1、知识目标知识目标：学习目标u了解胆碱受体的类型了解胆碱受体的类型u了解拟胆碱药的分类和作用了解拟胆碱药的分类和作用u了解了解N N2 2胆碱受体拮抗剂的作用胆碱受体拮抗剂的作用 u理解拟胆碱药典型药物的结构特点与理化性质理解拟胆碱药典型药物的结构特点与理化性质的关系的关系u理解颠茄生物碱类抗胆碱药的构效关系理解颠茄生物碱类抗胆碱药的构效关系 u掌握掌握抗胆碱药的类型，典型药物的化学结构、抗胆碱药的类型，典型药物的化学结构、理化性质及作用特点理化性质及作用特点 能力目标：能力目标：学习目标u能写出硫酸阿托品、氢溴酸山莨菪碱、氢溴酸能写出硫酸阿托品、氢溴酸山莨菪碱、氢溴酸东莨菪碱、溴化丙胺太林、盐
2、酸苯海索的主要东莨菪碱、溴化丙胺太林、盐酸苯海索的主要结构特点结构特点 u能应用抗胆碱药典型药物的理化性质解决该类能应用抗胆碱药典型药物的理化性质解决该类药物的制剂调配、鉴别、贮存保管及临床应用药物的制剂调配、鉴别、贮存保管及临床应用问题问题 u能认识拟胆碱药和抗胆碱药典型药物的能认识拟胆碱药和抗胆碱药典型药物的 化学结构化学结构本章结构图本章结构图概述概述乙酰胆碱乙酰胆碱 ACh是来自于躯体神经、交感神经节前神经元和全部副交感神经的化学递质物质。乙酰胆碱生物合成乙酰胆碱生物合成 在突触前神经细胞内被合成，首先将丝氨酸（Serine）脱酸，然后甲基化，最后乙酰化而形成，是内源性生物活性物质。乙
3、酰胆碱的失活乙酰胆碱的失活 被乙酰胆碱酯酶催化 水解为胆碱和乙酸而失活第一节第一节拟拟 胆胆 碱碱 药药 拟胆碱药（拟胆碱药（Cholinergic DrugsCholinergic Drugs）是一类作用）是一类作用与乙酰胆碱相似的药物，根据作用机理可分为直与乙酰胆碱相似的药物，根据作用机理可分为直接作用于胆碱受体的胆碱受体激动剂和作用于乙接作用于胆碱受体的胆碱受体激动剂和作用于乙酰胆碱酯酶的抗胆碱酯酶药及胆碱酯酶复活剂。酰胆碱酯酶的抗胆碱酯酶药及胆碱酯酶复活剂。相关链接相关链接胆碱能受体的类型与生理效应胆碱能受体的类型与生理效应u胆碱能受体分为毒蕈碱型受体（简称胆碱能受体分为毒蕈碱型受体（
4、简称M M受体）和烟受体）和烟碱型受体（简称碱型受体（简称N N受体）两大类。受体）两大类。M M受体兴奋时，出现心脏抑制、血管扩张、（胃肠道、受体兴奋时，出现心脏抑制、血管扩张、（胃肠道、支气管）平滑肌收缩、瞳孔缩小和汗腺分泌等。支气管）平滑肌收缩、瞳孔缩小和汗腺分泌等。N N受体又分为受体又分为N N1 1和和N N2 2受体，受体，N N1 1受体兴奋时，植物神经节兴受体兴奋时，植物神经节兴奋，肾上腺释放肾上腺素；奋，肾上腺释放肾上腺素；N N2 2受体兴奋时，骨骼肌收缩。受体兴奋时，骨骼肌收缩。当中枢神经系统的当中枢神经系统的M M受体和受体和N N受体与乙酰胆碱结合而兴奋受体与乙酰胆
5、碱结合而兴奋时，则出现兴奋、不安、震颤，甚至惊厥。时，则出现兴奋、不安、震颤，甚至惊厥。CH35乙酰胆碱受体Acetylcholine Receptor,AChRH3CON乙酰胆碱受体的分类O乙酰胆碱 Acetylcholine(Ach)毒蕈碱受体Muscarinic Receptor,M Receptor烟碱受体Nicotinic Receptor,N Receptor(+)-毒蕈碱 MuscarineNN(+)-烟碱 Nicotine 胆碱受体激动剂分为胆碱受体激动剂分为M M胆碱受体激动剂和胆碱受体激动剂和N N胆碱受体胆碱受体激动剂，是分别激动剂，是分别模拟模拟乙酰胆碱与胆碱能受体结合
6、而产生乙酰胆碱与胆碱能受体结合而产生生理活性，是基于对乙酰胆碱的生理活性，是基于对乙酰胆碱的结构改造结构改造发现的。发现的。因为乙酰胆碱对所有的胆碱能受体部位因为乙酰胆碱对所有的胆碱能受体部位无选择性无选择性，导致产生广泛的不良反应，且导致产生广泛的不良反应，且性质不稳定性质不稳定，所以无临床，所以无临床实用价值，不能成为治疗药物。实用价值，不能成为治疗药物。胆碱受体激动剂胆碱受体激动剂 类型类型乙酰胆碱乙酰胆碱N+CH3CH2CH3H3CCH2O COCH3ACh对所有胆碱能受体部位无选择性，导致产生副作用。ACh为季铵结构，不易透过生物膜，因此生物利用度极低。ACh化学稳定性较差，在水溶液
7、、胃肠道和血液中均易被水解或胆碱酯酶催化水解，失去活性。15O乙酰胆碱结构改造OCH3N+(CH3)3相关链接相关链接通过对乙酰胆碱分子结构中通过对乙酰胆碱分子结构中季铵基季铵基部分、部分、乙酰乙酰基基部分及连结季铵和酯基的中间部分及连结季铵和酯基的中间亚乙基亚乙基键均进行了结键均进行了结构修饰，发展了用于临床的构修饰，发展了用于临床的M M胆碱受体激动剂。胆碱受体激动剂。乙酰胆碱的结构修饰乙酰胆碱的结构修饰N+CH3CH2CH3H3CCH2O COCH3乙酰胆碱乙酰胆碱结构修饰改造后的结构修饰改造后的代表药物代表药物卡巴胆碱（卡巴胆碱（Carbachol）氨基甲酸酯氨基甲酸酯氯贝胆碱氯贝胆碱
8、 bethanechol chloride常见的胆碱受体激动剂常见的胆碱受体激动剂（拟胆碱药拟胆碱药）乙酰胆碱分子三个部分乙酰胆碱分子三个部分n季铵基、亚乙基桥、乙酰氧基季铵基、亚乙基桥、乙酰氧基“五原子规则五原子规则”n活性随链长度增加而迅速下降活性随链长度增加而迅速下降n在季铵氮和乙酰基末端氢间，不超过在季铵氮和乙酰基末端氢间，不超过 五个原子才能获得最大拟胆碱活性五个原子才能获得最大拟胆碱活性n（N CCOCC H）乙酰氧基部分乙酰氧基部分n活性下降活性下降 为丙酰或丁酰基等取代为丙酰或丁酰基等取代n抗胆碱作用抗胆碱作用 当乙酰基上氢原子被芳当乙酰基上氢原子被芳 环或较基团取代后环或较基
9、团取代后n增加稳定性和作用时间增加稳定性和作用时间 以不易水解的基团取代乙酰氧基以不易水解的基团取代乙酰氧基 酯基的快速水解是作用短暂和不稳定因素酯基的快速水解是作用短暂和不稳定因素氨甲酰基的作用氨甲酰基的作用n不易不易被化学和酶促被化学和酶促水解水解 由于氮上孤电子对的参与由于氮上孤电子对的参与 羰基碳的亲电性较乙酰基为低羰基碳的亲电性较乙酰基为低相关链接相关链接乙酰胆碱分子结构中的季铵基上的乙酰胆碱分子结构中的季铵基上的3 3个甲基用较大个甲基用较大的烃基取代后均无激动活性。而被的烃基取代后均无激动活性。而被3 3个乙基取代具有拮抗个乙基取代具有拮抗作用。对连接季铵和酯基的亚乙基键的修饰表
10、明，季铵作用。对连接季铵和酯基的亚乙基键的修饰表明，季铵氮原子与末端氢原子间不多于氮原子与末端氢原子间不多于5 5个原子时具有最大的毒蕈个原子时具有最大的毒蕈碱样活性。乙酰基部分如果被高级同系物如丙酰基、丁碱样活性。乙酰基部分如果被高级同系物如丙酰基、丁酰基等取代，活性低于乙酰胆碱；如果芳香酸与胆碱成酰基等取代，活性低于乙酰胆碱；如果芳香酸与胆碱成酯，则显示拮抗活性。乙酰基部分如果被修饰为酯，则显示拮抗活性。乙酰基部分如果被修饰为氨基甲氨基甲酸酯酸酯称为卡巴胆碱为强的胆碱受体激动剂，具有毒蕈碱称为卡巴胆碱为强的胆碱受体激动剂，具有毒蕈碱样和烟碱样作用，对乙酰胆碱酯酶较乙酰胆碱稳定，可样和烟碱样
11、作用，对乙酰胆碱酯酶较乙酰胆碱稳定，可以口服，但由于它的吸收不稳定和显著的烟碱样作用，以口服，但由于它的吸收不稳定和显著的烟碱样作用，临床仅用作治疗青光眼。临床仅用作治疗青光眼。硝酸毛果芸香碱硝酸毛果芸香碱 PilocarpinePilocarpine Nitrate Nitrate OC2H5CH2ONNCH3.HNO31.1.内酯结构：易水解内酯结构：易水解 2.2.咪唑环：见光易自动氧化咪唑环：见光易自动氧化*3.3.手性碳原子：具旋光性，受热差向异构化手性碳原子：具旋光性，受热差向异构化 4.4.显硝酸盐的特征反应显硝酸盐的特征反应典型药物典型药物 本品又名本品又名匹鲁卡品匹鲁卡品，是
12、从芸香科植物毛果芸香的，是从芸香科植物毛果芸香的叶子中提取的一种咪唑类生物碱，本品也可用合成法制叶子中提取的一种咪唑类生物碱，本品也可用合成法制得。得。性性 状：状：本品为无色结晶或白色结晶性粉末。易溶于本品为无色结晶或白色结晶性粉末。易溶于 水，微溶于乙醇，不溶于氯仿或乙醚。药用水，微溶于乙醇，不溶于氯仿或乙醚。药用 品为硝酸盐，显酸性（强酸弱碱盐）。有手品为硝酸盐，显酸性（强酸弱碱盐）。有手 性碳原子，具旋光性。性碳原子，具旋光性。硝酸毛果芸香碱硝酸毛果芸香碱稳定性：稳定性：本品因含咪唑环，对光较敏感，应避光保存本品分子本品因含咪唑环，对光较敏感，应避光保存本品分子 中含有一个羧酸内酯环，
13、在碱性条件下，可以水解失中含有一个羧酸内酯环，在碱性条件下，可以水解失 活，活，pH=4pH=4时水解速度最慢。本品为顺式构型，受热或时水解速度最慢。本品为顺式构型，受热或 遇碱可发生差向异构化而使药效降低。遇碱可发生差向异构化而使药效降低。OOC2H5CH2NNCH3HCHOOCHCC2H5CH2NNCH3CH2OHOH-鉴鉴 别：别：本品显硝酸盐的特征反应。本品显硝酸盐的特征反应。作作 用：用：本品为本品为M M胆碱受体激动剂，有缩瞳、降低眼内压、兴奋胆碱受体激动剂，有缩瞳、降低眼内压、兴奋 汗腺和唾腺分泌的作用。临床主要用于汗腺和唾腺分泌的作用。临床主要用于眼科眼科，一般使用，一般使用
14、0.50.52 2的硝酸毛果芸香碱溶液滴眼，降低眼内压以的硝酸毛果芸香碱溶液滴眼，降低眼内压以 治疗治疗青光眼青光眼。毛果芸香碱的水解反应毛果芸香碱的水解反应硝酸毛果芸香碱硝酸毛果芸香碱毛果芸香碱 PilocarpineNNOH3CCH3O生差向异构化生差向异构化NaOH,H2ONH3COONa OHNNOH3CCH3OHNCH3毛果芸香酸钠盐异毛果芸香碱1/6 1/20芸香科植物相关链接相关链接NONO3 3-的鉴别反应的鉴别反应u取供试品溶液取供试品溶液,置试管中，加等量硫酸混合，置试管中，加等量硫酸混合，冷后，沿管壁加硫酸亚铁试液，使成两液层，冷后，沿管壁加硫酸亚铁试液，使成两液层，交界
15、面显棕色。交界面显棕色。u取供试品溶液，加硫酸与铜丝，加热即产生红取供试品溶液，加硫酸与铜丝，加热即产生红棕色的气体。棕色的气体。易水解或易氧化的药物往往都有一个相对稳定易水解或易氧化的药物往往都有一个相对稳定的的pHpH值，但制备制剂时，还需考虑与生理值，但制备制剂时，还需考虑与生理pHpH值的值的差别而引起对机体的影响，如产生刺激性。综合差别而引起对机体的影响，如产生刺激性。综合化学稳定性、生理条件和药效等各方面因素，配化学稳定性、生理条件和药效等各方面因素，配制硝酸毛果芸香碱滴眼剂时，其制硝酸毛果芸香碱滴眼剂时，其pHpH值应调节为多值应调节为多少？为什么？少？为什么？课堂活动课堂活动
16、单从水解因素考虑，本品其最稳定单从水解因素考虑，本品其最稳定pHpH为为4.04.0；但综合对眼的刺激性和疗效（游离本品才易透过组但综合对眼的刺激性和疗效（游离本品才易透过组织起作用）考虑，其织起作用）考虑，其pHpH应略提高，常用磷酸缓冲液应略提高，常用磷酸缓冲液调节至最适宜调节至最适宜pH6.0pH6.0。u本类药物能与本类药物能与水解乙酰胆碱的胆碱酯酶水解乙酰胆碱的胆碱酯酶结合，阻碍其水解作结合，阻碍其水解作用。根据与胆碱酯酶结合程度不同，用。根据与胆碱酯酶结合程度不同，可分为可分为可逆性可逆性抗胆碱酯抗胆碱酯酶药与酶药与抗胆碱酯酶药。抗胆碱酯酶药。u可逆性抗胆碱酯酶药有毒扁豆碱（可逆性
17、抗胆碱酯酶药有毒扁豆碱（PhysostigminePhysostigmine）、溴新）、溴新斯的明、溴吡斯的明和氢溴酸加兰他敏等；斯的明、溴吡斯的明和氢溴酸加兰他敏等；u不可逆性抗胆碱酯酶药（如不可逆性抗胆碱酯酶药（如）使乙酰胆碱在体内）使乙酰胆碱在体内大量堆积，产生一系列中毒症状，故无临床价值。大量堆积，产生一系列中毒症状，故无临床价值。u而胆碱酯酶复活剂能水解磷酸酯键，使已经中毒的胆碱酯酶而胆碱酯酶复活剂能水解磷酸酯键，使已经中毒的胆碱酯酶重新恢复活性，可用于解救有机磷农药中毒；胆碱酯酶复活重新恢复活性，可用于解救有机磷农药中毒；胆碱酯酶复活剂有碘解磷定（剂有碘解磷定（Pralidoxim
18、e iodidePralidoxime iodide）和氯解磷定等。）和氯解磷定等。抗胆碱酯酶药及胆碱酯酶复活剂抗胆碱酯酶药及胆碱酯酶复活剂相关链接相关链接 胆碱能神经兴奋时，释放出乙酰胆碱（胆碱能神经兴奋时，释放出乙酰胆碱（AChACh），与突触，与突触后膜上的胆碱受体结合，并使效应器产生生理效应，之后立后膜上的胆碱受体结合，并使效应器产生生理效应，之后立即被即被乙酰胆碱酯酶（乙酰胆碱酯酶（AChEAChE）水解失活。水解失活。乙酰胆碱酯酶抑制剂能抑制乙酰胆碱酯酶抑制剂能抑制AChEAChE，使，使AChACh在突触处的浓度在突触处的浓度增高增高，其结果产生毒蕈碱样和烟碱样的反应，其结果产生
19、毒蕈碱样和烟碱样的反应，增强并延长了增强并延长了AChACh的作用的作用。乙酰胆碱酯酶抑制剂是一类间接的拟胆碱药。乙酰胆碱酯酶抑制剂是一类间接的拟胆碱药。临床临床上用于治疗重症肌无力和青光眼，现在正研究用于上用于治疗重症肌无力和青光眼，现在正研究用于治疗阿尔茨默氏病（老年性痴呆），还广泛用于农业杀虫剂。治疗阿尔茨默氏病（老年性痴呆），还广泛用于农业杀虫剂。抗胆碱酯酶药即乙酰胆碱酯酶抑制剂作用机制抗胆碱酯酶药即乙酰胆碱酯酶抑制剂作用机制 可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂生物碱类：毒扁豆碱季铵类：溴新斯的明叔胺类：盐酸多奈哌齐天然资源有限，合成困难；水溶液不稳定；毒性大；作用特异性差；成瘾性。33 毒扁豆
20、碱毒扁豆碱（Physostigmine）n西非洲出产的毒扁豆中生物碱 是临床上第一个抗胆碱酯酶药n在眼科使用多年，治青光眼 因选择性低，毒性较大，现已少用n易穿过血脑屏障，发挥中枢拟胆碱作用 不具季铵离子，脂溶性较大 急诊时用作中枢抗胆碱药中毒的解毒剂OOHNH 3 CCH 3N NCH 3 CH 3毒扁豆碱P h y s o s tig m in e用芳香胺代替三环结构引入季铵离子，增强与酶的结合，降低中枢作用二甲氨基甲酸酯更稳定水解成酚失去酶抑制活性NNHOOH2NOOH2NONONONONONBr无活性有一定活性活性增强更稳定溴新斯的明毒扁豆碱-溴新斯的明 溴新斯的明 Neostigmi
21、ne BromideN+(CH 3)3 Br-OO主要抑制神经肌肉连接处的胆碱酯酶，而对其他部位很少作用，临床上用于重症肌无力和术后腹气胀及尿潴留。35H 3CCH 3N可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂结构和化学名结构和化学名溴化溴化-N，N，N-三甲基三甲基-3-（二甲氨基）甲酰氧基（二甲氨基）甲酰氧基 苯铵苯铵3-(Dimethylamino)carbonyloxy-N,N,N-trimethyl benzenaminium bromide 结构特点结构特点发展发展对毒扁豆碱的结构简化对毒扁豆碱的结构简化芳香胺代替三环结构芳香胺代替三环结构N N-二甲基氨基甲酸酯不易水解二甲基氨基甲酸酯不易水解季
22、铵离子增强与胆碱酯酶季铵离子增强与胆碱酯酶的结合，降低中枢作用的结合，降低中枢作用毒扁豆碱毒扁豆碱性性 状：状：本品为白色结晶性粉末，味苦。易溶于水，可溶本品为白色结晶性粉末，味苦。易溶于水，可溶 于乙醇，几乎不溶于乙醚。于乙醇，几乎不溶于乙醚。稳定性：稳定性：本品一般条件下较稳定，但与强碱共热，酯键本品一般条件下较稳定，但与强碱共热，酯键 水解成二甲氨基甲酸和间二甲氨基酚。前者可水解成二甲氨基甲酸和间二甲氨基酚。前者可 进一步水解成具氨臭的二甲胺，且使湿润的红进一步水解成具氨臭的二甲胺，且使湿润的红 色色石蕊试纸变蓝石蕊试纸变蓝；后者可作为偶合试剂与重氮；后者可作为偶合试剂与重氮 苯磺酸试液
23、作用生成苯磺酸试液作用生成红色偶氮化合物红色偶氮化合物。溴新斯的明溴新斯的明 NeostigmineNeostigmine Bromide Bromide (H3C)2NCOON+(CH3)3Br-鉴别：鉴别：本品与硝酸银试液反应生成淡黄色沉淀，微本品与硝酸银试液反应生成淡黄色沉淀，微 溶于氨水，不溶于硝酸，为溶于氨水，不溶于硝酸，为溴化物特征反应溴化物特征反应。作用：作用：本品为本品为抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药，由于为季铵类化合物，由于为季铵类化合物，胃肠道难于吸收，非胃肠道给药后，迅速以原胃肠道难于吸收，非胃肠道给药后，迅速以原 药和水解代谢产物由尿道排出。临床用于药和水解代谢产物由尿道排出
24、。临床用于重症重症 肌无力及手术后腹气胀，尿潴留等症肌无力及手术后腹气胀，尿潴留等症。溴新斯的明溴新斯的明溴新斯的明水解断键处为什么在酯键而不在酰胺键溴新斯的明水解断键处为什么在酯键而不在酰胺键?课堂活动课堂活动因为酯键比酰胺键更易水解。因为酯键比酰胺键更易水解。不可逆胆碱酯酶抑制剂不可逆胆碱酯酶抑制剂n在在相当长时间内造成相当长时间内造成AChE的全部抑制的全部抑制n使使体内乙酰胆碱浓度长时间异常增高体内乙酰胆碱浓度长时间异常增高n引起支气管收缩，继之惊厥，最终导致死亡引起支气管收缩，继之惊厥，最终导致死亡n多用作杀虫剂和战争毒剂多用作杀虫剂和战争毒剂n有机磷毒剂有机磷毒剂OCl有机磷酸酯的
25、抗胆碱酯酶作用不可逆胆碱酯酶抑制剂ClpOOCH 3OCH 3对酸磷对酸磷苯硫磷苯硫磷马拉硫磷马拉硫磷有机磷杀虫剂有机磷杀虫剂军用毒气军用毒气 塔崩塔崩 沙林沙林 梭曼梭曼胆碱酯酶复活剂对形成不久的磷酰化胆碱酯酶有复活作用，对老化的磷酰胆碱酯酶复能效果差。难透过血脑屏障，对中枢系统的解毒作用效果差。拟胆碱药小结拟胆碱药直接作用乙酰胆碱氯贝胆碱卡巴胆碱毛果芸香碱44间接作用（可逆）毒扁豆碱溴新斯的明间接作用（不可逆）敌敌畏乐果沙林乙酰胆碱酯酶复活剂碘解磷定双复磷第二节第二节抗抗 胆胆 碱碱 药药u 抗胆碱药抗胆碱药（Anticholinergic DrugsAnticholinergic Dru
26、gs）是一类能）是一类能 与胆碱受体结合，与胆碱受体结合，但不兴奋受体但不兴奋受体，或，或阻阻断断乙酰胆乙酰胆 碱与受体的结合，而产生抗胆碱作用的胆碱受体碱与受体的结合，而产生抗胆碱作用的胆碱受体 阻断剂。阻断剂。u 按阻断受体种类分为三类：按阻断受体种类分为三类：M M受体阻断剂受体阻断剂 N1N1受体阻断剂受体阻断剂 N2N2受体阻断剂受体阻断剂M胆碱受体拮抗剂胆碱受体拮抗剂神经节阻断剂神经节阻断剂(N1胆碱受体胆碱受体)n在交感和副交感神经节选择性拮抗在交感和副交感神经节选择性拮抗N1 胆碱受体胆碱受体 稳定突触后膜，阻断神经冲动在神经节中的传递稳定突触后膜，阻断神经冲动在神经节中的传递
27、n治疗重症高血压治疗重症高血压 神经肌肉阻断剂神经肌肉阻断剂(N2胆碱受体胆碱受体)n与骨骼肌运动终板膜上的与骨骼肌运动终板膜上的2受体结合受体结合n阻断神经神经冲动在神经肌肉接头处的传递阻断神经神经冲动在神经肌肉接头处的传递导致骨骼肌松驰作用导致骨骼肌松驰作用n（肌肉松弛药肌肉松弛药）临床用作）临床用作麻醉辅助药麻醉辅助药M M受体阻断剂受体阻断剂n能可逆性阻断能可逆性阻断M M受体，产生松弛（胃肠道、支气管）受体，产生松弛（胃肠道、支气管）平滑肌、抑制腺体（唾液腺、汗腺等）分泌、加平滑肌、抑制腺体（唾液腺、汗腺等）分泌、加快心率、扩大瞳孔等作用。快心率、扩大瞳孔等作用。n临床主要用于临床主
28、要用于解痉止痛和散瞳药解痉止痛和散瞳药，故也称为，故也称为解痉解痉药药。n按化学结构可分为按化学结构可分为颠茄生物碱类颠茄生物碱类和和人工全合成类人工全合成类。颠茄生物碱类颠茄生物碱类简介简介n 颠茄生物碱是一类从茄科植物颠茄生物碱是一类从茄科植物颠茄颠茄、莨菪莨菪、东莨菪、唐、东莨菪、唐古特莨菪和古特莨菪和曼陀罗曼陀罗等植物中提取的生物碱。等植物中提取的生物碱。n在临床上常用的药物有在临床上常用的药物有阿托品阿托品、东莨菪碱、山莨菪碱和樟、东莨菪碱、山莨菪碱和樟柳碱（柳碱（AnisodineAnisodine）等。等。n由于阿托品的由于阿托品的副作用较多副作用较多，对，对阿托品化学结构进行改
29、造，阿托品化学结构进行改造，合成了许多作用比较单一的药物。如合成了许多作用比较单一的药物。如后马托品后马托品，扩瞳时间，扩瞳时间较短，副作用少，不抑制腺体分泌。较短，副作用少，不抑制腺体分泌。曼陀罗花（醉心花）学名：Datura stramonium英文名:thorn apple原产印度，花名亦系梵语音译。主要成份为莨菪碱、东莨菪碱及少量阿托品。“麻沸散”、“蒙汗药”关云长“刮骨疗伤”、曹操n历史悠久的药物历史悠久的药物（毒物）（毒物）颠茄颠茄 dinqi (Atropa belladonna L.)曼陀罗曼陀罗(Datura stramonium L.)莨菪莨菪lngdng（天仙子）（天仙子
30、）(Hyoscyamus niger)1831年分离年分离 1880年阐明结构年阐明结构（一）茄科生物碱类M受体拮抗剂NOOHCH3NOOHCH3ONCH3OOHHOO阿托品AtropineO东莨菪碱ScopolamineO山莨菪碱AnisodamineNOO樟柳碱AnisodineCH3OHOOH颠茄生物碱是一类从茄科植物如颠茄、莨菪和曼陀罗等提取的生物碱，具有对M受体阻断作用。这类生物碱都是由莨菪醇（Tropine）与不同有机酸所成的酯。55托品 Tropine 1234578N6NH椅式构象船式构象托烷（莨菪烷）和托品：各有2个手性碳原子C-1和C-5，由于内消旋无旋光性。HN托品醇托品
31、醇莨菪烷莨菪烷3位羟基位羟基 为为莨菪醇莨菪醇n手性碳手性碳:C1、C3和和C5n内消旋内消旋而无旋光性而无旋光性莨菪酸莨菪酸n莨菪酸（托品酸，莨菪酸（托品酸，Tropic acid）n-羟甲基羟甲基苯乙酸苯乙酸n天然的（天然的（-）-莨菪酸为莨菪酸为S-构型构型莨菪碱莨菪碱（-）-莨菪碱（天仙子胺）莨菪碱（天仙子胺）即（即（-）-莨菪酸莨菪酸与与莨菪醇莨菪醇形成的形成的酯酯茄科生物碱类的结构特征NOOHCH3NOOHCH3ONCH3OOHHOO(-)-莨菪碱天仙子胺HyoscyamineO东莨菪碱ScopolamineO山莨菪碱AnisodamineNOO樟柳碱Anisodine57CH3O
32、HOOHTropineTropic AcidN CH3OCOCHCH2OHON CH3OCOCCH2OHOOHN CH3OCOCHOH 东莨菪碱东莨菪碱樟柳碱樟柳碱后马托品后马托品典型药物典型药物硫酸阿托品 Atropine Sulphate有机磷酸酯的中毒的解救。（莨菪碱的外消旋体）天然：S-(-)-托品酸托品酸在分离提取过程中极易发生消旋化 左旋体抗M胆碱作用比消旋体强2倍左旋体的中枢兴奋作用比右旋体强850倍，毒性更大所以临床用更安全、也更易制备的外消旋体。治疗内脏绞痛（本品与东莨菪碱可能是已知最强的解痉药）。散瞳（阻断眼部所有胆碱能作用）。N CH3O CCHOCH2OH2H2SO4.
33、H2O2.2.酯：易水解酯：易水解 3.3.莨菪酸：莨菪酸：VitaliVitali反应反应 4.4.显硫酸盐的特征反应显硫酸盐的特征反应 结构分析结构分析 1.1.叔胺：碱性；生物碱反应叔胺：碱性；生物碱反应 5.5.结晶水：风化性结晶水：风化性 性状：性状：本品为无色结晶或白色结晶性粉末，味苦。极易本品为无色结晶或白色结晶性粉末，味苦。极易 溶于水，易溶于乙醇，几乎不溶于乙醚和氯仿。溶于水，易溶于乙醇，几乎不溶于乙醚和氯仿。本品分子具有叔胺结构，碱性较强，能与强酸生本品分子具有叔胺结构，碱性较强，能与强酸生 成稳定的盐。成稳定的盐。硫酸阿托品硫酸阿托品稳定性：稳定性：本品含有酯键易被水解，
34、在弱酸性、近中性条本品含有酯键易被水解，在弱酸性、近中性条 件下较稳定，最稳定件下较稳定，最稳定pH3.5pH3.54.04.0，但酸碱都能，但酸碱都能 催化水解，产物为莨菪醇和消旋莨菪酸。催化水解，产物为莨菪醇和消旋莨菪酸。N CH3O CCHOCH2OHH2ON CH3OH+HOOCCHCH2OH莨菪醇莨菪醇莨菪酸莨菪酸硫酸阿托品硫酸阿托品鉴别：鉴别：本品含有莨菪酸成分，具有其特殊反应本品含有莨菪酸成分，具有其特殊反应VitaliVitali （维他立）反应（维他立）反应：阿托品经与：阿托品经与发烟硝酸发烟硝酸加热处理后，加热处理后，再加入再加入氢氧化钾醇溶液氢氧化钾醇溶液和一小粒固体氢氧
35、化钾，初显和一小粒固体氢氧化钾，初显 紫堇色紫堇色，继变为，继变为暗红色暗红色，最后，最后颜色消失颜色消失。本品具较强碱性能与氯化汞反应，生成黄色沉淀，加本品具较强碱性能与氯化汞反应，生成黄色沉淀，加 热后转变为红色。另本品能与多种生物碱显色试剂及热后转变为红色。另本品能与多种生物碱显色试剂及 沉淀试剂反应。沉淀试剂反应。作用：作用：本品具有外周及中枢本品具有外周及中枢M M胆碱受体阻断作用，临床常用于胆碱受体阻断作用，临床常用于 胃肠绞痛，抗心律失常、抗休克，也用于有机磷中毒胃肠绞痛，抗心律失常、抗休克，也用于有机磷中毒 的解救，眼科诊疗（如散瞳）及手术前麻醉给药等。的解救，眼科诊疗（如散瞳
36、）及手术前麻醉给药等。硫酸阿托品硫酸阿托品 课堂活动课堂活动防水解措施有：防水解措施有：调节最适宜调节最适宜pHpH为为3.53.54.0 4.0 灌封于硬质中性玻璃的安瓿中灌封于硬质中性玻璃的安瓿中 用流通蒸气用流通蒸气(100)(100)灭菌灭菌30min 30min 1%NaCl1%NaCl作稳定剂作稳定剂 根据阿托品的稳定性，分析在制备硫酸阿托根据阿托品的稳定性，分析在制备硫酸阿托品注射液时应采取哪些防水解的措施？品注射液时应采取哪些防水解的措施？来源：来源：本品是我国从本品是我国从唐古特山莨菪根唐古特山莨菪根中分离出的一种中分离出的一种 莨菪烷类的生物碱，国内已进行了全合成。莨菪烷类
37、的生物碱，国内已进行了全合成。天然品为左旋体，称为天然品为左旋体，称为654-1654-1，合成品为消旋，合成品为消旋 体，称体，称654-2654-2，副作用略大副作用略大。作用：作用：为为M M胆碱受体阻断剂，作用与阿托品相似，临床胆碱受体阻断剂，作用与阿托品相似，临床 用于抢救感染中毒性休克，治疗血栓及各种神用于抢救感染中毒性休克，治疗血栓及各种神 经痛等。经痛等。氢溴酸山莨菪碱氢溴酸山莨菪碱 Anisodamine HydrobromideAnisodamine HydrobromideN CH3O CCHOCH2OH.HOHBr 本品本品口服口服易从胃肠道易从胃肠道吸收吸收，可以透过
38、血脑屏障和，可以透过血脑屏障和胎盘，为胎盘，为M M胆碱受体阻断剂，作用与阿托品相似。与阿胆碱受体阻断剂，作用与阿托品相似。与阿托品不同处为托品不同处为对中枢神经系统有明显的抑制作用对中枢神经系统有明显的抑制作用。临。临床用于全身麻醉前给药，预防和控制晕动症，还用于床用于全身麻醉前给药，预防和控制晕动症，还用于内脏痉挛、睫状肌麻痹和有机磷农药中毒解救等。内脏痉挛、睫状肌麻痹和有机磷农药中毒解救等。N CH3O CCHOCH2OH.HBrO.3H2O氢溴酸东莨菪碱氢溴酸东莨菪碱 Scopoiamine HydrobromineScopoiamine Hydrobromine 课堂活动课堂活动对比
39、硫酸阿托品与氢溴酸山莨菪碱、氢溴酸东莨菪碱对比硫酸阿托品与氢溴酸山莨菪碱、氢溴酸东莨菪碱的结构，讨论前者与后两者理化性质的异同点。的结构，讨论前者与后两者理化性质的异同点。（提示：从酸碱性、溶解性、水解性和（提示：从酸碱性、溶解性、水解性和VitaliVitali反应等反应等方面分析讨论其相同点；从旋光性、鉴别反应及极性方面分析讨论其相同点；从旋光性、鉴别反应及极性等方面分析讨论其不同点。）等方面分析讨论其不同点。）u相同点：相同点：酸性（强酸弱碱盐）酸性（强酸弱碱盐）易溶于水易溶于水 易水解（均含有酯键）易水解（均含有酯键）具具VitaliVitali反应（含有莨菪酸成分）反应（含有莨菪酸成
40、分）u不同点：不同点：旋光性：前者为外消旋体，后两者为左旋体旋光性：前者为外消旋体，后两者为左旋体 无机离子特征反应：前者显无机离子特征反应：前者显SOSO4 42-2-的特征反的特征反 应，后两者显应，后两者显BrBr-的特征反应的特征反应 生物碱碱性强弱不同：阿托品碱性较强，生物碱碱性强弱不同：阿托品碱性较强，山莨菪碱和东莨菪碱因受氧原子的吸电子山莨菪碱和东莨菪碱因受氧原子的吸电子 效应而碱性较弱。效应而碱性较弱。小结小结颠茄生物碱类解痉药的构效关系颠茄生物碱类解痉药的构效关系阿托品、山莨菪碱、东莨菪碱和樟柳碱的结构表明，阿托品、山莨菪碱、东莨菪碱和樟柳碱的结构表明，颠茄生物碱类解痉药的化
41、学结构类似，均为颠茄生物碱类解痉药的化学结构类似，均为氨基醇的酯类化氨基醇的酯类化合物合物，分子结构中，分子结构中三元氧桥三元氧桥和和羟基羟基的存在对构效关系有重要的存在对构效关系有重要影响，三元氧桥的存在增强影响，三元氧桥的存在增强亲油亲脂性亲油亲脂性，使中枢作用增强；，使中枢作用增强；而羟基的存在使中枢作用减弱。而羟基的存在使中枢作用减弱。因此，东莨菪碱中枢作用最强，为中药麻醉的主要成因此，东莨菪碱中枢作用最强，为中药麻醉的主要成分。樟柳碱结构中具有氧桥和羟基，中枢作用弱于东莨菪碱分。樟柳碱结构中具有氧桥和羟基，中枢作用弱于东莨菪碱和阿托品，山莨菪碱中枢作用相对最弱。和阿托品，山莨菪碱中枢
42、作用相对最弱。茄科生物碱类的中枢作用：氧桥，羟基NOOHOCH3NOOHOCH3ONCH3OOHOHO阿托品Atropine东莨菪碱Scopolamine山莨菪碱AnisodamineNOCH 3OHOOOH樟柳碱Anisodine类型类型 本类药物按化学结构分为本类药物按化学结构分为叔胺类和季铵类叔胺类和季铵类两类。两类。（二）全合成类M受体拮抗剂拓展提高拓展提高 全全合成类合成类M M受体阻断剂的开发受体阻断剂的开发颠茄生物碱类抗胆碱药副作用较多，剖析该类生物碱的结构颠茄生物碱类抗胆碱药副作用较多，剖析该类生物碱的结构发现，结构中有与乙酰胆碱相似的结构部分发现，结构中有与乙酰胆碱相似的结构
43、部分氨基醇酯氨基醇酯，不同的是，不同的是阿托品中的阿托品中的酰基部分酰基部分取代基较大。取代基较大。根据酰基部分是影响抗胆碱活性的主要因素而设计了对阿托根据酰基部分是影响抗胆碱活性的主要因素而设计了对阿托品进行结构改造的方法，合成了一批选择性较高、毒性较小的合品进行结构改造的方法，合成了一批选择性较高、毒性较小的合成类抗胆碱药。其中具有季铵结构的为平滑肌解痉药，成类抗胆碱药。其中具有季铵结构的为平滑肌解痉药，主要有溴主要有溴丙胺太林（又名普鲁本辛）等。丙胺太林（又名普鲁本辛）等。季铵类季铵类药物因不易透过血脑屏障，药物因不易透过血脑屏障，中枢作用弱中枢作用弱，对胃肠道解，对胃肠道解痉作用较强。
44、具有痉作用较强。具有叔胺叔胺结构的药物可进入到结构的药物可进入到中枢中枢，具中枢抗胆碱，具中枢抗胆碱作用，有作用，有贝那替嗪（又名胃复康）、贝那替嗪（又名胃复康）、哌仑西平、哌仑西平、苯海索苯海索、丙环定、丙环定等。苯海索、丙环定等因疏水性大，易进入中枢，为中枢性抗胆等。苯海索、丙环定等因疏水性大，易进入中枢，为中枢性抗胆碱药，用于治疗帕金森氏症。碱药，用于治疗帕金森氏症。322321245n23药效基本结构：氨基醇酯酰基上的大基团：阻断M受体功能合成M受体拮抗剂的结构通式乙酰胆碱阿托品合成M受体拮抗剂的开发颠茄生物碱虽是强效的抗胆碱药，但是由于药理活性广泛，在应用时常导致如口干、心悸。视力模
45、糊等副作用的产生。M受体拮抗剂与激动剂的比较受体拮抗剂与激动剂的比较n相同：通过含氮的正离子部分 与受体的负离子位结合n不同：分子中其它部分与受体的 附加部分结合产生拮抗剂与激动剂的区别拓展提高拓展提高 M M受体阻断剂的结构特点受体阻断剂的结构特点M M胆碱受体阻断剂的结构具有以下共同特点：胆碱受体阻断剂的结构具有以下共同特点：u分子的一端为分子的一端为正离子基团正离子基团，与受体的负离子部位结合；，与受体的负离子部位结合；u分子的另一端为较大的分子的另一端为较大的环状基团环状基团，该基团可通过范德华力或，该基团可通过范德华力或疏水键和受体结合；疏水键和受体结合；u这两端由一定长度的结构单元
46、（如酯键）相连；这两端由一定长度的结构单元（如酯键）相连；u分子中存在分子中存在羟基羟基可以增强药物和受体的结合力。可以增强药物和受体的结合力。结构特点结构特点分子中存在分子中存在羟基羟基利于与受体的结合利于与受体的结合力或范德华力与M受体结合，阻碍乙酰胆碱与受体的接近和结合。当R1和R2为环结构时，可产生强的拮抗活性，两个环不一样时活性更好。R1和R2也可以稠合成三元氧蒽环。但环状基团不能过大，如R1和R2为萘基时则无活性。合成M受体拮抗剂的构效关系-1阿托品R1和R2部分为较大基团，通过疏水性氨基乙醇酯类X贝那替秦X丙胺太林合成M受体拮抗剂的构效关系-2R3可以是H，OH，CH2OH或CO
47、NH2。由于R3为OH或CH2OH时，可通过形成氢键使与受体结合增强，比R3为H时抗胆碱活性强，所以大多数M受体强效拮抗剂的R3为OH。N苯海索二环丙醇胺类中枢：PDX OOOH贝那替秦氨基乙醇酯类X是酯键-COO-X是-O-将X去掉且R3为OH氨基醇酯类氨基醚类氨基醇类将X去掉且R3为H，R1为酚苯基氨基酚类X是酰胺或将X去掉且R3为甲酰胺，氨基酰胺类OH合成M受体拮抗剂的构效关系-3ONO贝那替秦苯海索OCH3N+CH3OOHBr-ONCH3NOHOHH 3CHNCH 3H 3CH 3CNOOH CH3N+H3CCH3CH3 .I-OH3C格隆溴铵CH3 CH3奥芬那君CH 3丙环定托特罗
48、定N托吡卡胺NH2 CH3异丙碘铵N上取代基也可形成杂环。苯海索合成M受体拮抗剂的构效关系-4丙胺太林氨基部分通常为季铵盐或叔胺结构。R4、R5通常以甲基、乙基或异丙基等较小的烷基为好。合成M受体拮抗剂的构效关系-5环取代基到氨基氮原子之间的距离，以n=2为最好，碳链长度一般在24个碳原子之间，再延长碳链则活性降低或消失。1245n23典型药物典型药物又名普鲁本辛又名普鲁本辛 性性 状：状：本品本品为无色结晶，季铵盐，极易溶于水。为无色结晶，季铵盐，极易溶于水。稳定性：稳定性：本品含有酯键可发生水解，产生本品含有酯键可发生水解，产生 吨酸。后者吨酸。后者 遇硫酸显亮黄色或橙黄色，有微绿色荧光。
49、遇硫酸显亮黄色或橙黄色，有微绿色荧光。作作 用：用：本品为本品为季铵化合物季铵化合物，不易透过血脑屏障，不易透过血脑屏障，中枢中枢 副作用小副作用小，外周，外周M M胆碱受体阻断作用与阿托品胆碱受体阻断作用与阿托品 类似。临床上主要用于胃肠道痉挛和胃及十二类似。临床上主要用于胃肠道痉挛和胃及十二 指肠溃疡的治疗。指肠溃疡的治疗。溴丙胺太林溴丙胺太林 PropanthelinePropantheline Bromide BromideOCOOCH2CH2NCH(CH3)22CH3Br-盐酸苯海索盐酸苯海索 BenzhexolBenzhexol Hydrochloride Hydrochlorid
50、e性性 状：状：本品为白色轻质结晶性粉末，味微苦，有刺痛麻本品为白色轻质结晶性粉末，味微苦，有刺痛麻 痹感，微溶于水，易溶于甲醇、乙醇。痹感，微溶于水，易溶于甲醇、乙醇。稳定性：稳定性：本品溶于乙醇后，滴加过量氢氧化钠试液，则析本品溶于乙醇后，滴加过量氢氧化钠试液，则析 出白色苯海索沉淀。出白色苯海索沉淀。鉴鉴 别：别：本品遇苦味酸试液，即生成黄色沉淀；遇碘化铋本品遇苦味酸试液，即生成黄色沉淀；遇碘化铋 钾试液，生成橙红色沉淀。钾试液，生成橙红色沉淀。作作 用：用：本品为本品为中枢性中枢性M M受体阻断药受体阻断药，外周作用较弱，临，外周作用较弱，临 床上主要用于治疗床上主要用于治疗帕金森氏症
