已经证明一般选用药品安全性及有效性已经证明合格的产品。缓释、控释制剂的标准参合格的产品。缓释、控释制剂的标准参比制剂宜选用经批准的同类上市产品或比制剂宜选用经批准的同类上市产品或质量好的市售速释制剂质量好的市售速释制剂。（四）分析方法的指标与要求（四）分析方法的指标与要求要求测定方法专属性强、准
35、确性高、要求测定方法专属性强、准确性高、精密、灵敏的分析方法。要求回收率精密、灵敏的分析方法。要求回收率不低于不低于70，日内、日间相对标准偏，日内、日间相对标准偏差（差（RSD%)小于小于10，如浓度很低，如浓度很低（如（如ng水平），也可小于水平），也可小于15或或20并提供分析方法的最低检测浓度。并提供分析方法的最低检测浓度。单剂量给药计划单剂量给药计划 设计方案：应采用双处理、两周期随机交叉试验设设计方案：应采用双处理、两周期随机交叉试验设计，两周期之间的间隔称为洗净期，一般相当于药计，两周期之间的间隔称为洗净期，一般相当于药物物10个半衰期，通常是一周。个半衰期，通常是一周。给药剂量
36、：给药剂量一般应与改制剂临床治疗剂量给药剂量：给药剂量一般应与改制剂临床治疗剂量一致，且试验制剂与标准参比制剂总剂量应相等。一致，且试验制剂与标准参比制剂总剂量应相等。服药方法：服药前应禁实服药方法：服药前应禁实10小时，早晨空服，用小时，早晨空服，用200ml水将药吞服，服药水将药吞服，服药4小时后进统一食谱的标小时后进统一食谱的标准餐。准餐。l采样安排：我们知道，一个完整的口服血采样安排：我们知道，一个完整的口服血药浓度时间曲线，包括吸收相、平衡相和药浓度时间曲线，包括吸收相、平衡相和消除相。一般，服药前采一次样，吸收相与消除相。一般，服药前采一次样，吸收相与平衡相各采平衡相各采3 3次样
37、，消除相采次样，消除相采4 48 8次，总数次，总数11 111515次。整个采样时间至少次。整个采样时间至少3535个半衰期，个半衰期，如果药物半衰期未知，采样需持续到血药浓如果药物半衰期未知，采样需持续到血药浓度为峰浓度的度为峰浓度的1/101/201/101/20。（六）单剂量实验结果处理（六）单剂量实验结果处理v 得到试验制剂与标准参比制剂每一个得到试验制剂与标准参比制剂每一个受试者的血药浓度与时间的原始数据后，受试者的血药浓度与时间的原始数据后，列表，作血药浓度与时间的曲线图，计算列表，作血药浓度与时间的曲线图，计算每一个受试者生物利用度的有关参数，如每一个受试者生物利用度的有关参数
38、，如AUC、Cm、Tm等。等。v（七）结果统计分析v生物利用度或生物等效性试验结果应进行统生物利用度或生物等效性试验结果应进行统计分析，并作出判断。计分析，并作出判断。体内外相关性体内外相关性体内外相关性指的是体内吸收相的吸收曲线与体内外相关性指的是体内吸收相的吸收曲线与体外释放曲线之间对应的各个时间点回归，得到体外释放曲线之间对应的各个时间点回归，得到直线回归方程的相关系数符合要求，即可认为具直线回归方程的相关系数符合要求，即可认为具有相关性。有相关性。一般，体内外相关性归纳起来有三种情况：一般，体内外相关性归纳起来有三种情况：1 1、点对点相关，即体外释放与体内吸收两条曲线、点对点相关，即
39、体外释放与体内吸收两条曲线上对应的各个时间点应分别相关，也就是说，整个上对应的各个时间点应分别相关，也就是说，整个体外释放时间过程和整个体内时间过程之间存在相体外释放时间过程和整个体内时间过程之间存在相关关系。关关系。2 2、体外释放的平均时间与体内的平均滞留时间之、体外释放的平均时间与体内的平均滞留时间之间存在相关关系。间存在相关关系。3 3、为单点相关关系。就是某一溶出时间点，如、为单点相关关系。就是某一溶出时间点，如t50t50、t90t90和某一药动学参数如和某一药动学参数如AUCAUC、CmaxCmax或或tmaxtmax存在相关关系，但它只说明部分相关。存在相关关系，但它只说明部分相关。
