1、巴金森氏症與其他運動功能障礙的藥理學處置國防醫學院藥理學科黃翊恭Tremor:關節附近有規律的振動舞蹈症(chorea):身體不同部位無法預測的不規則非自主肌肉抽動扭曲(athetosis)不正常姿勢(dystonia)抽搐(tics)多數運動障礙疾病與basal ganglia有關Parkinsonism症狀:肌肉僵直,運動徐緩,震顫和姿態不穩病理生理機轉可能與某些尚未確認出的神經毒物或氧化反應過程產生之自由基有關遺傳因素亦有關(特別是小於50歲即發病之病例)Progressive患者之basal ganglia多巴胺大量減少治療方式:1.重建及恢復多巴胺神經活性(e.g.levodopa,
2、dopamine agonists)2.恢復basal ganglia的膽鹼與多巴胺神經調控機轉的平衡(e.g.antimuscarinic drugs)Blue:inhibitoryGray:excitatoryLevodopa多巴胺不能通過血腦屏障Levodopa為多巴胺前驅物質,可通過血腦屏障口服後於小腸快速吸收,1-2小時出現血漿最高濃度血漿中半衰期為1-3小時主要代謝物為HVA及DOPACDopa decarboxylase inhibitor:carbidopaSinemet:levodopa+carbidopa(1:4或1:10)餐前服用長期服用levodopa必須逐漸減低劑量以
3、避免副作用服用後3-4年效果逐漸變差,最後終致完全失效藥物不良反應:1.胃腸效應噁心,厭食及嘔吐服用30-60分鐘前服用制酸劑2.心血管效應心律不整姿態性低血壓(一般無明顯症狀)3.運動困難80%患者會出現運動困難臉部和遠端肢體的choreoathetosis最常見劑量相關易發於並用dopa decarboxylase inhibitor患者4.對行為之作用憂鬱,失眠,焦慮,焦躁,嗜睡,意識混亂,妄想,幻覺,夢靨,欣快及其他情緒或個性的相關改變易發於並用dopa decarboxylase inhibitor患者易發於同時有腦部疾病或手術者Clozapine,olanzapine及risper
4、idone可減輕這些作用5.療效起伏逐漸減少反應(wearing-off reactions)劑量終點運動不能(end-of-dose akinesia)開-關現象(on-off phenomenon):運動困難週期症狀降低劑量或給予多巴胺致效劑可改善開-關現象白天服食低蛋白食物有助改善開-關現象改服釋放劑型的Sinemet也可能有效6.其他不良反應瞳孔放大誘發急性青光眼發作Drug holidays可減低部分藥物不良反應,但對開-關現象並無幫助逐漸減量急停 嚴重無法運動狀態停藥3-21天均有報告暫時性療效增加已漸不受重視藥物交互作用Vit.B6會促進levodopa在大腦外的代謝速率,除非並
5、用carbidopa,否則levodopa會失效同時服用MAOA inhibitors或停藥未超過2週之患者不能服用levodopa,以免造成高血壓危象禁忌精神病患窄角青光眼(angle-closure glaucoma)黑色素瘤不明原因皮膚疾患消化性潰瘍心臟病患多巴胺致效劑第一線用藥Bromocriptine and pergolidePramipexole and ropinirole可用於劑量終點運動不能,開-關現象及對levodopa逐漸失效之病患Bromocriptine and PergolideBromocriptine:D2受體致效劑Pergolide:D1 and D2受體致
6、效劑治療Parkinsonism症狀Pergolide較有效同時併服的levodopa劑量必須降低至原來單獨服用時的一半不良作用:1.胃腸道副作用厭食,噁心,嘔吐便秘,消化不良,迴流性食道炎2.心血管副作用姿態性低血壓無痛性肢端血管收縮心律不整3.運動困難不正常動作4.精神障礙意識混亂,幻覺,妄想5.其他副作用頭痛,鼻塞,醒覺提高,胸膜或腹膜纖維化,肢端紅痛禁忌:精神病,心肌梗塞,周邊血管疾病,消化性潰瘍Pramipexole and Ropinirole較不易出現肢端紅痛等副作用Pramipexole對D3受體親和力較強Pramipexole具排除hydrogen peroxide作用Pra
7、mipexole大部分直接由尿液排出Ropinirole為一選擇性D2受體致效劑MAO inhibitorsMAOA and MAOBSelegiline(MAOB inhibitor)可減低開-關現象或逐漸減少反應Adjunctive treatment具抗氧化功能(清除自由基)減緩巴金森氏症惡化Rasagiline(MAOB inhibitor)(實驗中)COMT inhibitorsCatechol-O-methyltransferase(COMT)抑制dopa decarboxylase會造成COMT代償性活化COMT可將levodopa代謝為3-O-methyldopa(3OMD)3
8、OMD可與levodopa競爭穿透小腸黏膜與血腦屏障 COMT inhibitors可延長levodopa作用時間可改善levodopa療效起伏現象Tolcapone and entacapone(不具肝毒性,且只具周邊之作用)藥物不良作用:運動困難,噁心和意識混亂Amantadine原為抗病毒藥物治療巴金森氏症之機轉仍不清楚,但可能與加強多巴胺神經功能有關低效力,療效短藥物不良作用:不安,憂鬱,失眠,焦躁,過度興奮,幻覺和意識混亂毒性反應:acute toxic psychosis,抽搐Livedo reticularis(網狀青斑,一種末梢血管疾病)偶爾會發生周邊水腫禁忌:癲癇,鬱血性心衰
9、竭Acetylcholine-blocking drugs逐漸提高劑量對肌肉僵直或抽搐較有效,而對運動遲緩效果有限停藥必須逐步減藥副作用:口乾,尿液滯留,視力模糊,散瞳.禁忌:攝護腺腫大,阻塞性腸胃疾病,窄角青光眼外科治療ThalamotomyPosteroventral pallidotomy高頻腦組織深部刺激法多巴胺神經組織移植實驗性療法Glutamate拮抗劑Glial cell line-derived neurotrophic factor(GDNF)正腎上腺素前驅物質DOPS及Vit.E無效藥物引發的巴金森氏症ReserpineHaloperidol1-methyl-4-pheny
10、l-1,2,3,6-tetrahydropyridine(MPTP)MPTP MPP+MAOB其他運動障礙Tremor焦慮,疲倦,thyrotoxicosis靜脈注射腎上腺素或isoproterenol(beta-adrenergic agonist)氣管擴張劑,三環抗鬱劑,鋰鹽可能與beta adrenergic receptor被活化有關治療藥物:propranololHuntingtons disease顯性遺傳疾病Chorea and dementia成因:黑質紋狀體多巴胺神經徑路功能過激治療藥物:多巴胺相關藥物為主Reserpine and Tetrabenazine多巴胺拮抗劑Wilsons disease隱性銅離子代謝遺傳疾病血清中銅離子及ceruloplasmin減少,累積於腦部及內臟治療藥物:penicillamine(dimethylcysteine)(銅離子螯合劑)避免食用含銅量高食物Trientine,Zinc acetate,Zinc sulfate
