捷诺达强强联合卓越降糖课件.ppt

1、捷诺达：强强联合 卓越降糖-全球首个DPP-4抑制剂和二甲双胍的复方制剂全球糖尿病发病率预测全球糖尿病发病率预测,20102030IDF.Diabetes Atlas 5th Ed.20113糖尿病及其并发症的治疗负担逐年增加 全球第四大致死疾病 发展中国家中导致失明和截肢的首要原因 糖尿病会增加2到4倍的心血管疾病风险Adapted from International Diabetes Foundation.http:/www.idf.org/home/index.cfm?node=37.Accessed on January 24,2007.不断增加的糖尿病发病率糖尿病在全球范围造成的危

2、害246380050100150200250300350400流行病学流行病学Number(millions)200720254HbA1c每下降每下降1%减少的风险减少的风险(P0.0001)1%糖尿病相关死亡糖尿病相关死亡心肌梗死心肌梗死微血管并发症微血管并发症外周血管导致外周血管导致的截肢或死亡的截肢或死亡UKPDS:提高HbA1c控制率可减少糖尿病并发症风险21%14%37%43%Data adjusted for age,sex,and ethnic group,expressed for white men aged 5054 years at diagnosis and with

3、mean duration of diabetes of 10 years.Adapted with permission from Stratton IM et al.UKPDS 35.BMJ 2000;321:405412.Adjusted incidence per 1000 person years(%)Mean HbA1c(%)N=4585并发症发生率相对风险N=36425STENO-2:大多数患者的HbA1C 没有达标(180 mg/dL)第5年单药治疗的累积失败率(%)年年格列苯脲二甲双胍罗格列酮有风险的患者数罗格列酮139312071078957844324二甲双胍139712

4、051076950818311格列苯脲133711149587816172188ADOPT:单药治疗，大部分患者HbA1c没有达标(7%)Adapted with permission from Kahn SE et al.NEJM 2006;355:2427-2443.罗格列酮、二甲双胍或格列苯脲单药治疗罗格列酮、二甲双胍或格列苯脲单药治疗Percentage of patients with HbA1c7%P=0.03P0.001Rosiglitazone(n=1456)Metformin(n=1454)Glyburide(n=1441)9ADOPT:单药治疗，罗格列酮或格列苯脲会增加体重

5、二甲双胍组患者体重降低Adapted with permission from Kahn SE et al.NEJM 2006;355:2427-2443.年年治疗差异治疗差异 (95%CI)罗格列酮罗格列酮vs 二甲双胍二甲双胍,6.9(6.3 to 7.4);P0.001罗格列酮罗格列酮 vs 格列苯脲格列苯脲 2.5(2.0 to 3.1);P0.001Rosiglitazone(n=1456)Metformin(n=1454)Glyburide(n=1441)病人数病人数41173439306826462263851 0889092949698100012345体重(kg)102型糖尿

6、病血糖管理的概要 糖尿病发病率及其并发症的增长非常迅速 通过提高血糖控制率，可以减少糖尿病并发症的发生 HbA1C(9.0%No SymptomsDrug NaiveUnder Treatment INSULIN Other Agent(s)SymptomsINSULIN Other Agent(s)INSULIN Other Agent(s)Triple TherapyAGI -Glucosidase InhibitorDPP4 DPP-4 InhibitorGLP-1 Incretin MimeticMet MetforminSU SulfonylureaTZD Thiazolidined

7、ioneA1C Goal 6.5%MET+GLP-1or DPP4 SUTZD GLP-1or DPP4 TZDMET+GLP-1 or DPP4 TZD Glinide or SU TZD+GLP-1 or DPP4 MET+AGI MET DPP4 GLP-1TZD AGI MET+GLP-1 或或 DPP4+TZD Glinide or SU INSULIN Other Agent(s)美国临床内分泌医师协会美国临床内分泌医师协会AACE：推荐推荐DPP-4抑制剂联合二甲双胍抑制剂联合二甲双胍2013年美国临床内分泌医师协会(AACE)指南糖尿病的血糖控制法则糖尿病的血糖控制法则HbA1

8、c 9.0%二甲双胍二甲双胍GLP-1 RADPP4-iAG-iSGLT-2*TZDSU/GLN若治疗3个月后，HbA1c6.5%，则加用第二种治疗药物单药治疗单药治疗*GLP-1 RADPP4-i考来维仑考来维仑AG-iSGLT-2*基础胰岛素基础胰岛素SU/GLN若治疗3个月后，HbA1c未达标，则开始三种药物联合治疗TZD溴隐亭速释片溴隐亭速释片两种药物联合治疗两种药物联合治疗*二甲二甲双胍双胍或其他一线药物+或两种药物联合治疗三种药物联合治疗胰岛素其他药物GLP-1 RADPP4-i考来维仑考来维仑AG-iSGLT-2*基础胰岛素基础胰岛素SU/GLN若治疗3个月后，HbA1c未达标，

9、则开始胰岛素强化治疗TZD溴隐亭速释片溴隐亭速释片三种药物联合治疗三种药物联合治疗*二甲二甲双胍双胍或其他一线药物二线药物二线药物+胰岛素强化治疗*药物按推荐使用级别排序*基于3期临床研究数据不良事件较少或有潜在利益需谨慎使用GLP-1 RADPP4-iAG-iSGLT-2TZDSU/GLN肠促胰素类似物受体激动剂DPP-4抑制剂胰苷酶抑制剂钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂药物噻唑烷二酮类磺脲类/Glinide生活干预生活干预(包括使用药物干预降低体重包括使用药物干预降低体重)无症状无症状有症状有症状EASD/ADA最新发布立场声明：推荐DPP-4抑制剂联合二甲双胍多项指南推荐早期积极联合治疗1

10、7ADA/EASD,AACE,NICE,CDS&DDG guideline18联合治疗可带来更多益处v联合治疗可以提供更强血糖控制v联合治疗可以针对2型糖尿病多个病理环节v合适的联合治疗可以帮助更多患者血糖控制达标，而不增加不良反应Adapted from Del Prato Int J Clin Pract 2005;59:1345-1355.19DPP-4 抑制剂和二甲双胍的联合治疗机制互补，较少副反应二甲双胍二甲双胍DPP-4抑制剂抑制剂通过肠促胰岛激素作用增加胰岛素通过肠促胰岛激素作用增加胰岛素分泌分泌 改善胰岛素抵抗改善胰岛素抵抗 通过肠促胰岛激素作用抑制胰高糖通过肠促胰岛激素作用抑

11、制胰高糖素分泌素分泌 减少肝糖生成减少肝糖生成 低血糖风险低血糖风险心衰和水肿风险心衰和水肿风险体重体重减轻减轻中性中性胃肠道反应胃肠道反应 机制机制副作用副作用=low risk or no effect 西格列汀增加细胞功能 增加胰岛素合成和分泌 西格列汀通过抑制胰高糖素，间接减少肝糖输出 二甲双胍直接作用于肝脏，显著减少肝糖输出糖元异生 二甲双胍增加 胰岛素敏感性-细胞功能异常细胞功能异常胰岛素抵抗胰岛素抵抗 肝糖生成增多肝糖生成增多1.Aschner P et al.Diabetes Care.2006;29:26322637.2.Abbasi F et al.Diabetes Car

12、e.1998;21:13011305.3.Kirpichnikov D et al.Ann Intern Med.2002;137:2533.4.Zhou G et al.J Clin Invest.2001;108:11671174.5.Data on file,MSD捷诺达（西格列汀+二甲双胍）针对糖尿病发病的三个核心因素，强效降糖21 对比单药治疗，捷诺达（西格列汀+二甲双胍）可使活性GLP-1水平升高更多安慰剂二甲双胍 1000 mg 西格列汀 100 mg 西格列汀 100 mg+二甲双胍 1000 mg 010203040502101234时间(餐前/餐后）小时总 GLP-1 水平

13、(pM)PredoseMealMigoya EM,et al.Clin Pharmacol Ther.2010;88:801-808.010203040502101234时间(餐前/餐后）小时活性 GLP-1 水平(pM)PredoseMeal22西格列汀与二甲双胍联合治疗的合理性 两药联合比单药治疗可以更好地控制血糖 两药联合作用协同，机制互补 二甲双胍减少肝糖输出，改善胰岛素抵抗 西格列汀通过增加GLP-1水平抑制胰高糖素进而减少肝糖输出 西格列汀促进葡萄糖依赖性的胰岛素分泌 两药联合不增加体重 两药联合低血糖发生风险低Adapted from Williams-Herman et al,

14、Poster presentation IDF 19th World Diabetes Congress,South Africa,2006;Nauck MA,et al Diabetes Obes Metab 2007;9:194205.23小结 多数T2DM患者不能通过单药治疗使血糖得到良好和长久控制 胰岛细胞功能障碍、胰岛素抵抗和肝糖输出增加是2型糖尿病核心病理环节 西格列汀与二甲双胍是理想的联合治疗方案24 捷诺达（西格列汀+二甲双胍）联合治疗全球与中国临床试验25捷诺达（西格列汀+二甲双胍）临床试验概览试验编号对照药物样本量治疗时间初始联合PN036二甲双胍+安慰剂109124/52

15、/104周PN079二甲双胍+安慰剂125018/44周PN066吡格列酮+安慰剂52632周添加治疗PN020二甲双胍+安慰剂70124/104周PN024二甲双胍+格列吡嗪117252/104周PN053二甲双胍+安慰剂19018/30周PN801二甲双胍+安慰剂18618周PN803二甲双胍+格列美脲103530周PN074（中国）二甲双胍+安慰剂39524周26捷诺达初始治疗（079研究）第1天随机分组第44周筛选期Phase APhase B筛选第1 周18 周a二甲双胍4周内由500 mg bid 滴定至1000 mg bid.不能耐受最大剂量患者允许将剂量下调至西格列汀/二甲双胍

16、 FDC 50/500 mg bid 或二甲双胍 500 mg bid.R26 周第18周T2DM,年龄1878 岁,停用AHA 4 月,HbA1c 7.5%西格列汀 50 mg bid+二甲双胍 1000 bida(n=626)二甲双胍二甲双胍 1000 mg bida(n=624)C.Reasner,et al.Diabetes,Obes,Metab.2011;13:644-65227捷诺达降HbA1c可以达到最大3.6%（079研究）西格列汀/二甲双胍 FDC二甲双胍HbA1c较基线改变值（%）*与二甲双胍组相比，P0.001C.Reasner,et al.Diabetes,Obes,M

17、etab.2011;13:644-65228捷诺达血糖控制显著优于吡格列酮（066研究）-1.86%-1.39%0-1-2 基线 8.9%8.9%HbA1c 较基线改变值(%)西格列汀/二甲双胍吡格列酮差异=-0.47%(-0.66,-0.28)P0.01Sitagliptin/metformin FDC(4周内从50/500mg bid滴定至 50/1000mg bid)，吡格列酮 45mg qd.在第1周,sitagliptin/metformin FDC(50/500mg bid)使FPG下降-40.5mg/dl，吡格列酮组下降-13.0 mg/dl。治疗32周Wainstein J,e

18、t al.Diabetes,Obes,Metab.2011 Nov 7.doi:10.1111/j.1463-1326.2011.01530.x.n=261n=265FDC：复方固定制剂290 6 12 18 24 30 38 46 54 62 70 78 91 10466.577.588.59Sita=sitagliptin;Met=metformin 捷诺达2年持久稳定控制血糖 （036研究）Time(weeks)24-Week PhaseContinuation Phase Extension Phase HbA1c(LS mean change%)Sita 100 mg q.d.(n=

19、22)Met 500 mg b.i.d.(n=26)Met 1000 mg b.i.d.(n=53)Sita 50 mg b.i.d.+Met 500 mg b.i.d.(n=64)Sita 50 mg b.i.d.+Met 1000 mg b.i.d.(n=77)30 捷诺达可使更多患者血糖控制达标（104周）（036研究）SITA=sitagliptin;MET=metformin010203040506070Proportion of patients withan A1C 7%(%)32%28%45%45%60%SITA 100 mg QD(n/N=16/50)MET 500 mg B

20、ID(n/N=18/64)MET 1000 mg BID(n/N=39/87)SITA 50 mg+MET 500 mg BID(n/N=43/96)SITA 50 mg+MET 1000 mg BID(n/N=63/105)31在二甲双胍单药治疗后,捷诺达继续下降HbA1c1.8%（053研究）HbA1c(n=92)(n=95)与安慰剂差别-1.0%P2倍（020研究）3233符合方案人群第52周时较基线的改变两治疗组均为 0.67%达到非劣效于磺脲类的主要假设磺脲类a+二甲双胍(n=411)西格列汀b+二甲双胍(n=382)HbA1c,%SE周6.26.46.66.87.07.27.47.

21、67.806121824303846528.08.2a格列吡嗪缓释片20 mg/天;b西格列汀 100 mg/天联合二甲双胍(1500 mg/天).LSM=最小二乘均值.SE=标准误.改编自 Nauck MA,.Diabetes Obes Metab.2007;9:194205 捷诺达与格列吡嗪联合二甲双胍疗效相当 （024研究）捷诺维捷诺维+二甲双胍二甲双胍(捷诺达捷诺达)：10人人6.3人达标人达标(HbA1c7.0%)1.2009-2011年全国糖尿病血糖控制状况调查。年全国糖尿病血糖控制状况调查。2.024 Study.Int J Clin Pract,April 2010,64,5,

22、5625762009-2011年全国糖尿病血糖控制状况调查：中国近中国近65%的的2型糖尿病患者型糖尿病患者HbA1c7.0%10人中仅人中仅3.5人达标人达标(HbA1c7.0%)2年末的达标率。而格列吡嗪+二甲双胍为59%捷诺达卓越的降糖疗效，更易达标(HbA1c达标率63%)（024研究）捷诺达可以使更多患者达到复合终点（52周）（024研究，与格列吡嗪联合二甲双胍相比）35N=388N=415实现A1c下降0.5%以上，体重无增加，无低血糖的患者比例LS=least squares;SE=standard error.aMean dose of glimepiride(followin

23、g the 18-week titration period)was 2.1 mg per day.1.Arechavaleta R et al.Diabetes Obes Metab.2011;13(2):160168.WeekLS Mean(SE)HbA1c,%6.06.26.46.66.87.07.27.47.67.88.00612182430 (95%CI)0.07%(0.03,0.16)西格列汀西格列汀 100 mg+二甲双胍二甲双胍(n=443)格列美脲格列美脲a+二甲双胍二甲双胍(n=436)0.470.54 捷诺达与格列美脲联合二甲双胍降低HbA1c相当 （803研究）在二甲双

24、胍单药治疗不能充分控制血糖的2型糖尿病患者中加用西格列汀的安全性和有效性研究074研究（中国）38研究设计安慰剂安慰剂双盲治疗阶段双盲治疗阶段单盲安慰剂单盲安慰剂8 周周二甲双胍剂量稳定阶段二甲双胍剂量稳定阶段 接受二甲双胍单药治疗 270 mg/dL 第6周后到第12周结束，FPG 240 mg/dL 第12周后FPG 200 mg/dL西格列汀西格列汀100 mg每日一次每日一次二甲双胍剂量保持稳定（二甲双胍剂量保持稳定（500 mg每日两次或每日两次或850 mg每日两次）每日两次）二甲双胍滴定二甲双胍滴定筛选筛选二甲双胍剂量二甲双胍剂量增加阶段增加阶段访视访视1访视访视2访视访视3第第

25、-2周周访视访视4第第1天天访视访视5第第6周周访视访视6第第12周周访视访视7第第18周周访视访视8第第24周周R方案PN074（10/09/08）39患者基线特征所有随机化人群西格列汀N=197安慰剂N=198 年龄(years)54.1 9.055.1 9.8BMI(kg/m2)25.3 3.1 25.3 3.6 HbA1c(%)8.5 0.9 8.5 0.9 8%72(36.5)72(36.4)8%and 9%76(38.6)69(34.8)9%and 10%33(16.8)43(21.7)10%16(8.1)14(7.1)median(8.4%)112(56.9)103(52.0)m

26、edian(8.4%)85(43.1)95(48.0)FPG(mg/dL)173.4 39.3 173.9 40.0 2-hour PMG(mg/dL)258.0 58.0258.7 63.2T2DM 病程 (年)6.4 4.4 7.3 4.6 CSR PN074（03/28/11）40在二甲双胍治疗后，捷诺达显著降低HbA1c 0.9%第24周时的FAS人群/LOCFA1C（%）较基线的改变（LS，95%CI）-0.14-1.02-1.5-1.0-0.50.0安慰剂（N=194）西格列汀(N=191)=-0.88%；p0.001CSR PN074（03/28/11）41亚组分析：二甲双胍17

27、00 mg/天患者HbA1c水平A1C（%）（最小均方平均值 SE）FAS人群/LOCF061218247.27.47.67.88.08.28.48.6西格列汀安慰剂周=-0.94%p0.001CSR PN074（03/28/11）42亚组分析：二甲双胍1000 mg/天患者HbA1c水平A1C（%）（最小均方平均值 SE）FAS人群/LOCF061218247.27.47.67.88.08.28.48.6西格列汀安慰剂周=-0.83%p8.4%组）第24周时的FAS人群/LOCFA1c（%）较基线的改变（LS，95%CI）（95%CI）CSR PN074（03/28/11）44二甲双胍治疗后

28、，捷诺达显著降低FPG、PMG水平第24周时的FAS人群/LOCF =-33.3 mg/dL；p0.001西格列汀安慰剂 =-20.9 mg/dL；p0.001FPG（mg/dL）PMG（mg/dL）N=163N=173N=195N=191CSR PN074（03/28/11）45捷诺达与单药治疗不良事件发生相似不包括接受血糖补救治疗后的数据（APaT）西格列汀西格列汀 N=197N=197n n（%）安慰剂安慰剂N=198 N=198 n n（%）差异差异（95%CI95%CI）出现1种AE 56（28.4）60（30.3）-2.0（-10.9，7.0）出现药物相关AE 12（6.1）8（4

29、.0）2.1（-2.4，6.8）出现严重AE 7（3.6）5（2.5）1.0（-2.7，5.0）出现严重药物相关AE 0（0.0）1（0.5）死亡 0（0.0）0（0.0）因AE终止8（4.1）4（2.0）2.0（-1.5，6.0）因药物相关AE终止3（1.5）1（0.5）因严重AE终止6（3.0）1（0.5）2.5（-0.1，6.0）因严重药物相关AE终止0（0.0）0（0.0）CSR PN074（03/28/11）46捷诺达不增加低血糖和GI不良反应 西格列汀西格列汀 100 mgN=197安慰剂安慰剂N=198与安慰剂的差异百与安慰剂的差异百分数分数p-值值n（%）n（%）低血糖1（0.

30、5）3（1.5）-1.1（-4.0，1.4）0.295所有胃肠道AE8（4.1）5（2.5）腹痛3（1.5）0（0.0）1.5（-0.4，4.4）0.084腹泻4（2.0）1（0.5）1.5（-1.0，4.6）0.179恶心0（0.0）0（0.0）呕吐1（0.5）0（0.0）0.5（-1.4，2.8）0.327不包括接受血糖补救治疗之后的数据（APaT/DAO）腹痛包括下腹痛、上腹痛、腹痛、腹部不适和胃痛低血糖可能无症状也可能有症状CSR PN074（03/28/11）47捷诺达：良好控制体重试验编号组别样本量体重变化(kg)PN02024 wkssita464-0.70plb237-0.60

31、PN05318/30 wkssita96NA/-0.60plb94NA/-0.50PN80118 wkssita94-0.40plb92-0.80PN02452-104 wkssita588-1.50glip584+1.10sita248-1.60glip256+0.70Charbonnel B,et al.Diabetes Care.2006;29-2638-43.Raz I,et al.Curr Med Res Opin.2008;24:537-50.Scott R,et al.Diabetes Obes Metab.2008;10:959-69.Nauck MA,et al.Diabet

32、es Obes Metab.2007;9:194-205.Seck T,et al.Clin Pract.2010;64:562-76.治疗2年，捷诺达可以降低体重、减少低血糖发生 （024研究，相比格列吡嗪联合二甲双胍）体重变化（kg）2年内低血糖发生的累计次数*(95%CI)LS Means Change in Body Weight(kg)in Between Treatment GroupsSitagliptin 100 mg/d(n=253)Glipizide(n=261)LS Mean Change From Baseline(kg)0 12 24 38 527810421012W

33、eek=2.3(3.0,1.6)*CSR49小 结 国际临床试验显示捷诺达有卓越的降血糖能力 在经二甲双胍单药治疗后血糖控制不良的中国2型糖尿病患者中，在二甲双胍治疗后，使用捷诺达连续治疗24周，血糖控制（A1C、FPG和2小时PMG）得到明显改善 在西格列汀联合治疗组中观察到血糖控制改善未伴随低血糖发生率增加或体重改变.CSR PN074（03/28/11）*与对照组比，P0.05 与二甲双胍组比，P0.05*对照组 二甲双胍 西格列汀 二甲双胍+西格列汀给予ZDF大鼠5周药物治疗后检测相关指标。相比单药治疗，联合治疗组上调了抗细胞凋亡相关因子基因表达（如IGF-1），下调了细胞凋亡因子基因

34、表达（如Caspase 3）Seung JH,et al.Diab Res&Clinic Pract.2011;92:213-222捷诺达：增加细胞数量，减少细胞与胰岛总面积的比率，改善胰岛细胞功能*51SITA=sitagliptin;MET=metformin 捷诺达改善细胞功能指标（104周）（036研究）SITA 100 mg QD(n=40)MET 500 mg BID(n=49)MET 1000 mg BID(n=69)SITA 50 mg+MET 500 mg BID(n=78)SITA 50 mg+MET 1000 mg BID(n=88)HOMA-b b change fro

35、m baseline 010203040506052捷诺达治疗显著改善细胞功能指标（079研究）胰岛素原/胰岛素HOMA-全分析集人群n=458n=469n=456n=46522.8a(P=0.004)0.052a(P=0.002)a组间差异.FDC：复方固定制剂.Sitagliptin/metformin FDCMetforminLS Mean Change From BaselineLS Mean Change From Baseline基线:0.556 0.518基线:50.5 62.4C.Reasner,et al.Diabetes,Obes,Metab.2011;13:644-652024 Study.Int J Clin Pract,April 2010,64,5,562576捷诺达：改善细胞功能（024研究）54总 结捷诺达：高效全面的血糖管理方案v针对糖尿病多个病理原因，全球及中国临床试验 显示了更强的血糖控制力v提高血糖治疗的达标率v耐受性良好，不增加低血糖风险，且不增加体重v改善细胞功能v符合ADA/EASD,AACE,CDS等指南推荐55 谢谢！