1、西安交通大学医学院第一附属医院白玲任何减少能量消耗的心力衰竭疗法，如任何减少能量消耗的心力衰竭疗法，如受体阻滞剂，受体阻滞剂，ACEI，ARB均可以改善心衰患者的预后。均可以改善心衰患者的预后。增加能量消耗的药物，如正性肌力药物，则增加心衰的增加能量消耗的药物，如正性肌力药物，则增加心衰的死亡率。死亡率。“衰竭的心脏是一台缺乏燃料的发动机衰竭的心脏是一台缺乏燃料的发动机”能量缺乏可能是心衰的重要发病机制能量缺乏可能是心衰的重要发病机制 Neubauer S.N Engl J Med,2007,356:1140-1151.心肌能量代谢受到关注的主要原因心肌能量代谢受到关注的主要原因主主 要要 内
2、内 容容心脏是一个高耗能的器官心脏是一个高耗能的器官正常心脏正常心脏u搏动约 10 万次；泵出10 吨左右的血液u 300 mg ATP(每次搏动)u每天消耗 30 kgATP；1年为11 000 kg ATP；一生约为880 000 kg ATP 成人心脏能量来源60-70%脂肪酸代谢30-40%葡萄糖代谢乙酰CoA三羧酸循环胚胎时心脏的能量代谢以葡萄糖代谢为主心肌线粒体心肌线粒体ATP心肌能量代谢途径示意图1.项志敏.中国循环杂志.2001;16(4):310-311.2.李佳蓓，心血管康复医学杂志.2009;18(1):85-88.3.庄海舟等.心血管病学进展.2004;25(6):46
3、6-470.4.Neubauer S.The failing heart-an engine out of fuel.NEngl J Med.2007;356(11):1140-51.5能量缺乏是心力衰竭的原因.中华高血压杂志,2008,16(3):273-275.正常心肌的能量代谢过程（一）：底物的利用正常心肌的能量代谢过程（一）：底物的利用丙酮酸丙酮酸葡萄糖葡萄糖脂肪酸脂肪酸糖酵解糖酵解脂酰CoA合成酶乙酰CoA丙酮酸脱氢酶丙酮酸脱氢酶（PDH）有氧状态有氧状态脂酰脂酰CoA脂酰脂酰CoA-氧化氧化三羧酸三羧酸循环循环CO2+NADHMitochondriacytoplasmBlood肉毒
4、脂酰转移肉毒脂酰转移酶酶（CPT）葡萄糖葡萄糖游离脂肪酸游离脂肪酸能量能量(ATP)丙酮酸丙酮酸正常的心肌能量代谢乳酸乳酸有有氧氧氧氧化化有有氧氧氧氧化化产能途径产能途径无氧糖酵解无氧糖酵解葡萄糖有氧氧化葡萄糖有氧氧化脂肪酸有氧氧化脂肪酸有氧氧化(以软脂酸为例以软脂酸为例)产能比例产能比例1-3%30-40%60-70%ATP/O2-6.35.6糖酵解糖酵解正常心肌的能量代谢过程（二）：氧化磷酸化正常心肌的能量代谢过程（二）：氧化磷酸化线粒体外膜线粒体内膜QH+H+H+O2H2OH+ATP合酶ADP+PiATPNADHHNADFADH2FAD三羧酸循环三羧酸循环游离脂肪酸游离脂肪酸氧化氧化Mi
5、tochondria正常心肌的能量代谢过程（三）：正常心肌的能量代谢过程（三）：ATP的转移和利用的转移和利用心脏收缩心脏收缩肌酸激酶能量穿梭机 制 MitochondriacytoplasmATPADP+线粒体线粒体肌酸激酶肌酸激酶+肌酸（肌酸（Cr）磷酸肌酸（磷酸肌酸（PCr）肌纤维肌纤维肌酸激酶肌酸激酶ADP+磷酸肌酸（磷酸肌酸（PCr）+肌酸（肌酸（Cr）ATP正常心肌能量代谢受不同因素调节正常心肌能量代谢受不同因素调节 不同途径的代谢率是由动脉底物的浓度、激素、冠脉流量、不同途径的代谢率是由动脉底物的浓度、激素、冠脉流量、收缩力的状态以及营养状况所决定。收缩力的状态以及营养状况所决定
6、。心肌能量代谢受发育、饮食、病生状态等的动力调节。心肌能量代谢受发育、饮食、病生状态等的动力调节。Huss JM,Kelly DP.Circulation research,2004,95:568-578.主主 要要 内内 容容心肌代谢重构（心肌代谢重构（metabolic remodeling）20042004年，Van Bilsen Van Bilsen 等提出心肌代谢重构的概念。由心肌细胞糖类和脂肪等物质代谢紊乱引起心脏能量代由心肌细胞糖类和脂肪等物质代谢紊乱引起心脏能量代谢途径改变，导致细胞结构和功能异常的现象。谢途径改变，导致细胞结构和功能异常的现象。线粒体机能障碍线粒体机能障碍 心
7、肌高能磷酸盐减少心肌高能磷酸盐减少 主要表现：主要表现：心脏底物利用变化心脏底物利用变化 Van Bilsen M,et al.Cardiovasc Res,2004,61:218-226慢性心力衰竭代谢重构1.营养物质的摄取及利用2.氧化磷酸化，通过呼吸链产生ATP3.ATP的转运及利用Pcr、Pcr/ATPATP、ADP脂肪酸代谢葡萄糖代谢？脂肪酸氧化作用受损，主要的心肌能量来源从脂肪酸脂肪酸氧化作用受损，主要的心肌能量来源从脂肪酸氧化变为糖酵解。重构过程至失代偿状态，心肌能量缺氧化变为糖酵解。重构过程至失代偿状态，心肌能量缺乏。乏。Razeghi P,et al.Circulation,
8、2001,102:2923-2931.Paolisso G,et al.Metabolism,1994,43:174179.1 1 心肌底物利用变化心肌底物利用变化衰竭心肌的能量代谢衰竭心肌的能量代谢 FFA氧化率正常或增加，葡萄糖摄取和糖酵解可能加速，氧化率正常或增加，葡萄糖摄取和糖酵解可能加速，心肌细胞处于代偿状态。心肌细胞处于代偿状态。心衰早期心衰早期 心衰晚期心衰晚期 ATP产生产生2 2 氧化磷酸化受损氧化磷酸化受损线粒体结构、数量改变线粒体结构、数量改变 电子传递链活性降低电子传递链活性降低 ATP合酶效能降低合酶效能降低 解偶联蛋白表达增强解偶联蛋白表达增强 vIde T,et
9、al.Circ Res,2001,88:529-35.vQuigley AF,et al.J Card Fail,2000,6:47-55.vCasademont J,et al.Heart Fail Rev,2002;7:131-9.衰竭心肌的能量代谢衰竭心肌的能量代谢 3 3 ATP 转移和利用受损转移和利用受损 线粒体内膜线粒体内膜ANT蛋白表达下降蛋白表达下降cytoplasmATPADP+线粒体线粒体肌酸激酶肌酸激酶+肌酸（肌酸（Cr）磷酸肌酸（磷酸肌酸（PCr）衰竭心肌的能量代谢衰竭心肌的能量代谢 X X庄海舟等。心血管病学进展。2004；25（6）：466-470n线粒体内氧化磷
10、酸化产生的能量，是源源不断转运到心肌，并以磷酸肌酸（PCr）的形式储存。磷酸肌酸和肌酸总含量在早期阶段则以较大幅度下降（下降3070）,使ATP代谢发生紊乱。能量储备指数能量储备指数PCr/ATP比值降低比值降低转运到心脏的能量消耗转运到心脏的能量消耗 心肌细胞心肌细胞ATPADP肌酸肌酸磷酸磷酸ATP游离游离磷酸磷酸ADP收缩收缩线粒体3 3 ATP 转移和利用受损转移和利用受损 Braunwalds Heart Disease,8ed 2008能量饥饿与心肌细胞坏死密切相关能量饥饿与心肌细胞坏死密切相关Braunwalds Heart Disease,8th ed,P558左室重构左室重构
11、进行性扩张进行性扩张凋亡凋亡坏死坏死心肌牵拉心肌牵拉不良适应性不良适应性肥厚肥厚生长因子生长因子细胞外基质细胞外基质变性变性ATPATP合成减合成减少少能耗增加能耗增加能量饥饿能量饥饿探索心力衰竭进程中心肌代谢代偿和失代偿探索心力衰竭进程中心肌代谢代偿和失代偿的关键调节物质成为心力衰竭研究的热点的关键调节物质成为心力衰竭研究的热点心衰的不同时期心肌能量代谢的改变并不完全相同。代偿性心肌代谢改变是维持受损心肌功能的重要方式。在心力衰竭进展过程中往往是由于心肌代谢失代偿或代偿不良所致。Schematic of the experimental strategiesSchematic of the
12、experimental strategies Aortic Banding Models hypertrophy 正常心肌超微结构正常心肌超微结构肥厚心肌超微结构肥厚心肌超微结构药物干预超微结构药物干预超微结构正常组心肌细胞线粒体丰富，形态正常，嵴可见，外正常组心肌细胞线粒体丰富，形态正常，嵴可见，外膜清晰。膜清晰。透射电镜下心肌细胞线粒体超微结构变化透射电镜下心肌细胞线粒体超微结构变化代偿性肥厚组线粒体异常，大小不均匀，包膜模糊，代偿性肥厚组线粒体异常，大小不均匀，包膜模糊，多数线粒体嵴排列紊乱，部分线粒体呈空泡化。多数线粒体嵴排列紊乱，部分线粒体呈空泡化。改善心肌代谢药物治疗组线粒体丰富
13、，大小均匀，改善心肌代谢药物治疗组线粒体丰富，大小均匀，包膜和嵴渐清晰，空泡化现象得以改善。包膜和嵴渐清晰，空泡化现象得以改善。提示：提示：心肌代谢药物心肌代谢药物干预后稳定线粒体结构，改善线粒体功能，从而补充心肌能量供应干预后稳定线粒体结构，改善线粒体功能，从而补充心肌能量供应 Results-ProteinsResults-Proteins identified by MALDI-TOFidentified by MALDI-TOF差异表达的蛋白差异表达的蛋白质经质谱鉴定，质经质谱鉴定，共确定共确定36个蛋白个蛋白质，主要是参与质，主要是参与能量代谢和氧化能量代谢和氧化应激反应的蛋白应激反
14、应的蛋白质（酶）。质（酶）。Heart failureQi-Li心力衰竭治疗的新靶点心力衰竭治疗的新靶点能量代谢能量代谢双向电泳结果：有一半与能量代谢相关。其中两个蛋白长链双向电泳结果：有一半与能量代谢相关。其中两个蛋白长链乙酰辅酶乙酰辅酶A A脱氢酶和脱氢酶和缩醛酶缩醛酶A A的表达在心衰组显著降低，表明在心力衰竭时脂肪酸的表达在心衰组显著降低，表明在心力衰竭时脂肪酸的氧化和三羧酸的氧化和三羧酸循环过程减弱。循环过程减弱。西安交通大学一附院马爱群教授西安交通大学一附院马爱群教授心肌细胞结构发生异常后相应能量生成也更少能量缺乏是心力衰竭的原因.中华高血压杂志,2008,16(3):273-27
15、5.心力衰竭患者心肌线粒体脱氧核糖心力衰竭患者心肌线粒体脱氧核糖核酸损伤与衰竭心肌线粒体酶活性核酸损伤与衰竭心肌线粒体酶活性的关系的关系 袁祖贻袁祖贻;刘治全刘治全;马爱群马爱群;杨杨鼎颐鼎颐 中国循环杂志中国循环杂志 2000.10.24;15(5):285-286慢性心力衰竭患者淋巴细胞线粒慢性心力衰竭患者淋巴细胞线粒体膜磷脂细胞化学定位研究马爱体膜磷脂细胞化学定位研究马爱群群 刘治全刘治全 中华心血管病杂志中华心血管病杂志 中华心血管病杂志中华心血管病杂志 1994年第年第22卷第卷第4期期能量代谢障碍的对心脏的影响能量代谢障碍的对心脏的影响1、葡萄糖能被氧化，这种能量代偿由于效率低下就
16、不能满足心脏的葡萄糖能被氧化，这种能量代偿由于效率低下就不能满足心脏的做功需要。做功需要。2、心衰时交感激活，脂肪动员，血中脂肪酸浓度升高但心肌细胞对、心衰时交感激活，脂肪动员，血中脂肪酸浓度升高但心肌细胞对脂肪酸摄取和利用下降，将导致脂肪酸浓度进一步升高，研究已经证脂肪酸摄取和利用下降，将导致脂肪酸浓度进一步升高，研究已经证实升高的脂肪酸浓度将进一步恶化受损的心功能。实升高的脂肪酸浓度将进一步恶化受损的心功能。3、心肌能量缺乏使得自由基增加，心肌能量缺乏使得自由基增加，脂质过氧化物脂质过氧化物改变细胞膜的通透性；加速心肌细胞凋亡、加重心衰。加速心肌细胞凋亡、加重心衰。这些代谢模式转变的负效应
17、成为促进心衰进展的主要原因，最终形成心肌肥厚这些代谢模式转变的负效应成为促进心衰进展的主要原因，最终形成心肌肥厚-能量代谢障碍能量代谢障碍-心力衰竭的恶性循环，进一步损害心功能。心力衰竭的恶性循环，进一步损害心功能。产能途径产能途径无氧糖酵无氧糖酵解解葡萄糖有氧氧葡萄糖有氧氧化化脂肪酸有氧氧化脂肪酸有氧氧化(以软脂酸为例以软脂酸为例)产能比例产能比例1-3%30-40%60-70%ATP/O2-6.35.6葡萄糖有氧氧化是一个更高效的产能途径，即产生同样多的能量，葡萄糖比脂肪葡萄糖有氧氧化是一个更高效的产能途径，即产生同样多的能量，葡萄糖比脂肪酸少消耗酸少消耗10-15%的氧气，这对于缺血缺氧
18、的心脏而言是十分珍贵的。的氧气，这对于缺血缺氧的心脏而言是十分珍贵的。底物改变对心脏能量代谢的影响底物改变对心脏能量代谢的影响在这种转变在缺氧状态可以部分代偿心肌的能量需要，维持心功能；在重在这种转变在缺氧状态可以部分代偿心肌的能量需要，维持心功能；在重构过程发展至失代偿期时，这种能量代偿由于效率低下就不能满足心脏的构过程发展至失代偿期时，这种能量代偿由于效率低下就不能满足心脏的做功需要做功需要(1摩尔葡萄糖摩尔葡萄糖 32-36摩尔摩尔ATP；而；而1摩尔脂肪酸摩尔脂肪酸 106摩尔摩尔ATP)。The energy yield from a gram of fatty acids is a
19、pproximately 9 Kcal(39 kJ),compared to 4 Kcal/g(17 kJ/g)for carbohydrates.产能途径产能途径无氧糖酵无氧糖酵解解葡萄糖有氧氧葡萄糖有氧氧化化脂肪酸有氧氧化脂肪酸有氧氧化(以软脂酸为例以软脂酸为例)产能比例产能比例1-3%30-40%60-70%ATP/O2-6.35.6底物改变对心脏能量代谢的影响底物改变对心脏能量代谢的影响脂肪酸之所以被优先利用可能的机制有：脂肪酸之所以被优先利用可能的机制有：脂肪酸氧化过程中产生大量柠檬酸，柠檬酸抑制糖酵解途径主要限速脂肪酸氧化过程中产生大量柠檬酸，柠檬酸抑制糖酵解途径主要限速酶的活性；
20、酶的活性；脂肪酸和葡萄糖氧化都生成中间物乙酰辅酶脂肪酸和葡萄糖氧化都生成中间物乙酰辅酶A，竞争进入三羧酸循环；，竞争进入三羧酸循环；脂肪酸氧化时抑制心肌细胞摄取葡萄糖；脂肪酸氧化时抑制心肌细胞摄取葡萄糖；过量的乙酰辅酶过量的乙酰辅酶A也能抑制丙酮酸的氧化脱羧反应也能抑制丙酮酸的氧化脱羧反应底物改变对心脏能量代谢的影响底物改变对心脏能量代谢的影响供能的效率供能的效率脂肪酸脂肪酸 （动员（动员 ，利，利用用 ）糖酵解糖酵解 乳酸生成乳酸生成细胞内酸中毒细胞内酸中毒心力衰竭心力衰竭-能能量代谢障碍量代谢障碍-心力衰竭的恶心力衰竭的恶性循环，进一性循环，进一步损害心功能。步损害心功能。临床检测心力衰竭
21、患者心脏能量代谢的临床检测心力衰竭患者心脏能量代谢的变化和评判变化程度极为重要变化和评判变化程度极为重要Neubauer,S.et al.Circulation 1997;96:2190-2196Neubauer,S.et al.Circulation 1997;96:2190-2196Kaplan-Meier life-table analysis for total mortality and mortality from cardiovascular causes of DCM phosphocreaphosphocreatine/ATPtine/ATPNYHA classNYHA cl
22、assLVEFLVEFMyocardial Creatine Concentration in Various NYHA class and LVEFNAKAE I et al.Circ J 2005;69:711 716彩色多普勒超声诊断评估左心室负荷及心彩色多普勒超声诊断评估左心室负荷及心肌能量消耗肌能量消耗MEE(Myocardial Energy Expenditure)MEEMEE（cal/mincal/min）=左心室收缩末圆周室壁应力左心室收缩末圆周室壁应力(circumferential end-systolic wall(circumferential end-systoli
23、c wall stress,cESS,kdyn/cm2)stress,cESS,kdyn/cm2)射血时间射血时间(LVET,s)(LVET,s)左室每搏输出量左室每搏输出量(LVSV,ml)(LVSV,ml)心心率率4.24.21010-4-4 =MEE(cal/systole)=MEE(cal/systole)心率心率Am Heart J 2003;145:1071-1077Am Heart J 2003;145:1071-1077Metabolism 1996;45:1487-92Metabolism 1996;45:1487-92 不同NYHA心功能组间MEE相关指标比较组别组别CRP
24、(mg/L)NT-proBNP(pg/ml)l0g NT-proBNPLVEF(%)cESS(kdyne/cm3)LVET(ms)LVSV（ml）MEE/sys(cal/sys)心率心率MEE/min(cal/min)对照组对照组(n=30)2.431.01151.92.030.3864.246.42136.3931.55266.333.471.0122.531.070.4173.4014.0378.0931.37(n=26)7.505.30 b802 2.840.37 b63.638.68127.4335.19271.034.676.9722.321.130.5268.9611.0176.6
25、233.07(n=42)9.956.79 b e21543.310.51 b d f44.399.78 b d f195.9276.37 b d f254.133.9 69.8025.011.410.67 a e80.5514.42 d110.6050.79 b d f(n=31)16.3611.16 b d78003.730.41 b d32.979.55 b d274.0273.45 b d245.136.8 c67.0323.751.860.73 b d84.0010.66 a d155.8860.83 b dP值值(n=129)0.01 0.010.010.010.020.4530.0
26、10.010.01注：与对照组比较：注：与对照组比较：a P0.05，b P0.01；与；与比较，比较，c P0.05，d P0.01；与与比较，比较，e P0.05，f P 420 420 万危险人群庞大 高血压2 2 亿 心肌梗死200 200 万 糖尿病9000 9000 万 肥胖6000 6000 万Fang J,et al.J Am Coll Cardiol 2008;52:428341 st：主要诊断为心衰的患者；2 nd：附加诊断为心衰的患者 Framingham Heart Study in Atlas of Heart Diseases10090807060504030201
27、00生存率(%)心衰诊断后时间（年）心衰诊断后时间（年）女性女性男性男性0 2 4 6 8 1 0调节过度激活的神经内分泌活性B-受体阻断剂ACEIAT1拮抗药醛固酮拮抗药改善临床症状强心药物利尿+扩血管药物改善水肿洋地黄利尿药心循环模式心肾模式神经内分泌综合调控模式传统治疗的基础 减轻心脏负荷 调节神经内分泌根据慢性心功能不全发生发展不同阶段推荐的常用治疗药物Stage A 高危人群 无症状Stage B 结构性心 脏病 无症状Stage C 结构性心 脏病 先前或目 前症状Stage D 难治疗症状需要特性干预临终关怀减少风险因素，患者及家属教育治疗高血压、糖尿病和血脂异常；某些患者服用A
28、CEI或ARB所有患者均服用ACEI或ARB;挑选患者服用受体阻滞剂所有患者均服用ACEI和受体阻滞剂食用钠盐的限制，利尿剂和地高辛如呈现束支性传导阻滞，需进行心脏再同步治疗.血管重建，二尖瓣手术考虑多学科综合治疗醛固酮拮抗剂，奈西立肽正性肌力药心室辅助装置，移植Jessup M,et al.N Engl J Med 2003;348:2007-18.心衰患者即使接受严格规范治疗 1年死亡率仍高达40%是否存在更大的改善空间？Cowie MR,et al.Heart 2000;83:505510确诊后的时间（月）患者例数累积生存率(%)220例新发心衰患者，从被确诊开始进行规范治疗，随访时间为
29、24个月，观察指标是患者生存率100908070605040220166152126102744925110369121518212481%75%70%62%57%n慢性心功能不全的流行病学及传统治疗n心力衰竭能量代谢治疗减轻症状，改善左室功能，减轻症状，改善左室功能，提高生活质量，降低死亡率提高生活质量，降低死亡率Circulation,2004能量代谢治疗的概念能量代谢治疗是在不改变心率、血压和血流的前提下，通过改善心肌细胞的能量代谢过程，使心肌细胞获得更多的能量，满足细胞完整性。与传统的治疗方法不同，其主要是促进人体自身产生更多的能源，同时消除代谢产物的不良影响。是对传统治疗的补充与完善
30、，优化治疗心力衰竭症状、预后。In contrast to classic hemodynamic agents,metabolic agents have no direct hemodynamic,inotropic,or chronotropic effect and are expected to directly interfere with cardiac energy metabolism.Metabolic modulation in heart failure is a promising concept in the treatment in heart failure.T
31、his class of drugs enables the heart to function more efficiently by producing more ATP per oxygen that is crucial in an energy-starved state such as heart failure.1920s1950s1960s1970s1980s1990s2000s1929年，Drury和Szent-Gyorgyi描述了腺苷类物质在心脏和血管中的潜在应用1962年，极化液首次被用于治疗AMIl 70年代初，发现辅酶Q10可能具有心脏保护作用l1978年，曲美他嗪上
32、市，用于心绞痛发作的预防性治疗l 70年代,磷酸肌酸哌克昔林可能具有心肌保护作用l 2006年，雷诺嗪上市，用于治疗慢性稳定性心绞痛l 1985年，左卡尼汀被证实可能改善心绞痛发作频率l 1992年，发现核糖可能与CAD患者的缺血耐受性有关l 动物实验证实，谷氨酸和天冬氨酸可影响梗死后心脏功能Eur Heart J Supplements,1999,(1):29Heart J,1999,(suppl 1):22Eur Heart J,1999,1(suppl 0):1Current Pharmaceutical Design,2009,15,841-849三大类 能量代谢治疗药物 曲美他嗪抑制
33、脂肪酸的氧化曲美他嗪抑制脂肪酸的氧化,进而活化进而活化PDH,增加葡萄糖氧化。增加葡萄糖氧化。伴缺血的伴缺血的CHFCHF患者随访患者随访1313月月不伴缺血的不伴缺血的CHFCHF患者随访患者随访1313月月Fragasso G,et al.J Am Coll Cardiol,2006,48:992-998.心肌代谢疗法心肌代谢疗法底物的调节底物的调节增加葡萄糖氧化：曲美他嗪增加葡萄糖氧化：曲美他嗪常规治疗常规治疗常规常规+曲美他嗪曲美他嗪0204060治疗前治疗前治疗后治疗后左室射血分数左室射血分数常规治疗常规治疗常规常规+曲美他嗪曲美他嗪0204060治疗前治疗前治疗后治疗后左室射血分数
34、左室射血分数JACCJACC公布公布20122012最新最新MetaMeta分析分析 -曲美他嗪有效改善左心功能不全曲美他嗪有效改善左心功能不全J Am Coll Cardiol 2012;59:91322入选16项随机对照研究，共884例慢性心力衰竭患者荟萃分析由 教授牵头，旨在评价联合曲美他嗪优化慢性心力衰竭优化慢性心力衰竭治疗治疗(CHF)(CHF)的作用曲美他嗪是优化曲美他嗪是优化CHFCHF治疗的新选择治疗的新选择CHF CHF 患者联合曲美他嗪治患者联合曲美他嗪治疗不仅能够改善疗不仅能够改善临床症状及左临床症状及左室室结构和功能结构和功能，提示曲美他嗪可作，提示曲美他嗪可作为为CH
35、F CHF 的辅助治疗药物的辅助治疗药物.“L-卡尼汀是脂肪酸代谢的必需辅助因子，它能将心肌细胞胞浆中堆积的FFA转入线粒体，促进心肌由CHF时的无氧糖酵解重新回到脂肪酸氧化，使心肌能量代谢恢复正常。心肌代谢疗法心肌代谢疗法底物的调节底物的调节促进脂肪酸氧化促进脂肪酸氧化：L-L-卡尼丁卡尼丁心力衰竭 脂肪酸-氧化障碍 游离脂肪酸增多游离脂肪酸增多能量产生障碍能量产生障碍脂肪酸代谢产物堆积脂肪酸代谢产物堆积 辅酶Q10是呼吸链重要组成部分，它不但是电子传递链枢纽而且在调节线粒体的氧化应激上。心衰病人补充辅酶Q10可能增加ATP合成，对心肌有保护作用。心肌代谢疗法心肌代谢疗法底物的调节底物的调节
36、增强呼吸链功能：辅酶增强呼吸链功能：辅酶Q10Q10心肌能量缺乏 自由基增加庄海舟等。心血管病学进展。2004；25（6）：466-470123脂质过氧化物改变细胞膜的通透性及细胞内外环境成分自由基是导致心肌损伤的因子之一，攻击肌细胞膜，生成对细胞有毒性作用的过氧化物加速心肌细胞凋亡 加重心衰1.Neubauer S.The failing heart-an engine out of fuel.NEngl J Med.2007;356(11):1140-51.2.李伟静.生物技术通讯，2007,18(5)：882-884.M 3enke T,Gille G,Reber F,et al.Bio
37、factors.2003;18:65-72.线粒体基质Q10传递氢给自由基，清除氧自由基减少氧自由基对细胞膜的损伤，保护心肌细胞Q10传递电子给CytC，从而促成ATP合成恢复心肌能量，减少钙离子流失，维持钙离子通道稳定，稳定心肌细胞辅酶辅酶Q10在身体中自然生成，辅酶在身体中自然生成，辅酶Q10在线粒体中作为电子的携带者，在线粒体中作为电子的携带者，生产能量而且是强抗氧化剂。它也是唯一人类自己身体中能产生的抗生产能量而且是强抗氧化剂。它也是唯一人类自己身体中能产生的抗氧化剂氧化剂.一项改善心衰患者生存率的新方案一项改善心衰患者生存率的新方案随机双盲实验证实随机双盲实验证实辅酶辅酶Q10Q10
38、可以可以减半减半心血管死亡事件的发生心血管死亡事件的发生420420例严重心力衰竭（例严重心力衰竭（NYHANYHA或或级级 ）患者随机分组患者随机分组辅酶辅酶Q10Q10组组安慰剂组安慰剂组Q-SYMBIO研究参与中心：丹麦、瑞典、奥地利、斯洛伐克、波兰、匈牙利、印度、马来西亚和澳大利亚主要终点：首次发生主要心血管不良事件主要终点：首次发生主要心血管不良事件(MACE)(MACE)的时间的时间注：MACE包括由于心脏衰竭恶化、心血管死亡、紧急心脏移植和机械循环支持而发生的意外住院治疗。随访时间为随访时间为2 2年年*风险比=2;p=0.003*风险比=2.1;p=0.01*长期服长期服用辅酶
39、用辅酶Q10Q10 显显著降低著降低极低的不良反应发生率极低的不良反应发生率LOGOHMG-CoAHMG-CoA甲酸戊酸甲酸戊酸异戊烯焦磷酸异戊烯焦磷酸焦磷酸法呢酯焦磷酸法呢酯辅酶辅酶Q10(CoQ10)多醇多醇胆固醇胆固醇鲨烯鲨烯HMGCoA还原酶HMGCoA还原酶抑制剂乙酰辅酶A+胆固醇合成途径和他汀类药物的作用位点LOGO*De Pinieux G,et al.Lipid-lowering drugs and mitochondrial function:effects of HMG-CoA reductase inhibitors on serum ubiquinone and blo
40、od lactate/pyruvate ratio.Br J Clin Pharmacol 1996,42:333-337 高胆固醇血症患者(21岁-76岁，n=80）40名接受他汀类药物治疗，20名接受贝特类药物，20名没有药物治疗，20名健康对照者 入住及试验一周后采集血样辛伐他汀(n=40)贝特类(n=20)未治疗患者(n=20)健康对照者(n=20)辛伐他汀贝特类 未治疗组健康对照组e P0.05 vs 未治疗组 h P0.05 vs 健康对照组他汀药物组患者的辅酶Q10水平显著低于健康对照组Mg l-1 0.75e 0.91h 0.95h 0.96MortensenMortensen
41、说：说：用他汀类药物治疗的缺血性心脏病患者同样会从辅酶Q10的补充中获利。他汀类可以用于缺血性心衰患者，但是这些药物同样也封锁了辅酶Q10的合成，这更加速了心力衰竭时辅酶Q10缺乏。他汀类药物削弱辅酶Q10并且使辅酶Q10防止LDL氧化作用减弱。磷酸肌酸（磷酸肌酸（PcrPcr）是心肌代谢中一种主要供能物质，）是心肌代谢中一种主要供能物质，它参与了心肌的能量代谢，运输和分布过程，对心肌有它参与了心肌的能量代谢，运输和分布过程，对心肌有保护作用。保护作用。心肌代谢疗法心肌代谢疗法底物的调节底物的调节补充磷酸肌酸补充磷酸肌酸增加线粒体生物合成增加线粒体生物合成 NRF(核呼吸因子核呼吸因子)PGC
42、-1-PPAR线粒体生物合成。此二者是调控心肌脂肪酸分解和线粒体供能的枢纽此二者是调控心肌脂肪酸分解和线粒体供能的枢纽 心肌代谢疗法心肌代谢疗法底物的调节底物的调节代谢重构在心衰治疗中的手段代谢重构在心衰治疗中的手段 拮抗神经体液：拮抗神经体液：血管紧张素转换酶抑制剂血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)(ACEI)、血管紧张素、血管紧张素受体拮抗剂、受体拮抗剂、-受体阻滞剂受体阻滞剂心衰缺能心衰缺能-调节：调节：1）增加葡萄糖氧化：曲美他嗪（增加葡萄糖氧化：曲美他嗪（Trimetazidine,TMZ)2）促进促进脂肪酸氧化：脂肪酸氧化：L-L-卡尼丁卡尼丁(L-carnitine)3）增强呼吸
43、链功能：辅酶增强呼吸链功能：辅酶Q10Q10 4）补充磷酸肌酸补充磷酸肌酸 5 5）Potential therapy:promote mitochondria biogenesis我们之前的研究显示：我们之前的研究显示：使用卡维地洛阻断使用卡维地洛阻断33受体，可上调受体，可上调PPARPPAR，这能通过作用于其靶，这能通过作用于其靶基因及靶蛋白，从而改善心肌代谢重构。基因及靶蛋白，从而改善心肌代谢重构。PPARPPARPPARPPAR靶基因及蛋白：调控糖脂代谢基因及蛋白改善心肌代谢重构改善心肌代谢重构卡维地洛拮抗神经体液治疗对心肌能量代谢的调节拮抗神经体液治疗对心肌能量代谢的调节 衰竭的心
44、脏是一台缺乏能量的发动机在2007年的新英格兰医学杂志中明确指出“心脏有如一匹虚弱且疲惫的马,若能给予其足够的营养,便可恢复其精力并长时间工作,即使工作水平有所降低”。能量代谢调控能量代谢调控慢性心衰治疗的新靶点慢性心衰治疗的新靶点传统抗传统抗心功能不全药物心功能不全药物心肌能量代谢途径心肌能量代谢途径减轻心功能不全症状减轻心功能不全症状改善左改善左心功能心功能提高生存率提高生存率改善生改善生活质量活质量神经神经-体液途径体液途径心肌代谢的争议与思考心肌代谢的争议与思考 脂肪酸脂肪酸葡萄糖葡萄糖心肌肥厚和心衰时，能量代谢底物改变何种程度是代偿性的，心肌肥厚和心衰时，能量代谢底物改变何种程度是代偿性的，何种程度是失代偿性的？何种程度是失代偿性的？脂肪酸氧化抑制在何时？抑制到什么程度脂肪酸氧化抑制在何时？抑制到什么程度?可以改善心衰。可以改善心衰。心衰时葡萄糖代谢可以代偿脂肪酸氧化降低的能量不足吗？心衰时葡萄糖代谢可以代偿脂肪酸氧化降低的能量不足吗？心衰心衰 心肌代谢心肌代谢 心衰心衰临床医生的选择临床医生的选择心力衰竭能量代谢治疗治疗的心力衰竭能量代谢治疗治疗的现状与未来现状与未来 现现 状状未未 来来衰竭心脏需要能量，代谢治疗对生存率的益处需衰竭心脏需要能量，代谢治疗对生存率的益处需要长期的临床研究来综合评价。要长期的临床研究来综合评价。Q-SYMBIO研究研究 谢谢谢谢
