1、单抗药物研究进展单抗药物研究进展2021/1/122目 录Contents一发展历程二抗体药物偶合物四双特异性抗体三小分子抗体五免疫抑制性抗体2021/1/123发展历程目 录Contents抗体药物偶联物小分子抗体双特异性抗体免疫抑制性抗体2021/1/1242015 年 7 月截止已批准上市的抗体类药物2021/1/1252021/1/126在抗体药物的发展历史及研发趋势研发趋势：抗体偶联药物 小分子抗体 双特异性抗体单克隆抗体药物鼠源人鼠嵌合人源化全人源发展历程目 录Contents抗体药物偶联物小分子抗体双特异性抗体免疫抑制性抗体2021/1/127鼠源单克隆抗体鼠源发展历程目 录Co
2、ntents抗体药物偶联物小分子抗体双特异性抗体免疫抑制性抗体1986 年 FDA Muromonab-CD3 肾移植时急性器官排斥异源蛋白 免疫原性 HAMA对肿瘤细胞的杀伤能力较弱易被清除 半衰期短2021/1/128人鼠嵌合单克隆抗体鼠源发展历程目 录Contents抗体药物偶联物小分子抗体双特异性抗体免疫抑制性抗体用人的恒定区取代小鼠的恒定区，保留鼠单克隆抗体的可变区序列减少了鼠源序列 但它仍保留着 30%的鼠源序列可引起不同程度的 HAMA 反应系统性炎症反应综合征2021/1/129人源化单克隆抗体鼠源发展历程目 录Contents抗体药物偶联物小分子抗体双特异性抗体免疫抑制性抗体
3、人源化抗体 主要方法包括表面重塑技术和重构抗体。重构抗体就是互补决定区(Complementarity-determining region，CDR)移植 该方法是人源化单抗最常用、最基本的方法2021/1/1210全人源单克隆抗体鼠源发展历程目 录Contents抗体药物偶联物小分子抗体双特异性抗体免疫抑制性抗体全人源抗体是用于人类疾病治疗的理想抗体噬菌体抗体库技术 核糖体展示技术 转基因小鼠制备技术2021/1/12111985 年，Smith 第一次将外源基因插入丝状噬菌体的基因，使目的基因编码的多肽以融合蛋白的形式展示在噬菌体表面，从而创建了噬菌体展示技术第一个全人源单克隆抗体 Hum
4、ira 适于类风湿性关节炎等自身免疫疾病的治疗 2002 年上市，2016 年取得了 161亿美元的销售额噬菌体抗体库技术全人源单克隆抗体发展历程目 录Contents抗体药物偶联物小分子抗体双特异性抗体免疫抑制性抗体2021/1/12121997 年，Plckthun 实验室在前人研究结果的基础上，创建了核糖体展示技术。核糖体展示技术是将正确折叠的蛋白及其 mNA 同时结合在核糖体上，形成 mNA-核糖体-蛋白质三聚体，在无细胞体系中完成转录和翻译，使目的蛋白的基因型和表型联系起来，翻译出来的抗体可用抗原进行筛选。与噬菌体展示技术相比，具有建库简单、库容量大、分子多样性强、无需选择压力等优点
5、。核糖体展示技术全人源单克隆抗体1994 年，Genpharm 公司和 Cell Genesys 公司几乎同时宣布利用转基因小鼠生产出全人源抗体。转基因小鼠技术是用人免疫球蛋白基因位点取代鼠免疫球蛋白基因位点，形成转基因鼠，在抗原的刺激下，该转基因鼠可分泌合成全人源抗体。由于转基因小鼠产生的全人源抗体经历了正常装配和成熟的过程，因此具有功效高、靶亲和力强的优点;但也存在一些缺陷，即该技术生成的抗体具有不完全的人序列和鼠糖基化模式。转基因小鼠制备技术发展历程目 录Contents抗体药物偶联物小分子抗体双特异性抗体免疫抑制性抗体2021/1/1213两部分构成小分子药物常是药物或毒素通过抗体的靶
6、向作用ADC 对肿瘤细胞表面抗原特异性识别并结合发展历程目 录Contents抗体药物偶联物小分子抗体双特异性抗体免疫抑制性抗体Antibody Drug Conjugates ADC2021/1/12142013年2月22日FDA批准Kadcyla为有HER2-阳性，晚期(转移)乳癌患者一种新治疗作用机理：一种新型抗体药物，由曲妥珠单抗和小分子微管抑制剂DM1偶联而成，产生协同抗癌作用。在原发性乳腺癌患者中观察到有25%-30%的患者HER2过度表达，曲妥珠单抗是一种重组DNA衍生的人源化单克隆抗体，选择性地作用于HER-2的胞外部位。2021/1/1215小分子抗体抗体分子与抗原的结合部位
7、主要在可变区组成的 Fv 段可以构建分子质量较小的具有抗原结合功能的分子片段庞大的抗体或偶联物分子难以通过毛细管内皮层和细胞外间隙到达组织深部的靶细胞小分子抗体较易穿透细胞外间隙到达深部的肿瘤细胞，与完整抗体相比，小分子抗体的免疫原性较弱，可以降低人体的抗体反应。发展历程目 录Contents抗体药物偶联物小分子抗体双特异性抗体免疫抑制性抗体2021/1/1216双特异性抗体双特异性抗体含有2种特异性抗原结合位点的人工抗体，能在靶细胞和功能分子(细胞)之间架起桥梁，激发具有导向性的免疫反应，是基因工程抗体的一种。现已成为抗体工程领域的热点，在肿瘤的免疫治疗中具有广阔的应用前景。发展历程目 录C
8、ontents抗体药物偶联物小分子抗体双特异性抗体免疫抑制性抗体2021/1/1217首个双特异性抗体2009年，德国费森尤斯适用症是恶性腹水能明显推后肿瘤出现进展的时间2021/1/1218肿瘤细胞可通过一些免疫抑制信号通路降低肿瘤毒性 T 淋巴细胞活性，这些免疫抑制信号通路不仅在正常机体控制过度的免疫反应，而且也是肿瘤逃避免疫系统攻击的主要方式，阻断这些免疫抑制信号，如 CTLA-4、PD-1 及其配体等对于一些实体瘤的治疗有较好临床价值。需要注意的是，PD-1 与 CTLA-4 虽然都是免疫抑制性受体，但 CTLA-4 主要在淋巴结内抗原提呈细胞诱导 T 细胞活化阶段发挥作用，而 PD-
9、1 是在肿瘤部位 T 细胞的效应阶段发挥作用。以上研究表明，PD-1/PD-L1 抗体的抗瘤活性可能优于CTLA-4 抗体，且副作用更小。发展历程目 录Contents抗体药物偶联物小分子抗体双特异性抗体免疫抑制性抗体2021/1/1219英文药名：KEYTRUDATrockensub(Pembrolizumab)中文药名：派姆单抗注射剂生产厂家：MSD默沙东瑞士公司药品介绍：Keytruda(pembrolizumab)第一个被批准治疗黑色素瘤、肺癌患者肿瘤表达PD-L1药物作用机制：PD-1配体，PD-L1和PD-L2，与T细胞上发现的PD-1受体的结合，抑制T细胞增殖和细胞因子的产生。在某些肿瘤中发生PD-1配体的上调和通过这个途径信号对肿瘤活性的T-细胞免疫监视抑制作用可能有贡献。Pembrolizumab是一个单克隆抗体结合至PD-1受体和阻断其与PD-L1和PD-L2相互作用，释放免疫反应的PD-1通路-介导抑制作用，包括抗-肿瘤免疫反应。在同基因小鼠肿瘤模型中，阻断PD-1活性导致肿瘤生长的减低。谢谢大家！
