1、硝酸酯类临床应用2010年硝酸酯类在心血管疾病中规范化应用的专家共识解读硝酸酯类临床应用w硝酸酯类概述w硝酸酯类历史w硝酸酯作用机制w硝酸酯类药物分类w硝酸酯的药代动力学特点w硝酸酯在心血管疾病中的应用w硝酸酯的耐药现象和耐药性的预防w硝酸酯的不良反应w硝酸酯的禁忌症w目前硝酸酯类药物应用中存在问题w总结硝酸酯类概述 硝酸酯自发现 至今已有100多年的历史，硝酸酯类(nitrate esters)和强心甙类(cardiac glycosides)是心血管药物中历史悠久的两大类药物,临床已应用100多年,疗效确切。但是,目前两者处于截然相反的地位。强心甙类药物临床使用越来越少,品种由原来的多种多
2、样变成目前的单一药物(静脉西地兰,口服地高辛);相反,硝酸酯类尤其在近 20年发展迅速,从最初的不同种类的硝酸酯(不同化学结构),到不同的给药途径,不同的制剂,而且还扩大了临床用药指征。硝酸酯类概述w硝酸酯是现代使用最为广泛的抗心肌缺血药物之一，尽管临床应用已长达百余年，但目前仍存在用药方法不正确、剂型选择不合理、适应证掌握不严格以及对耐药性重视程度不够等问题。为进一步规范硝酸酯在临床实践中的应用，中华医学会心血管病学分会和中国老年学学会心脑血管病专业委员会2010年共同制定硝酸酯在心血管疾病中应用的专家共识共识。硝酸酯类历史1846年：意大利的化学家Ascanio Sabrero首先合成硝酸
3、甘油1867年：瑞典的化学家和实业家Alfred Nobel建立自己的化工厂1867年：爱丁堡的T.lander brunton报告亚硝酸异戊酯的抗心绞痛作用（Lancet July27,1867）1879年伦敦的William murrell第一个应用硝酸甘油在临床上治疗心绞痛（Lancet Jan128,1879）1947年：第一个ISDN在瑞典上市1978年：第一个5-ISMN“elantanR”long上市1987年：发现此类药物是通过释放NO来介导药理学作用。硝酸酯类历史w近 20 年来从临床治疗到作用机制的研究均有新的进展。20世纪80年代以后发现硝酸酯不仅仅具有扩血管作用,还具有
4、抑制血小板聚集、改善血液粘稠度、使缺血性受损心肌的代谢正常化等作用,20 世纪 80 年代后期,随着 NO 对血管内皮和平滑肌细胞的研究,证实血管舒张衍生因子 EDRF即是NO,证明了硝酸盐在分子水平的作用机制与 NO 有关,提供硝酸盐即为提供外源性 NO,这为心血管疾病发病机制及防治提供了广阔的前景。1998年3位美国科学家因对一氧化氮(NO)的研究而获诺贝尔医学奖,NO 的研究又推动了硝酸酯的作用机制的研究。硝酸酯类历史w对硝酸酯的药理学和临床应用的研究也得到了重视。除已知的扩张冠状动脉、缓解心绞痛为硝酸酯的主要作用外,还通过更深入的血流动力学研究发现,硝酸酯类药物还可作为扩血管药物降低心
5、脏前后负荷、改善心功能。w自 18751950年70多年间硝酸酯主要用于缓解心绞痛,w1950 年以后临床有了预防心绞痛的理念,期望得到长效的硝酸盐制剂。w1970 年开始又涉足新的治疗领域,即应用其血管扩张的作用治疗急性左心衰竭和急性心肌梗死,硝酸酯类作用机制w硝酸酯是非内皮依赖性的血管扩张剂，无论内皮细胞功能是否正常，均可发挥明确的血管平滑肌舒张效应。硝酸酯进入血液循环后，通过特异性的代谢酶转化为活性的一氧化氮分子（NO），与血管平滑肌细胞膜上NO受体结合后，激活细胞内鸟苷酸环化酶（sGC），使环磷酸鸟苷（cGMP）浓度增加，Ca2+水平下降，引起血管平滑肌舒张 硝酸酯类作用机制w硝酸酯使
6、平滑肌舒张的机制主要通过生物转化释放NO,而起到扩血管的作用。当冠状动脉粥样硬化病变以及急性冠脉内皮损伤时,内皮细胞释放 EDRF(NO)功能受损,外源性硝酸酯通过巯基和硝酸酯相互作用,硝酸酯在平滑肌细胞内经生物转化、代谢并释放 NO,形成亚硝基硫醇(S-nifrosothiol)激活鸟苷酸环化酶(CGMP)调控细胞内钙离子,使血管平滑肌松弛。在冠脉痉挛的部位作用更强。另外,当内皮细胞功能受损时,wTXA2、5-HT 等释放失调触发血小板聚集。硝酸酯类药物与内皮依赖性释放 PG12 有关(PG12也具有扩血管的作用)w。所以也具有抗血小板聚集的作用。这对心肌缺血及急性心肌梗死时改善心肌灌注是有
7、利的。硝酸甘油舒张血管的作用机制Ca2+MLC-MLCPprodrug抑制血小板聚集和粘附抑制血小板聚集和粘附 NOcGMP依赖的依赖的PK 鸟苷酸环化酶鸟苷酸环化酶（GC）cGMP 硝酸酯类药物硝酸酯类药物硝酸甘油舒张血管的作用机制硝酸甘油舒张血管的作用机制(Fe2+)血管平滑肌舒张血管平滑肌舒张硝酸盐类作用机制w硝酸酯的主要作用机制与以下环节相关：w（1）降低心肌氧耗量：扩张静脉血管，使血液贮存于外周静脉血管床，从而减少回心血量，降低心脏前负荷和室壁张力；扩张外周阻力小动脉，使动脉血压和心脏后负荷下降，两者均可降低心肌氧耗量。w（2）扩张心外膜狭窄的冠状动脉和侧枝循环血管，使冠脉血流重新分
8、布，增加缺血区域尤其是心内膜下的血流供应。在临床常用剂量范围内，不引起微动脉扩张，可避免“冠脉窃血”现象的发生。w（3）降低肺静脉压力和肺毛细血管锲压，增加左心衰竭患者的每搏输出量和心输出量，改善心功能。w（4）抗血小板聚集、抗栓、抗增殖、改善冠脉内皮功能和主动脉顺应性、降低主动脉收缩压等机制，亦可能在硝酸酯的抗缺血和改善心功能等作用中发挥协同效应。硝酸盐类作用机制w解除心外膜下冠状动脉痉挛和狭窄 w 心外膜下冠状动脉是供给整个心肌血液(氧)的主要输送血管。心外膜下冠脉是肉眼可见的,其内径(34mm),。心外膜下冠脉穿入心肌后称为心肌内小动脉,其内径明显减小(1001 000m不等)。心外膜下
9、冠脉以两种形式穿入心肌,一种是从心外膜下直接进入心肌后穿过全层心肌壁汇入到心内膜下心肌窦状隙血管(内径 50250m)或穿入心肌后分散成小血管直接输送血液给心肌。w冠状动脉粥样硬化病灶主要是累及心外膜下冠状动脉,病灶又往往是偏心型的,因此只要有血管壁内膜下平滑肌存在,在某种条件下发生节段血管痉挛(收缩)使管腔狭窄,直至管腔完全闭塞。而用快速起效硝酸酯药物可以解除血管平滑肌痉挛，开放血管。硝酸盐类作用机制w对心肌区域性血流和氧耗量的影响 w由于心外膜下冠脉进入心肌壁后血管分布的特点,心内膜下心肌比心外膜下及中层心肌更易遭到心肌缺血的损伤。正常冠脉情况下,收缩期时,心内膜下心肌血流比心外膜下心肌血
10、流下降更为明显。而左心室舒张时心内膜下心肌窦状血管的特点是血管优先扩张,使舒张期血流大量增加,结果心内膜下血管和心外膜下血管的血流平均比约为1.25 1。硝酸盐类作用机制w心外膜下冠状动脉狭窄导致心内膜/心外膜血流比下降。有动物试验证明,当冠状动脉狭窄减少总冠状动脉正常血流量的 40 时,心内膜/心外膜血流比从原来的1.16降到0.37,这一变化在运动劳力情况下更为严重。w 硝酸酯改善冠脉血流,因而改善心肌血供,甚至在没有增加冠脉流量的情况下,其对心内膜下心肌窦状隙血管的扩张也有作用。因而改善心内膜下层的血流和 PO2 【药理作用药理作用】硝酸甘油硝酸甘油松弛平滑肌，尤以血管最明显松弛平滑肌，
11、尤以血管最明显1.降低心肌耗氧量降低心肌耗氧量2.扩张冠状动脉扩张冠状动脉 缺血区缺血区血液血液灌注灌注3.降低左室充盈压，增加心内膜供血降低左室充盈压，增加心内膜供血4.保护缺血的心肌细胞减轻损伤保护缺血的心肌细胞减轻损伤心肌局部缺血时心肌局部缺血时主动脉主动脉 BA输送血管输送血管阻力血管阻力血管缺血区缺血区非缺血区非缺血区给硝酸甘油后给硝酸甘油后BA侧枝血管侧枝血管非缺血区非缺血区缺血区缺血区-硝酸盐类作用机制w 硝酸酯对不同层次血管作用呈剂量-效应关系 w不同的血管扩张剂对体内不同层次的血管节段其扩张效应是不同的,硝酸酯具有一定的特点。小剂量即可扩张,降低前负荷,随着剂量的增加肺循环阻
12、力下降，周围小动脉扩张,后负荷下降。硝酸酯类药物分类w临床上常用的硝酸酯主要有 3 种,w1、三硝酸甘油(nitrotriglycerin,NTG)简称硝酸甘油w2、二硝酸异山梨酯(ISDN)：消心痛，异舒吉 w3、5-单硝酸异山梨酯(5-ISMN)：依姆多，鲁南欣康，长效心痛治，异乐啶，德脉宁w戊四醇酯（pentaerythrityl tetranitrate,PET）已很少应用w它们的基本作用是扩张血管平滑肌。作为血管平滑肌的松弛剂,它具有扩血管药物改善血流动力学的共同特点,更具有的特点是解除和预防心绞痛的发作,改善心肌供血(氧)。对硝酸酯作用机制的研究也表明其抗心绞痛的作用机制是复杂的。
13、硝酸酯类药物分类w近年来在硝酸酯类药物在临床应用方面的有一些新的进展。包括制剂的变化。目前临床上应用最多的5单硝酸异山梨醇酯（ISMN），由于其结构的变化，与二硝酸异山梨醇酯（ISDN）相比，生物利用度大大提高（ISDN生物利用度只有2030，而5-ISMN的生物利用度几乎达到100），半衰期显著延长（5-ISMN的半衰期为45小时，ISDN半衰期约为30分钟），使得每天的给药次数可以减少到一日两次。5-ISMN的缓释剂型(如依姆多,Imdur)w采用基质包埋技术来控制5-ISMN微粒的释放，使得口服后的血药浓度更加平稳，单次口服,血浆浓度达峰时间约为3小时，药物疗效可以持续1618小时。在美
14、国，依姆多是唯一获准上市的5-ISMN缓释剂。硝酸酯类药物分类w 快速起效的制剂:w(1)舌下给药途径:有片剂(NTG,ISDN),喷雾剂(NTG,ISDN),特点是起效快,作用时间短,没有肝脏的首过代谢作用,主要用于缓解急性心绞痛发作及减轻左心衰竭肺水肿症状。这类药物的质量是十分重要的,片剂应快速化解,喷雾剂应是每喷有准确的剂量。w(2)静脉给药途径(NTG,ISDN),特点是起效快,作用恒定,易于调节剂量,没有肝脏的首过代谢,主要用于不稳定性心绞痛、急性心梗、急性左心衰竭及肺水肿、PTCA 等。ISDN 通常应用剂量比NTG高,心率加快比 NTG少。静脉制剂直接作用于血管内皮,因此质量也十
15、分重要。渗透浓度高的静脉制剂不宜应用。硝酸酯类药物分类w中、长效制剂,主要用于冠心病的长期治疗,预防心绞痛的发作,可通过以下两种给药途径实现:w(1)口服给药途径:NTG 缓释剂型目前很少应用;ISDN半衰期为 3040min,口服生物利用度较低,有普通制剂和缓释制剂（这类剂型已被临床医生淡忘）:5-ISMN 半衰期 45h,口服没有肝脏的首过代谢,生物利用度100,有普通制剂每片 20mg 和缓释制剂。缓释制剂又有不同药厂不同的剂量和特点,如 Elantan Long(长效异乐定)50mg 系由30 速释及70缓释组成的胶囊制剂。Astra生产的依姆多60mg/片，片药有刻痕，半片为30mg
16、。德国通益生产的德明为40mg/日。(2)NTG贴片经皮给药,可持续释放药物,无肝脏首过代谢。国内无此产品。硝酸酯类药物分类w。1982 年药代动力学研究证明当由于硝酸酯的不同特点,并非每种硝酸酯均能以各种途径给药:如半衰期长、脂溶性弱的 5-ISMN 就不宜经舌下、静脉、皮肤途径给药。急重的病人临床上需要静脉给予硝酸酯时,我们需要选择起效快,作用恒定,易于调整,停药后药物作用在短时间内消失的药物,NTG 及ISDN 是可用的。w而5-ISMN 静脉给药就不能满足这些需求以常规剂量(4mg/h 或 8mg/h)静滴5-ISMN 时,起效分别落后于一次性口服 10mg 或20mg5-ISMN;连
17、续静滴时需近 24h 才能达稳态浓度(45个半衰期)w,而且血药浓度不断升高,若以较大剂量连续静滴,潜在药物蓄积和产生低血压等副反应的危险大于 NTG及 ISDN硝酸酯类药物分类w另外,药物作用滞后,给调整剂量带来困难。由于半衰期长,一旦产生蓄积和低血压等副作用,很难通过调整剂量来改善。5-ISMN w的静脉给药途径,是不合理用硝酸酯的典型例子。硝酸酯类临床应用w硝酸酯类概述w硝酸酯类历史w硝酸酯作用机制w硝酸酯类药物分类w硝酸酯的药代动力学特点w硝酸酯在心血管疾病中的应用w硝酸酯的耐药现象和耐药性的预防w硝酸酯的不良反应w硝酸酯的禁忌症w目前硝酸酯类药物应用中存在问题w总结硝酸酯的药代动力学
18、特点w目前临床常用的硝酸酯包括：短效的硝酸甘油（Nitroglycerin，NTG）和长效的硝酸异山梨酯（Isosorbide dinitrate，ISDN）以及5-单硝酸异山梨酯（Isosorbide 5-mononitrate，ISMN）等，短效制剂主要用于终止缺血发作，而长效制剂则主要用于预防缺血发生，其药代动力学特点区别显著。硝酸酯的药代动力学特点w硝酸甘油 w硝酸甘油是硝酸酯的代表药物，易从口腔粘膜、胃肠道和皮肤吸收，有舌下含片、静脉、口腔喷剂和透皮贴片等多种剂型。舌下含服该药吸收迅速完全，生物利用度可达80，约2-3分钟起效，5分钟达最大效应，作用持续20-30分钟，半衰期仅数分钟
19、。若口服给药，肝脏的首关清除效应强烈，生物利用度不足10。硝酸甘油在肝脏迅速代谢为几乎无活性的两个中间产物1,2-二硝酸甘油和1,3-二硝酸甘油经肾脏排出，血液透析清除率低。硝酸酯的药代动力学特点w硝酸甘油含片性质不稳定，有效期约3个月，需避光保存于密闭的棕色小玻璃瓶中，每三个月更换一瓶新药。如舌下粘膜明显干燥需用水或盐水湿润，否则含化无效。含服时应尽可能取坐位，以免加重低血压反应。对心绞痛发作频繁者，可在大便或用力劳动前5-10分钟预防性含服。硝酸酯的药代动力学特点w硝酸甘油注射液须用5的葡萄糖注射液或生理盐水稀释混匀后静脉滴注，不得直接静脉注射，且不能与其它药物混合。由于普通的聚氯乙烯输液
20、器可大量吸附硝酸甘油溶液，使药物浓度损失达40-50，因而应选用玻璃瓶或其它非吸附型的特殊输液器，否则需明显增大药物剂量。静脉给药时须同时避光。静脉滴注硝酸甘油起效迅速，清除代谢快，剂量易于控制和调整，加之直接进入血液循环，避免了肝脏首关清除效应等优点，因此在急性心肌缺血发作，急性心力衰竭和肺水肿等治疗中占据重要地位，但大量或连续使用可导致耐药，因而需小剂量、间断给药。长期使用后需停药时，应逐渐减量，以免发生反跳性心绞痛等。因药物过量而导致低血压时，应抬高双下肢，增加静脉回流，必要时可补充血容量和/或加用-肾上腺素受体激动药等。硝酸酯的药代动力学特点w硝酸异山梨酯 w硝酸异山梨酯的常用剂型包括
21、口服平片、缓释片，舌下含片以及静脉制剂等。口服吸收完全，肝脏的首关清除效应明显，生物利用度约为20-25，平片15-40分钟起效，作用持续2-6小时；缓释片约60分钟起效，作用可持续12小时。舌下含服生物利用度约60，2-5分钟起效，15分钟达最大效应，作用持续1-2小时。硝酸异山梨酯母药分子的半衰期约1小时，活性弱，主要的药理学作用源于肝脏的活性代谢产物5-单硝酸异山梨酯，半衰期4-5小时，而另一个代谢产物2-单硝酸异山梨酯几乎无临床意义。代谢产物经肾排出，不能经血液透析清除。其静脉注射、舌下含服和口服的半衰期分别为20分钟、1小时和4小时。硝酸酯的药代动力学特点w5-单硝酸异山梨酯 w5-
22、单硝酸异山梨酯是晚近研制的新一代硝酸酯药物，临床的合理剂型应只有口服平片和缓释片，在胃肠道吸收完全，无肝脏首关清除效应，生物利用度近乎100。母药无需经肝脏代谢，直接发挥药理学作用，平片约30-60分钟起效，作用持续3-6小时，缓释片约60-90分钟起效，作用可持续约12小时，半衰期为4-5小时。在肝脏经脱硝基为无活性产物，主要经肾脏排出，其次为胆汁排泄。肝病患者无药物蓄积现象，肾功能受损对本药清除亦无影响，可由血液透析清除。w由于5-单硝酸异山梨酯口服无肝脏首关清除效应，静脉滴注的起效、达峰和达稳态的时间亦明显延迟于同等剂量的口服片，弹丸式静脉推注虽可明显加快起效时间，但可造成血液动力学的急
23、剧变化和难以预计的后期药物蓄积效应，因此5-单硝酸异山梨酯静脉剂型缺乏合理性，应予以摈弃。欧美国家亦无该剂型用于临床。ISDN和5-ISMN的药代动力学区别w ISDN 5-ISMNw生物利用度 20-25%100%w半衰期 30-60分钟 4-5小时w活性代谢产物2-ISMN，5-ISMN 无w血浆水平 低 高硝酸酯类药物分类药物名称 常用剂量(mg)起效时间(min)药效维持时间舌下含服NTG 0.3-0.6 2-5 20-30min舌下含服ISDN 2.5-10 3-5 45-120min口服ISDN 10-60 bid tid 15-45 2-6h口服ISDN-SR 80-120 qd
24、 60-90 10-14h口服ISMN 20bid 30-60 3-6h口服ISMN-SR 60-120qd 60-90 10-14h硝酸酯在心血管疾病中的应用w（一）冠状动脉粥样硬化性心脏病 w1.急性冠状动脉综合征 w硝酸酯在急性ST段抬高型、非ST段抬高型心肌梗死以及不稳定性心绞痛中的使用方法相似。对无禁忌证者应立即舌下含服硝酸甘油0.3-0.6mg，每5分钟重复1次，总量不超过1.5mg，同时评估静脉用药的必要性。在最初24-48小时内，进行性缺血、高血压和肺水肿可静脉滴注硝酸甘油，非吸附性输液器起始剂量5-10g/min（普通聚氯乙烯输液器25g/min），每3-5分钟以5-10g/
25、min递增剂量，剂量上限一般不超过200g/min。剂量调整主要依据缺血症状和体征的改善以及是否达到血压效应。缺血症状或体征一旦减轻，则无须增加剂量，否则逐渐递增剂量至血压效应，既往血压正常者收缩压不应降至110mmHg以下，基础为高血压者，平均动脉压的下降幅度不应超过25。连续静脉滴注24小时，即可产生耐药，临床若需长时间用药，应小剂量间断给药，缺血一旦缓解，即应逐渐减量，并向非耐药剂型的口服药过渡。在应用硝酸酯抗缺血治疗的同时，应尽可能加用改善预后的-受体阻滞剂和/或ACEI。当出现血压下降等限制上述药物合用的情况时，应首先停用硝酸酯，为-受体阻滞剂或ACEI的使用提供空间。硝酸酯在心血管
26、疾病中的应用w在溶栓未成为急性心肌梗死常规治疗前，汇总了2042名受试者的10个随机临床试验结果显示，硝酸酯可使急性心肌梗死病死率降低35。而超过7000例样本量的GISSI-3和ISIS-4两项大规模临床研究结果显示，在溶栓的基础上，加用硝酸酯没有进一步显著降低急性心肌梗死的病死率。但由于这两项研究院前和对照组中非研究的活性硝酸酯使用比率高达60，因此研究结果受到质疑。而样本量超过80000例的22个急性心肌梗死的临床试验汇总分析显示，对照组病死率为7.7，硝酸酯组7.4，因此，在溶栓的基础上加用硝酸酯，可进一步小幅降低急性心肌梗死病死率，每治疗1000名患者可减少3-4个死亡，加之其抗缺血
27、、改善心功能等作用明确，因此硝酸酯仍是目前急性心肌梗死抗缺血治疗不可或缺的药物之一。硝酸酯还可首选用于缓解冠状动脉痉挛引起的变异性心绞痛，亦可使约半数的X综合症心绞痛患者的胸痛症状缓解。硝酸酯在心血管疾病中的应用w2.慢性稳定性心绞痛 w 在慢性稳定性心绞痛的抗缺血治疗中，应首选-受体阻滞剂，在其存在禁忌证，或单药疗效欠佳时，可使用硝酸酯及或钙通道阻滞剂。临床实践中，通常采用联合用药进行抗心绞痛治疗。-受体阻滞剂与硝酸酯联合可相互取长补短。硝酸酯降低血压和心脏后负荷后，可反射性增加交感活性，使心肌收缩力增强、心率增快，消弱其降低心肌耗氧量的作用，而-受体阻滞剂可抵消这一副作用；-受体阻滞剂通过
28、抑制心肌收缩力、减慢心室率等，可显著降低心肌做功和耗氧量，但心率减慢，伴随舒张期延长，回心血量增加，使左室舒张末期容积和室壁张力增加，部分抵消了其降低心肌氧耗的作用，硝酸酯扩张静脉血管，使回心血量减少，可克服-受体阻滞剂的这一不利因素。因此，两者合用较单独使用其中的任何一种可发挥更大的抗缺血效应。硝酸酯在心血管疾病中的应用w3.无症状性心肌缺血 w无症状性心肌缺血（silent myocardial ischemia，SMI），亦称隐匿性心肌缺血，是指患者存在明确的缺血客观依据而无相应的临床症状，广泛存在于各类冠心病中，如研究表明，接近80-100的心肌梗死、不稳定性心绞痛患者存在无症状性心肌
29、缺血，因此，有典型心绞痛症状的心肌缺血仅是临床缺血事件的一小部分，大部分缺血事件均为隐匿性的，尤以老年、糖尿病、女性和合并心力衰竭时多见。大量研究证明，频繁发作的一过性缺血（大部分为隐匿性）是急性冠脉综合征近期和远期不良预后的一个显著独立预测因素，可使死亡、再梗和再次血管重建术的危险增加3-5倍。因而，在临床实践中，尤其针对高危患者制定诊断和治疗策略时，应重点考虑患者是否存在缺血的客观依据而非临床症状以及背景治疗情况，如即使患者已实施了溶栓或经皮冠状动脉成形术（PCI）等血管重建术，但只要缺血存在，无论是有症状的，还是隐匿性的，都应使用-受体阻滞剂、硝酸酯和或钙通道阻滞剂等进行长期的抗缺血治疗
30、。w预防和控制缺血发作是各类冠心病治疗的重要目标，硝酸酯是其中的重要组成部分，与改善生活方式，积极控制危险因素，合并使用抗血小板药、他汀、-受体阻滞剂和ACEI或ARB等药物，以及在高危患者中实施血管重建手术等综合措施联合应用，可明确改善冠心病患者的生活质量和预后。硝酸酯在心血管疾病中的应用w4、在PCI手术中的应用：在实施冠状动脉造影或PCI手术过程中，冠状动脉内注射硝酸甘油可迅速缓解手术中的冠状动脉痉挛，减轻由此导致的心肌缺血。此方法还可用于鉴别冠状动脉狭窄的性质，冠状动脉内注射硝酸甘油后若迅速明显减轻或消失，说明狭窄是由导管尖端刺激引起的血管痉挛所致，若狭窄更严重，提示其为动脉粥样硬化所
31、致，因为硝酸甘油扩张了正常冠状动脉段后，使原有狭窄显得更加严重。冠脉内注射硝酸甘油的剂量每次200微克。若冠状动脉痉挛持续存在，可以50-200微克的剂量静脉滴注硝酸甘油。硝酸酯在心血管疾病中的应用w（二）心力衰竭 w1.慢性心力衰竭 w在-受体阻滞剂、ACEI或ARB及利尿剂等标准治疗的基础上，对仍有明显充血性症状的慢性收缩性心力衰竭患者可加用硝酸酯，以减轻静息或活动时的呼吸困难症状，改善运动耐量。硝酸酯可显著改善冠心病合并心力衰竭时反复发作的心肌缺血。硝酸酯亦可减轻左心室射血分数正常的舒张性心功能不全患者的呼吸困难症状等。w大规模随机临床试验业已证实了硝酸异山梨酯与肼苯哒嗪联合应用（H-I
32、SDN）可降低非洲裔美国慢性收缩性心力衰竭患者的病死率。因而目前指南推荐，左心室射血分数40的中重度非洲裔美国心力衰竭患者，在-受体阻滞剂、ACEI或ARB和利尿剂等标准治疗的基础上，如仍然存在明显临床症状，可加用H-ISDN可改善预后。对于因低血压或肾功能不全无法耐受ACEI或ARB的有症状性心力衰竭患者，可选用H-ISDN作为替代治疗。但对于既往未使用过ACEI或ARB，或对其可良好耐受者，不应以H-ISDN取而代之。硝酸酯在心血管疾病中的应用w2.急性心力衰竭w静脉硝酸甘油主要通过扩张静脉血管，降低心脏前负荷而迅速减轻肺瘀血，是治疗急性心力衰竭最为广泛的血管扩张药物之一，尤其适宜于合并高
33、血压、冠状动脉缺血和重度二尖瓣关闭不全者。常以10-20g/min作为起始剂量，最高可增至200g/min。亦可静脉滴注硝酸异山梨酯，起始剂量为1mg/h,最高剂量10mg/h，用药过程中须持续严密监测血压和心率。w 硝酸酯在心血管疾病中的应用w（三）高血压危象和围手术期高血压 w 静脉硝酸甘油是指南推荐的为数不多的治疗高血压危象的静脉制剂之一，从5g/min起始，用药过程中持续严密监测血压，逐渐递增剂量，上限一般为100g/min，尤其适用于冠状动脉缺血伴高血压危象者，切忌使血压急剧过度下降。静脉硝酸甘油亦常用于围手术期的急性高血压治疗，尤其是实施冠状动脉旁路移植术者。硝酸酯的耐药现象和耐药
34、性的预防 w 早在1888年在用硝酸甘油治疗高血压时,发现在治疗过程中需要增加较多硝酸甘油剂量才达到最初剂量降低血压的作用,相继又有许多类似报道。那么硝酸酯为什么会产生耐药性?硝酸酯的耐药现象和耐药性的预防w（一）定义、分类和发生机制 w硝酸酯的耐药性（tolerance）是指连续使用硝酸酯后血流动力学和抗缺血效应的迅速减弱乃至消失的现象。可分为假性耐药pseudotolerance）、真性耐药亦称血管性耐药（vascular tolerance）以及交叉性耐药（cross-tolerance）三类。假性耐药发生于短期（1天）连续使用后，可能与交感-肾素-血管紧张素-醛固酮系统等神经激素的反向
35、调节和血管容量增加有关。血管性耐药最为普遍，发生于长期（3天以上）连续使用后引起血管结构和功能的改变，交叉性耐药是指使用一种硝酸酯后，抑制或削弱其它硝酸酯或NO供体性血管扩张剂及内源性NO等的作用，两者发生机制相似，可能与血管内过氧化物生成过多以及生物活化/转化过程异常等有关，如巯基耗竭可导致硝酸酯在血管内的生物转化异常而引发耐药。w硝酸酯一旦发生耐药不仅影响临床疗效，而且可能加剧内皮功能损害，对预后产生不利影响，因此长期使用硝酸酯时必须采用非耐药方法给药。硝酸酯的耐药现象和耐药性的预防w至于抗耐药性的一些药物研究,有以下报道:如,同时使用含巯基的 ACEI、肼苯达嗪、抗氧化剂、蛋白激酶C拮抗
36、剂等的研究工作,可改善硝酸盐耐药现象,但缺乏详细的临床研究,所以目前并不主张为防止硝酸酯的耐药性现象而加用其它药物。硝酸酯的耐药现象和耐药性的预防w长期服用硝酸酯类药物是否必需及是否有效？wNO是硝酸酯类药物扩血管作用的主要效应因子。目前已知，NO对缺血心肌还可能存在一种“潜在”的损伤作用。北京朝阳医院心脏中心和第四军医大学联合进行了研究，所获结果认为长时间、大剂量使用硝酸酯类，特别是对硝酸酯类药产生耐药现象后，可能加重心肌再灌注损伤和内皮细胞功能紊乱。长期、大剂量使用硝酸酯类将增加体内ONOO-（NO和超氧阴离子的反应产物）的含量。ONOO-具有很强的氧化和硝基化作用，可以对细胞内众多的蛋白
37、、巯基、脂质进行修饰，影响其功能，进而对心肌细胞造成损伤。所以长期用药应注意其不利作用。硝酸酯的耐药现象和耐药性的预防w合理用药是防止硝酸酯耐药性最主要的临床理念,即通过提供硝酸酯空白间期而不是长期连续用药来实现,一般需提供 8-12h 的低硝酸酯间期。为避免耐药性的发生,静脉给药仅在危重病例应用,连续静滴 24h 者不宜超过 3d,如需要可每日 1次,每日给药 1016h,避免长期连续 w24h给药;口服:1日多次的药物要偏时性服用日多次的药物要偏时性服用(每日 2 次,早晨7:008:00,下午 3:004:00,最后一粒不晚于下午 6:00)或采用 1日1次长效制剂(药物本身提供低硝酸酯
38、间期);贴膜:贴膜每日不超过 16h(早晨贴上,睡前取下);口含化片及喷雾剂为急救用药。硝酸酯的耐药现象和耐药性的预防w硝酸甘油 w 静脉点滴连续点滴10-12小时后停药，空出10-12小时的无药期w 透皮贴片帖敷10-12小时后撤除，空出10-12小时的无药期w硝酸异山梨酯 w 静脉点滴连续点滴10-12小时后停药，空出10-12小时的无药期w 口服平片一天三次给药，每次给药间隔5小时：如8AM，1PM，6PM*，一天四次给药，每次给药间隔4小时：如8AM，12AM，4PM，8PM，口服缓释制剂一天二次给药：8AM，2PMw 5-单硝酸异山梨酯 w口服平片一天两次给药间隔7-8小时：如8AM
39、，3PMw 口服缓释制剂一天一次给药：如8AM硝酸酯的不良反应w（1）头痛：是硝酸酯最常见的不良反应，呈剂量和时间依赖性，减小初始剂量，如将缓释5-单硝酸异山梨酯片沿刻痕掰开，剂量减半后可明显减少头痛的发生率。阿司匹林亦可使之有效缓解。头痛的消失并不意味着抗心肌缺血效应的减弱或缺失。（2）面部潮红。（3）低血压：可伴随出现头晕、恶心、心悸等。（4）舌下含服硝酸甘油可引起口臭。（5）少见皮疹。（6）长期大剂量使用可罕见高铁血红蛋白血症。硝酸酯的禁忌症w（1）对硝酸酯过敏。w（2）急性下壁合并右室心肌梗死。w（3）收缩压90mmHg的严重低血压状态。w（4）肥厚性梗阻型心肌病伴左室流出道重度固定梗
40、阻。w（5）重度主动脉瓣和二尖瓣狭窄。w（6）心脏压塞或缩窄性心包。限制性心肌病。w（7）已使用磷酸二酯酶抑制剂者（如西地那非（伟哥）。w（8）颅内压增高。w 下列情况亦应慎用：（1）循环低灌注状态。（2）心室率110次/分。（3）青光眼。（4）肺心病合并动脉低氧血症。（5）重度贫血。目前硝酸酯类药物应用中存在问题w年轻人胸闷、胸痛即给予硝酸酯类药，成了一个“老少皆宜”的药物。w 患者已经获得很好的冠脉血运（优良的PTCA介入或CABG），仍然长期服用硝酸酯类。目前硝酸酯类药物应用中存在问题w冠心病、心肌缺血诊断不甚明确情况下滥用静脉点滴制剂，没有计量概念，没有血压、心率监测。常常是小剂量点滴
41、，没有明确不良反应也无效果评定。目前硝酸酯类药物应用中存在问题w 夏天是心血管病人血管痉挛减少的季节，仍然口服5-ISMN。病人吃几年药，医生一个接一个开药，没有医生进行对心肌缺血的评估，然后叫停。w对硝酸酯类耐药的问题十分不重视。w对静脉制剂的质量是一无所知。w 静脉5-ISMN是不合理用药，原来基本药物目录中没有此药。现在到处应用，是种奇怪的社会现象，医生不知道。目前硝酸酯类药物应用中存在问题w对于PCI术后血运重建的病人，从原则上说，如果对患者进行了完全血运重建，术后无需应用硝酸酯；病人在无症状的患者，也无需使用硝酸酯；如果病人是非完全的血运重建，还是建议采用硝酸酯类药物治疗。目前硝酸酯
42、类药物应用中存在问题w稳定性心绞痛患者在没有充分应用-受体阻滞剂和其他改善预后的药物的情况下，长期依靠硝酸酯类药物治疗。目前硝酸酯类药物应用中存在问题稳定性心绞痛诊断疗指南(ESC2006)w减轻症状和改善缺血的药物：短效长效硝酸酯类（IB）wB-受体阻滞剂（IA）w钙通道阻滞剂（IC）w改善预后的药物：w阿司匹林（IA）w他汀类（IA）wACEIL类（IA）wB-受体阻滞剂（IA）目前硝酸酯类药物应用中存在问题慢性稳定性心绞痛患者诊断与治疗指南(中国心血管学会2007)w使用短效硝酸甘油缓解和预防心绞痛急性发作（IB）w使用B-受体阻滞剂并逐步增加至最大耐受剂量，选择的剂型及给药次数应能24
43、小时抗心肌缺血（IA）w当不能耐受B-受体阻滞剂或B-受体阻滞剂作为初始治疗效果不满意时，可使用CCB（IA）,长效硝酸酯类（IC）或尼可地尔（IC）作为减轻症状的药物w当B-受体阻滞剂作为初始治疗药物效果不满意时，联合使用长效二氢吡啶类钙拮抗剂或长效硝酸酯类（IB）w合并高血压的冠心病患者可应用长效钙拮抗剂作为初始治疗药物（IB）w当使用长效钙拮抗剂单一治疗或联合使用B-受体阻滞剂治疗效果不理想时，将长效钙拮抗剂换用或加用长效硝酸酯类或尼可地尔，使用硝酸酯类应避免耐药性产生（IIC）目前硝酸酯类药物应用中存在问题慢性稳定性冠心病管理中国共识(2010)w慢性稳定性冠心病包括明确诊断的无心绞痛
44、症状冠心病患者和稳定性心绞痛患者。稳定性心绞痛需要满足以下标准：近60天内心绞痛发作的频率、持续时间、诱因或缓解方式没有变化，无近期心肌损伤的证据。明确诊断的冠心病患者是指有明确的MI病史，经PCI和CABG，术后患者经CAG或无创检查证实有冠状动脉粥样硬化或有明确心肌缺血证据的患者。w对于无心绞痛和心肌缺血证据的患者不需应用硝酸酯类药物。目前硝酸酯类药物应用中存在问题wPCI完全血运重建的患者，仍然长期使用硝酸酯药物w目前存在的问题是，对于一些看上去血运重建比较完全的患者，可能还存在着隐匿心肌缺血冠状动脉末梢小动脉的病变可能导致缺血的主要原因，这些患者可能并没有明显的临床症状，即所谓的无痛心
45、肌缺血。既往观察显示，隐匿性心肌缺血的患者，心血管事件的发生率较无心肌缺血的患者比较明显增加，因此，一旦发现患者存在隐匿性心肌缺血的证据（24小时动态心电监测发现ST段压低超过1mm，持续1分钟以上），也应该采用硝酸酯药物治疗的。目前硝酸酯类药物应用中存在问题硝酸酯类药物是否可以改善冠心病患者的愈后？w关于硝酸酯类药物能否改善冠心病患者的愈后，目前尚没有充分的证据显示硝酸酯能够改善愈后，所以在冠心病的治疗方面硝酸酯的药物仍然是一类用于改善症状的药物。对这个问题很多专家也都发表自己的观点，认为虽然没有充分的证据说明硝酸酯药物能够改善冠心病患者的预后，但是在一些大规模的临床研究中，对照组患者中有相
46、当高的比例必须采用硝酸酯治疗，因此，很难得到治疗组和对照组直接的差别，这也是从另一个角度表明硝酸酯是冠心病的患者不可缺少的缓解心绞痛的药物。总结w有关硝酸酯的主要共识如下：w（1）尽管在国内使用广泛，但存在用药方法不正确、剂型选择不合理、适应证掌握不严格以及对耐药性重视程度不够等问题，需要规范。w（2）任何剂型的硝酸酯如果方法不正确，连续使用24小时后耐药必然发生，一旦发生不仅疗效减弱或缺失，而且可能造成内皮功能损害，对预后产生不良影响，因此长期使用必须采用非耐药方法，保证提供每天10-12小时的无硝酸酯或低硝酸浓度期，期间加用-受体阻滞剂等防止反跳性心绞痛的发生。总结w（3）硝酸酯是冠心病抗缺血治疗不可或缺的重要药物之一。频繁发作的一过性缺血是急性冠脉综合征不良预后的一个显著独立预测因素，因此只要存在明确的缺血客观依据，无论是否存在临床症状以及是否已经实施了PCI等血管重建术，都应长期使用硝酸酯等进行抗缺血治疗。w（4）短效制剂硝酸甘油主要用于控制缺血发作，长效制剂硝酸异山梨酯和5-单硝酸异山梨酯主要用于预防缺血发生。5-单硝酸异山梨酯口服吸收完全，生物利用度近乎100，因此静脉剂型无临床价值。缓释5-单硝酸异山梨酯的药代动力学特点决定了一天一次给药可提供10-12小时的低浓度期，既可预防耐药又可避免反跳性心绞痛，适宜用于长期的抗缺血治疗。
