1、免疫应答的分子机制免疫应答的分子机制第一节第一节 免疫应答概述免疫应答概述n免疫应答免疫应答 是指机体免疫系统受抗原刺激后，是指机体免疫系统受抗原刺激后，淋巴细胞特异性识别抗原分子，发生活化、淋巴细胞特异性识别抗原分子，发生活化、增生、分化或无能、凋亡，进而表现出一增生、分化或无能、凋亡，进而表现出一定生物学效应的全过程。定生物学效应的全过程。n免疫应答最基本的生物学意义是识别免疫应答最基本的生物学意义是识别“自自己己”与与“非己非己”，并清除，并清除“非己非己”的抗原的抗原性物质，以保护机体免受抗原异物的侵袭。性物质，以保护机体免受抗原异物的侵袭。正常免疫应答正常免疫应答异常免疫应答异常免疫
2、应答正应答正应答负应答负应答体液免疫应答体液免疫应答细胞免疫应答细胞免疫应答自身耐受自身耐受自身免疫自身免疫超敏反应超敏反应免疫缺陷免疫缺陷免疫应答类型免疫应答类型免疫应答的一般规律免疫应答的一般规律n免疫应答的物质基础和场所免疫应答的物质基础和场所 免疫细胞相互作用免疫细胞相互作用（物质基础）（物质基础）外周免疫器官外周免疫器官（场所）场所）n免疫应答的基本过程免疫应答的基本过程 感应阶段、增生感应阶段、增生和分化阶段、效应阶段。和分化阶段、效应阶段。免疫应答的基本过程免疫应答的基本过程第二节第二节 T细胞介导的免疫应答细胞介导的免疫应答nT细胞介导的免疫应答又称细胞免疫细胞介导的免疫应答又
3、称细胞免疫nTCR的的T细胞是参与特异性免疫细胞是参与特异性免疫应答的主要细胞群应答的主要细胞群n 双识别双识别 即即TCRTCR识别具有双重特异性，既识别抗原识别具有双重特异性，既识别抗原肽表位，也识别自身肽表位，也识别自身MHCMHC分子多态性部位分子多态性部位n链可变区的链可变区的CDR1和和CDR2结构域识别并结合结构域识别并结合MHC分子和抗原肽的两端；分子和抗原肽的两端；CDR3结构域识别并结结构域识别并结合位于抗原肽中央的合位于抗原肽中央的T细胞表位细胞表位n CD4+T细胞细胞 识别抗原肽识别抗原肽-MHC II类分子复合物；类分子复合物；CD8+T细胞细胞 识别抗原肽识别抗原
4、肽-MHC I类分子复合物类分子复合物 T细胞特异性识别抗原细胞特异性识别抗原免疫突触（免疫突触（T T细胞突触）细胞突触）概念：概念：是指是指T T细胞在和抗原提呈细胞识别结合细胞在和抗原提呈细胞识别结合的过程中，多种跨膜分子聚集在富含神经鞘磷的过程中，多种跨膜分子聚集在富含神经鞘磷脂和胆固醇的脂和胆固醇的“筏筏”状结构上，并相互靠拢成状结构上，并相互靠拢成簇，形成细胞间相互结合的部位。簇，形成细胞间相互结合的部位。组成：组成：TCR-TCR-抗原肽抗原肽-MHC-MHC复合物、复合物、T T细胞膜辅助分细胞膜辅助分子（如子（如CD4CD4和和CD8CD8）和相应配体、细胞黏附分子。）和相应
5、配体、细胞黏附分子。功能：功能：增强增强TCRTCR与抗原肽与抗原肽-MHC-MHC复合物相互作用的复合物相互作用的亲和力和促进亲和力和促进T T细胞信号分子转导。细胞信号分子转导。免疫突触（免疫突触（T T细胞突触）细胞突触）（一）（一）T T细胞与细胞与APCAPC的非特异结合的非特异结合T T细胞利用细胞表面的黏附分子（细胞利用细胞表面的黏附分子（LFA-1LFA-1、CD2CD2）与）与APCAPC表面相应配基（表面相应配基（ICAM-1ICAM-1、LFA-3LFA-3）结合。结合。这种结合是可逆而短暂的这种结合是可逆而短暂的,仅是为仅是为T T细胞表面细胞表面TCRTCR提供特异性
6、识别和结合抗原肽的机会。提供特异性识别和结合抗原肽的机会。T细胞识别抗原的过程细胞识别抗原的过程T细胞识别抗原的过程细胞识别抗原的过程TCRTCR一旦遭遇特异性抗原肽则发生特异性结合一旦遭遇特异性抗原肽则发生特异性结合CD3CD3分子传递特异性识别信号分子传递特异性识别信号CDCD4 4和和CDCD8 8是是TCRTCR识别抗原的辅助受体，分别识识别抗原的辅助受体，分别识别别MHCIIMHCII类分子和类分子和MHCIMHCI类分子类分子（二）（二）T T细胞与细胞与APCAPC的特异性结合的特异性结合T细胞活化的信号要求细胞活化的信号要求nT细胞的第一激活信号细胞的第一激活信号 TCR结合抗
7、原肽结合抗原肽-MHC复合物，复合物，CD4、CD8分别识别分别识别MHC-II和和MHC-I分子分子nT细胞的第二激活信号细胞的第二激活信号 又称共刺激信号又称共刺激信号 B7/CD28 LFA-3/CD2 LFA-1/ICAM-1 VLA-4/VCAN-1n细胞因子促进细胞因子促进T细胞充分活化细胞充分活化（IL-1、IL-2、IL-6、IL-12）n活化的活化的T细胞还表达细胞还表达CTLA-4，后者的配，后者的配基也是基也是B7-1和和B7-2。但与。但与CD28分子的分子的作用相反，作用相反，CTLA-4与配基结合后可向与配基结合后可向T细胞发出抑制信号。细胞发出抑制信号。n若若TC
8、R特异性识别并结合抗原肽的过程特异性识别并结合抗原肽的过程中缺乏共刺激信号，则导致中缺乏共刺激信号，则导致T细胞失能细胞失能T细胞活化的信号要求细胞活化的信号要求T细胞活化的胞内分子机制细胞活化的胞内分子机制n受体交联受体交联 抗原抗原+TCR使使TCR位置和构型发生位置和构型发生改变，改变，TCR发生聚集，即发生聚集，即受体交联受体交联。nTCR胞外部分与抗原肽特异性结合，胞内部分胞外部分与抗原肽特异性结合，胞内部分太短；太短；CD3是重要的信号转导分子是重要的信号转导分子n受体交联导致细胞膜的离子通道开放；受体受体交联导致细胞膜的离子通道开放；受体（CD3、CD4/CD8）胞内段相互接触，
9、活化）胞内段相互接触，活化胞内信号蛋白和酶。胞内信号蛋白和酶。nPTK（蛋白酪氨酸激酶）活化（蛋白酪氨酸激酶）活化 T细胞活化的胞内分子机制细胞活化的胞内分子机制n转录因子活化转录因子活化 活化的转录因子与相关活化的转录因子与相关基因的调控区结合，通过增强启动子的基因的调控区结合，通过增强启动子的活性而促进基因转录活性而促进基因转录nT细胞内基因活化细胞内基因活化 TCR识别抗原肽后，识别抗原肽后，启动胞内活化信号传递，激活胞内一系启动胞内活化信号传递，激活胞内一系列酪氨酸酶和多种细胞因子基因，从而列酪氨酸酶和多种细胞因子基因，从而推动细胞进入分裂周期，出现克隆扩增推动细胞进入分裂周期，出现克
10、隆扩增并向效应细胞分化。并向效应细胞分化。受体交联受体交联PTKPTK活化活化相关基因转录相关基因转录MAPMAP激酶活化途径激酶活化途径PLC-PLC-活化途径活化途径T细胞的增殖、分化细胞的增殖、分化多种细胞因子参与的增殖分化过程，其多种细胞因子参与的增殖分化过程，其中中IL-2IL-2是最重要的是最重要的T T细胞增殖因子细胞增殖因子CD4+TCD4+T细胞的增殖分化细胞的增殖分化CD8+TCD8+T细胞的增殖分化细胞的增殖分化ThTh细胞非依赖性细胞非依赖性ThTh细胞依赖性细胞依赖性T细胞介导的效应n分别由分别由CD4+Th和和CD8+CTL 细细胞介导胞介导细胞毒作用过程分三时期细
11、胞毒作用过程分三时期效效-靶细胞结合：特异性识别靶细胞表面靶细胞结合：特异性识别靶细胞表面的的Ag肽肽-MHC-I类类 复合物复合物 CTL的极化：细胞内亚显微结构和胞质颗的极化：细胞内亚显微结构和胞质颗粒向效粒向效-靶细胞接触部位重新排列和分布靶细胞接触部位重新排列和分布致死性攻击：靶细胞裂解死亡或凋亡致死性攻击：靶细胞裂解死亡或凋亡CTL细胞杀伤靶细胞的机制细胞杀伤靶细胞的机制Tc细胞杀伤靶细胞的机制细胞杀伤靶细胞的机制穿孔素和颗粒酶途径穿孔素和颗粒酶途径穿孔素由穿孔素由T细胞和细胞和NK细胞产生，存在于细细胞产生，存在于细胞的胞浆颗粒中。穿孔素从颗粒中释放后，胞的胞浆颗粒中。穿孔素从颗粒
12、中释放后，在在Ca2+存在下，与靶细胞膜结合并聚合形存在下，与靶细胞膜结合并聚合形成跨膜通道，最终介导靶细胞裂解。成跨膜通道，最终介导靶细胞裂解。颗粒酶是存在于颗粒酶是存在于T细胞和细胞和NK细胞的胞浆颗细胞的胞浆颗粒中的一类丝氨酸蛋白酶，在介导靶细胞粒中的一类丝氨酸蛋白酶，在介导靶细胞凋亡中起重要作用。凋亡中起重要作用。Tc细胞杀伤靶细胞的机制细胞杀伤靶细胞的机制Fas(CD95)/FasL途径途径激活的激活的Tc细胞迅速表达细胞迅速表达FasL与靶细胞表与靶细胞表面的面的Fas结合，激活细胞内凋亡基因，结合，激活细胞内凋亡基因，介导靶细胞凋亡。介导靶细胞凋亡。Tc细胞杀伤靶细胞的其它机制细
13、胞杀伤靶细胞的其它机制 分泌分泌TNF-激发激发Ca2+依赖性的拓扑异构酶和核酸酶依赖性的拓扑异构酶和核酸酶释放释放TNF相关蛋白相关蛋白Tc细胞杀伤靶的特点细胞杀伤靶的特点具有特异性具有特异性受受MHC-I类分子限制类分子限制可连续杀伤靶细胞，杀伤效率高可连续杀伤靶细胞，杀伤效率高CD4+Th1介导的细胞免疫效应介导的细胞免疫效应nTh1细胞通过产生多种细胞因子，细胞通过产生多种细胞因子，发挥效应发挥效应vTh1细胞诱生细胞诱生IFN-激活激活M CD40L-CD40 vTh1细胞产生细胞产生IL-3、GM-CSF 新新M 生成生成 TNF-、TNF-促促M 黏附、游走黏附、游走Th1细胞对
14、巨噬细胞的作用细胞对巨噬细胞的作用Th1Th1细胞对淋巴细胞的作用细胞对淋巴细胞的作用产生产生IL-2IL-2，促进，促进Th1Th1细胞、细胞、CTLCTL等增殖，等增殖，从而放大免疫效应从而放大免疫效应促使促使B B细胞产生具有强调理作用的抗体细胞产生具有强调理作用的抗体Th1Th1细胞对中性粒细胞的作用细胞对中性粒细胞的作用产生产生LTLT、TNF-TNF-，活化中性粒细胞，活化中性粒细胞 ，促进其杀伤病原体促进其杀伤病原体n抗感染抗感染 胞内感染的病原体胞内感染的病原体n抗肿瘤抗肿瘤 Tc细胞作用细胞作用n免疫损伤免疫损伤 参与参与DTH、移植排斥反应、移植排斥反应、自身免疫病自身免疫
15、病T细胞效应的生物学意义细胞效应的生物学意义第第3节节 B细胞介导的免疫应答细胞介导的免疫应答n又称体液免疫（又称体液免疫（humoral immunity）二、二、B细胞对细胞对TI抗原的应答抗原的应答nTI抗原（某些细菌多糖、多聚蛋白及脂多糖）可抗原（某些细菌多糖、多聚蛋白及脂多糖）可直接激活未致敏直接激活未致敏B细胞，无须细胞，无须T细胞辅助。细胞辅助。TI抗原抗原分为分为TI-1和和TI-2抗原。抗原。nTI-1抗原诱导的抗原诱导的B细胞应答细胞应答 高浓度高浓度TI-1抗原（丝抗原（丝裂原）可诱导多克隆裂原）可诱导多克隆B细胞增生和分化；而低浓度细胞增生和分化；而低浓度TI-1抗原还
16、需与抗原还需与BCR结合，故只能使相应结合，故只能使相应B细胞克细胞克隆活化。隆活化。nTI-1抗原单独不能诱导抗原单独不能诱导Ig类别转换、抗原亲和力类别转换、抗原亲和力成熟及记忆成熟及记忆B细胞形成。细胞形成。nTI-2抗原诱导的抗原诱导的B细胞应答细胞应答 TI-2抗原多抗原多属细菌胞壁与荚膜多糖成分，具有高度属细菌胞壁与荚膜多糖成分，具有高度重复的结构。使成熟的抗原特异性重复的结构。使成熟的抗原特异性B细胞细胞的的SmIg发生广泛交联。发生广泛交联。n生理意义：多数胞外菌含有胞壁多糖成生理意义：多数胞外菌含有胞壁多糖成分能抵抗吞噬，分能抵抗吞噬，TI-2直接诱导抗体产生，直接诱导抗体产
17、生，抗体与细菌结合发挥调理作用，促进吞抗体与细菌结合发挥调理作用，促进吞噬。噬。B细胞对细胞对TI抗原的应答抗原的应答TI-2抗原，有多个重复排列的抗原决定簇使受体交联抗原，有多个重复排列的抗原决定簇使受体交联B细胞对细胞对TD抗原的特异性识别抗原的特异性识别 nBCR复合物是识别的基础，复合物是识别的基础，BCR识别的识别的抗原无须抗原无须APC细胞进行加工处理。细胞进行加工处理。nBCR识别抗原有两个作用：识别抗原有两个作用：BCR特异特异性结合抗原，性结合抗原，Ig、Ig传递活化信号传递活化信号通过受体介导的胞吞作用摄取抗原，并通过受体介导的胞吞作用摄取抗原，并进行加工、处理和提呈。进行
18、加工、处理和提呈。B细胞对细胞对TD抗原的免疫应答抗原的免疫应答B细胞活化需要的信号细胞活化需要的信号nB细胞活化的第一信号细胞活化的第一信号 BCR直接识直接识别抗原产生的信号别抗原产生的信号nB细胞共受体的作用细胞共受体的作用 CD19/CD21/CD81/Leu13形成形成B细胞活化共受体细胞活化共受体nCD32对第一活化信号转导的负调对第一活化信号转导的负调节作用节作用B细胞活化需要的信号细胞活化需要的信号n B细胞活化的第二信号细胞活化的第二信号 最重要的是最重要的是CD40/CD40L，可诱导，可诱导静止期静止期B细胞进入细胞增生周期；可细胞进入细胞增生周期；可介导介导B淋巴细胞瘤
19、细胞发生凋亡；可淋巴细胞瘤细胞发生凋亡；可抑制生发中心的抑制生发中心的B细胞发生凋亡。细胞发生凋亡。Ag +BCR Ag +BCR SrcSrc家族激酶磷酸化家族激酶磷酸化Ig/Ig/的胞浆区的胞浆区ITAMITAM磷酸化磷酸化PLCPLC活化途径活化途径B B细胞被激活细胞被激活SyK被募集并磷酸化被募集并磷酸化MAPMAP激酶活化途径激酶活化途径转录因子活化转录因子活化BCRBCR交联介导的信号转导途径交联介导的信号转导途径TH细胞与细胞与B细胞的相互作用细胞的相互作用nTH细胞的激活细胞的激活 初次免疫应答由初次免疫应答由DC负责负责摄取处理抗原；再次免疫应答由摄取处理抗原；再次免疫应答
20、由B细胞内细胞内吞抗原，将抗原加工处理成小肽片段，吞抗原，将抗原加工处理成小肽片段，以以MHC II-Ag形式提呈给形式提呈给TH细胞。细胞。nTH细胞提供细胞提供B细胞第二活化信号细胞第二活化信号 活化的活化的T细胞表达细胞表达CD40L与与B细胞表面细胞表面CD40分分子结合产生第二活化信号。子结合产生第二活化信号。TH细胞对细胞对B细胞应答的辅助作用细胞应答的辅助作用TH细胞产生细胞因子的作用细胞产生细胞因子的作用激活的激活的Th细胞产生多种细胞因子，如细胞产生多种细胞因子，如IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、IL-13等，等，辅助细胞活化、增生、分化。辅助细胞活化、增生、分化。
21、B B细胞在生发中心的分化成熟细胞在生发中心的分化成熟生发中心生发中心B B细胞可发生细胞可发生体细胞高频突变体细胞高频突变、受受体编辑体编辑、Ig Ig 类别转换类别转换、抗体亲和力的成熟抗体亲和力的成熟及及记忆记忆B B细胞形成细胞形成等变化等变化体细胞高频突变和体细胞高频突变和IgIg亲和力成熟亲和力成熟体细胞高频突变体细胞高频突变在每次细胞分裂中，在每次细胞分裂中，IgVIgV区基因中大约每区基因中大约每10001000个个bpbp中就有一对发生突变。这种点突变中就有一对发生突变。这种点突变会导致突变的会导致突变的IgIg分子。分子。体细胞高频突变在抗原诱导下发生。体细胞高频突变在抗原
22、诱导下发生。构成产生构成产生B B细胞的细胞的BCRBCR多样性及体液免疫应答多样性及体液免疫应答的多样性。的多样性。IgIg亲和力成熟亲和力成熟（affinity maturation)只有那些表达高亲和力抗原受体的只有那些表达高亲和力抗原受体的B B细胞，细胞，才能有效地结合抗原，并在抗原特异的才能有效地结合抗原，并在抗原特异的ThTh细胞辅助下增殖，产生高亲和力的抗体。细胞辅助下增殖，产生高亲和力的抗体。抗原受体编辑抗原受体编辑（recepotor editing)IgIg类型转换类型转换（Ig class swich)抗原激活抗原激活B B细胞后，膜上表达和分泌的细胞后，膜上表达和分泌
23、的IgIg类别会从类别会从IgMIgM转换成转换成IgGIgG、IgAIgA、IgEIgE等等其它类别或亚类的其它类别或亚类的IgIg，即，即IgIg的的V V区不变区不变C C区发生转换，这种现象称类别转换。区发生转换，这种现象称类别转换。生发中心中存活下来的生发中心中存活下来的B B细胞，或分化细胞，或分化发育成浆细胞。或成为记忆细胞离开生发育成浆细胞。或成为记忆细胞离开生发中心。发中心。生发中心生发中心B细胞的转归细胞的转归抗体产生的一般规律抗体产生的一般规律n个体发育中个体发育中Ig产生的规律；产生的规律；n初次免疫应答和再次免疫应答的规律。初次免疫应答和再次免疫应答的规律。初次应答（
24、初次应答（primary immune response）潜伏期：指抗原刺激后至检出抗体前的阶段潜伏期：指抗原刺激后至检出抗体前的阶段对数期：抗体量呈幂次方增加。对数期：抗体量呈幂次方增加。平台期：血清中抗体浓度不发生变化。平台期：血清中抗体浓度不发生变化。下降期：抗体合成率小于降解速度，血清中抗下降期：抗体合成率小于降解速度，血清中抗体浓度慢慢下降。体浓度慢慢下降。特征：潜伏期短；特征：潜伏期短；抗体合成快速到达平台期，抗体合成快速到达平台期，平台高且持续时间长；平台高且持续时间长；下降期持久；下降期持久；诱发再次应答所需抗原量小；诱发再次应答所需抗原量小；再次应答产生的抗体主要为再次应答产生的抗体主要为IgG，亲和力高。，亲和力高。再次应答再次应答(secondary immune response)n中和作用中和作用n调理作用调理作用n激活补体作用激活补体作用n抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）n分泌型分泌型IgA的局部抗感染作用的局部抗感染作用n免疫损害作用免疫损害作用体液免疫应答的效应体液免疫应答的效应
