1、唐氏综合征的产前筛唐氏综合征的产前筛查模式和筛查疾病查模式和筛查疾病宋 娟合肥市妇幼保健所妇保科2/19主要内容主要内容v唐氏筛查的背景唐氏筛查的背景v唐氏综合征的产前筛查指标唐氏综合征的产前筛查指标v遗传学超声筛查指标遗传学超声筛查指标v产前筛查模式产前筛查模式v产前筛查的现状及前进展望产前筛查的现状及前进展望3/19唐氏筛查的背景唐氏筛查的背景v概述概述v每年全世界有每年全世界有790万儿童出生患有某种遗传性万儿童出生患有某种遗传性或非遗传性因素有关的出生缺陷，其占儿童总或非遗传性因素有关的出生缺陷，其占儿童总数的数的6%。v近年来出生缺陷已成为我国围产儿死亡的主要近年来出生缺陷已成为我国
2、围产儿死亡的主要原因，占死因的原因，占死因的1/5-1/4，严重影响我国的出生，严重影响我国的出生人口素质。我国出生缺陷总发生率高，疾病负人口素质。我国出生缺陷总发生率高，疾病负担重。担重。4/19唐氏筛查的背景唐氏筛查的背景v唐氏综合征是人类最早发现也是最常见的一种唐氏综合征是人类最早发现也是最常见的一种染色体疾病，其发病率高，约为染色体疾病，其发病率高，约为1/600-1/800，患者有严重的智力低下和先天畸形，且迄今为患者有严重的智力低下和先天畸形，且迄今为止尚无有效的根治方法。止尚无有效的根治方法。v唐氏筛查有效、简便、无创伤且安全、经济，唐氏筛查有效、简便、无创伤且安全、经济，这样更
3、易于在普通人群中大规模开展。这样更易于在普通人群中大规模开展。v在欧美国家，唐筛已作为妊娠妇女的常规检查。在欧美国家，唐筛已作为妊娠妇女的常规检查。5/19唐氏筛查的背景唐氏筛查的背景v不同地区的妇女接受产前筛查的比例各不同地区的妇女接受产前筛查的比例各不相同：欧美达到不相同：欧美达到70%-80%,美国有些地美国有些地区达到区达到100%。v发展中国家包括中国则很低。发展中国家包括中国则很低。6/19唐氏综合征产前筛查指标唐氏综合征产前筛查指标v1、孕妇年龄 母龄高，卵子老化是发生不分离的重要原因。孕妇年龄越大，唐氏综合征发生的可能性越大(表1)。7/19唐氏综合征产前筛查指标唐氏综合征产前
4、筛查指标8/19唐氏综合征产前筛查指标唐氏综合征产前筛查指标v根据我国出生缺陷监测中心根据我国出生缺陷监测中心2003年的统计，年的统计，15%的的DS患儿出生在高龄孕妇群，而患儿出生在高龄孕妇群，而85%的的患儿出生在低龄孕妇群，另外，患儿出生在低龄孕妇群，另外，DS的发病原的发病原因多具偶然性，很少是由上代遗传，大部分是因多具偶然性，很少是由上代遗传，大部分是基因新发突变，所以每个孕妇都有生育基因新发突变，所以每个孕妇都有生育DS患患儿的可能，因此，仅仅以年龄作为唯一的标准儿的可能，因此，仅仅以年龄作为唯一的标准行产前诊断将漏诊绝大部分的行产前诊断将漏诊绝大部分的DS患儿，所以患儿，所以必
5、须系统的对各年龄的孕妇进行筛查，才能尽必须系统的对各年龄的孕妇进行筛查，才能尽可能的减少可能的减少DS患儿的出生。患儿的出生。9/19唐氏综合征产前筛查指标唐氏综合征产前筛查指标 2、孕妇血清标志物、孕妇血清标志物 2.1 甲胎蛋白甲胎蛋白(AFP)AFP是最早发现与是最早发现与DS相关的血清标志物。相关的血清标志物。AFP是一种是一种糖蛋白，糖蛋白，妊娠早期由卵黄囊分泌，中期由胎肝分泌，孕妇血清妊娠早期由卵黄囊分泌，中期由胎肝分泌，孕妇血清AFP最佳测最佳测定时间是妊娠定时间是妊娠15-20周。妊娠早期，母血周。妊娠早期，母血AFP浓度最低，随妊娠浓度最低，随妊娠进展逐渐升高，妊娠进展逐渐升
6、高，妊娠2832周达到顶点，然后开始降低。有研究周达到顶点，然后开始降低。有研究表明，表明，AFP与胎儿染色体异常有关。怀有与胎儿染色体异常有关。怀有21-三体综合征胎儿的三体综合征胎儿的孕妇其血清孕妇其血清AFP水平为正常孕妇的水平为正常孕妇的70%，即平均，即平均MOM为为0.7-0.8MOM。AFP既能用于胎儿染色体疾病的筛查，又能用于胎儿既能用于胎儿染色体疾病的筛查，又能用于胎儿NTD筛查的双重作用。筛查的双重作用。10/19唐氏综合征产前筛查指标唐氏综合征产前筛查指标v2.2 绒毛膜促性腺激素（绒毛膜促性腺激素（HCG）v HCG是胎盘合体滋养层分泌的一种糖蛋白，是胎盘合体滋养层分泌
7、的一种糖蛋白，是唯一在妊娠早、中期均有特异性的血清标记是唯一在妊娠早、中期均有特异性的血清标记物。在妊娠早期，游离物。在妊娠早期，游离-HCG浓度升高很快，浓度升高很快，孕孕8周时达最高峰，后逐渐下降，至周时达最高峰，后逐渐下降，至18周时维周时维持后一定水平。持后一定水平。1987年有研究显示人绒毛膜促年有研究显示人绒毛膜促性腺激素（性腺激素（HCG）在唐氏综合征妊娠中较正常）在唐氏综合征妊娠中较正常妊娠增高妊娠增高2倍，它与倍，它与AFP一起，组成了后来称一起，组成了后来称之为之为“二联筛查二联筛查”的血清学筛查模式。的血清学筛查模式。11/19唐氏综合征产前筛查指标唐氏综合征产前筛查指标
8、v2.3游离雌三醇（游离雌三醇（uE3）uE3是经胎儿肾上腺和肝脏，最后由胎盘合成的一种甾体类激素，是经胎儿肾上腺和肝脏，最后由胎盘合成的一种甾体类激素，它以游离形式直接由胎盘分泌进入母体循环，其在母体血清中的它以游离形式直接由胎盘分泌进入母体循环，其在母体血清中的水平随着孕周的增长而增加。水平随着孕周的增长而增加。uE3主要用于主要用于DS的孕中期筛查，的孕中期筛查，DS胎儿的母体血清胎儿的母体血清uE3偏低（一般小于偏低（一般小于0.7MOM），推测可能与），推测可能与胎儿的生长发育迟缓有关。单用筛查胎儿的生长发育迟缓有关。单用筛查DS的阳性检出率为的阳性检出率为30%，但，但在多项标记物
9、联合应用时作用比较明显，可增加在多项标记物联合应用时作用比较明显，可增加DS的阳性检出率。的阳性检出率。12/19唐氏综合征产前筛查指标唐氏综合征产前筛查指标v2.4抑制素抑制素A（inhibinA）抑制素抑制素A是孕期妇女卵巢和胎盘分泌的一种异是孕期妇女卵巢和胎盘分泌的一种异二聚体的糖蛋白二聚体的糖蛋白，抑制素，抑制素A在孕在孕10-12周时升周时升高并达到高峰，在孕高并达到高峰，在孕15-25周成了一个稳定的周成了一个稳定的状态，期间无孕周差别。研究发现唐氏综合征状态，期间无孕周差别。研究发现唐氏综合征胎儿母血清中抑制素胎儿母血清中抑制素A水平比正常孕妇高，结水平比正常孕妇高，结合其他血清
10、标记物，可增加检出率合其他血清标记物，可增加检出率6 20，抑制素抑制素A是是2l一三体综合征孕中期筛查的一个一三体综合征孕中期筛查的一个有效标记物。有效标记物。13/19唐氏综合征产前筛查指标唐氏综合征产前筛查指标v2.5 妊娠相关血浆蛋白妊娠相关血浆蛋白(PAPP-A)PAPP-A是一种大分子糖蛋白，主要来源于绒毛周围是一种大分子糖蛋白，主要来源于绒毛周围（胎盘与蜕膜）纤维蛋白。（胎盘与蜕膜）纤维蛋白。从妊娠从妊娠6周起明显升高，并周起明显升高，并随着孕周增加而增高，但随着孕周增加而增高，但14周以后与正常妊娠差别不周以后与正常妊娠差别不明显，因此孕明显，因此孕12周以前是定量测定周以前是
11、定量测定PAPPA的适宜时间。的适宜时间。它与年龄及游离它与年龄及游离-HCG联合应用，在联合应用，在5%的假阳性率下，的假阳性率下，可达到可达到70%的检出率，如果再加上胎儿颈部透明带厚的检出率，如果再加上胎儿颈部透明带厚度（度（nuchal translucency,NT）,将大大提高筛查的准将大大提高筛查的准确率，检出率可达到确率，检出率可达到85%-90%，是早期筛查唐氏综合，是早期筛查唐氏综合征的标准模式。征的标准模式。14/19唐筛遗传学超声筛查指标唐筛遗传学超声筛查指标v1、胎儿颈项透明带厚度（、胎儿颈项透明带厚度（nuchal translucency,NT）NT是目前染色体异
12、常产前超声筛查中唯一一是目前染色体异常产前超声筛查中唯一一个得到广泛认可的筛查指标，个得到广泛认可的筛查指标，1985年，年，Benacerraf首次报道首次报道NT增加的胎儿出生后增加的胎儿出生后80%被证实为唐氏综合征，它主要是孕被证实为唐氏综合征，它主要是孕11-13+6周行超声检查时，周行超声检查时，NT是一种妊娠早期敏是一种妊娠早期敏感的标记，在产前筛查中，用感的标记，在产前筛查中，用NT指标结合母体指标结合母体血清学及孕妇年龄进行筛查，可以达到血清学及孕妇年龄进行筛查，可以达到85%-90%的检出率。的检出率。15/19唐筛遗传学超声筛查指标唐筛遗传学超声筛查指标v2、胎儿鼻骨（胎
13、儿鼻骨（NB）鼻骨缺失被认为是唐氏筛查的另一项超鼻骨缺失被认为是唐氏筛查的另一项超声指标，声指标，但目前尚未作为常规筛查指标。v3、胎儿肱骨长度（胎儿肱骨长度（HL）、股骨长度）、股骨长度(FL)及其与胎儿双顶径（及其与胎儿双顶径（BPD）的关系）的关系v4、心脏瓣膜缺损、心脏瓣膜缺损16/19唐筛遗传学超声筛查指标唐筛遗传学超声筛查指标v5、胎儿心内强回声（、胎儿心内强回声（EIF）在妊娠中期的超声检查中是比较常见的在妊娠中期的超声检查中是比较常见的现象，一般会出现在左心室内，如果双现象，一般会出现在左心室内，如果双侧心室内或在右侧心室内出现侧心室内或在右侧心室内出现EIF的胎儿的胎儿染色体
14、异常发生危险率比仅有在左心室染色体异常发生危险率比仅有在左心室内内EIF者高者高2倍，若倍，若EIF的出现伴有其它检的出现伴有其它检查异常时应考虑其胎儿染色体是否异常。查异常时应考虑其胎儿染色体是否异常。17/19唐筛遗传学超声筛查指标唐筛遗传学超声筛查指标v6、胎儿肠管内强回声、胎儿肠管内强回声 妊娠中期约妊娠中期约1%正常胎儿有肠腔强回声，而在唐氏患儿正常胎儿有肠腔强回声，而在唐氏患儿发生率还高于正常胎儿，故将其作为中期产前筛查的发生率还高于正常胎儿，故将其作为中期产前筛查的一项软指标。一项软指标。7、其它标记、其它标记 包括肾盂扩张、脑室扩张，十二指肠闭锁，羊水过多包括肾盂扩张、脑室扩张
15、，十二指肠闭锁，羊水过多或脐动脉搏动指数异常上升均提示胎儿可能患有染色或脐动脉搏动指数异常上升均提示胎儿可能患有染色体异常，并且多项指标异常比单项异常提示患儿的风体异常，并且多项指标异常比单项异常提示患儿的风险更大。险更大。18/19产前筛查模式产前筛查模式v1、唐氏综合征中孕期产前筛查唐氏综合征中孕期产前筛查v1.1二联筛查：二联筛查：AFP+Free-HCGv1.2、三联筛查：、三联筛查：AFP+Free-HCG+uE3v1.3、四联筛查：、四联筛查：AFP+Free-HCG+uE3+InhA19/19产前筛查模式产前筛查模式v2、唐氏综合征的早孕期产前筛查：唐氏综合征的早孕期产前筛查：P
16、APP-A+Free-HCG+NT 指早孕期（指早孕期（11-13+6）结合超声测定胎儿颈部）结合超声测定胎儿颈部透明带厚度，并结合孕妇血清游离透明带厚度，并结合孕妇血清游离-HCG、PAPP-A水平及孕妇年龄，计算胎儿罹患水平及孕妇年龄，计算胎儿罹患DS的的风险值的筛查方案，此外，早孕筛查可以尽早风险值的筛查方案，此外，早孕筛查可以尽早的确诊，以便及早终止妊娠，减少中孕期终止的确诊，以便及早终止妊娠，减少中孕期终止妊娠带来的风险，因此此方案目前被公认为最妊娠带来的风险，因此此方案目前被公认为最常用、最有效的孕早期联合筛查方案。常用、最有效的孕早期联合筛查方案。20/19产前筛查模式产前筛查模
17、式v3、唐氏综合征早中孕联合筛查、唐氏综合征早中孕联合筛查 早中孕联合筛查进行早中孕联合筛查进行PAPP-A和和NT的检测，中的检测，中孕期再进行血清孕期再进行血清AFP、Free-HCG、uE3及及InhA的检测，然后将两次结果共同计算得出一的检测，然后将两次结果共同计算得出一个染色体异常风险值的筛查模式，联合筛查可个染色体异常风险值的筛查模式，联合筛查可以减少有创性产前诊断，从而降低其并发症，以减少有创性产前诊断，从而降低其并发症，主要降低中孕引产的风险，妊娠早中期联合筛主要降低中孕引产的风险，妊娠早中期联合筛查方案被认为是最佳的、最安全和最有成本效查方案被认为是最佳的、最安全和最有成本效
18、益的益的。21/19产前筛查模式产前筛查模式v4、唐氏综合征序贯产前筛查唐氏综合征序贯产前筛查 接受早孕期联合筛查后，高风险的孕妇接受早孕期联合筛查后，高风险的孕妇进行绒毛取材，进行产前诊断，低风险进行绒毛取材，进行产前诊断，低风险的孕妇在中孕期行四联，最后将早孕及的孕妇在中孕期行四联，最后将早孕及中孕的所有检测结果共同计算得出一个中孕的所有检测结果共同计算得出一个最终风险值，最终风险高危的孕妇建议最终风险值，最终风险高危的孕妇建议进行产前诊断，这种模式的检出率可以进行产前诊断，这种模式的检出率可以达到达到95%（在（在5%的假阳性率下）。的假阳性率下）。22/19产前筛查的现状及前进展望产前
19、筛查的现状及前进展望v据资料统计，我国目前有据资料统计，我国目前有60万以上万以上DS患儿，患儿，每年大约有每年大约有26000个个DS患儿出生，这给社会、患儿出生，这给社会、家庭带来了巨大的经济负担。家庭带来了巨大的经济负担。v 20世纪世纪80年代后期，唐氏综合征的产前筛查年代后期，唐氏综合征的产前筛查在欧美国家得到广泛应用，我国在欧美国家得到广泛应用，我国90年代中后期年代中后期才逐步开展了唐氏综合征产前筛查的工作，目才逐步开展了唐氏综合征产前筛查的工作，目前已形成以大中城市为中心，辐射周边地区的前已形成以大中城市为中心，辐射周边地区的唐氏综合征产前筛查体系。唐氏综合征产前筛查体系。23/19产前筛查的现状及前进展望产前筛查的现状及前进展望v时至今日，时至今日，DS的产前筛查依然显示了巨的产前筛查依然显示了巨大的生命力和诱人的发展前景，许多新大的生命力和诱人的发展前景，许多新的筛查指标不断涌现，新的筛查模式不的筛查指标不断涌现，新的筛查模式不断被提出，相信在不远的将来，产前筛断被提出，相信在不远的将来，产前筛查能得到更好的发展，将使更多的孕妇查能得到更好的发展，将使更多的孕妇和家庭受益。和家庭受益。24/19汇报结束汇报结束谢谢大家！谢谢大家！
