1、 第四十九章第四十九章 抗恶性肿瘤药抗恶性肿瘤药 第一节第一节 概述概述 恶性肿瘤是目前世界上死亡率较高,危害性较大的一种常见病.虽然它的病因,发病原理尚未完全清楚,但采用手术,放射,药物,免疫疗法,它们或多或少能够起到缓解和延长生命的作用.一.细胞增殖周期的基本概念 细胞从一次分裂结束起到下一次细 胞分裂完成止叫细胞的增殖周期.(一)根据细胞生长繁殖的特点,肿瘤细 胞可分为二类细胞群1.增殖细胞群,增殖周期的各期细胞,能够周而复始地进行增生繁殖,使肿 瘤不断增大,称为增殖细胞群.增长 迅速的肿瘤,其生长比率(GF)较大,对药物敏感增长缓慢的肿瘤,其生长 比率(GF)较少,对药物不敏感.2.非
2、增殖细胞群;指的是静止期细胞,无增殖力细胞(已分化细胞)和死亡 细胞等三部分.静止(G0)期细胞:指 暂不增殖的后备细胞,它是肿瘤复发 的根源,对药物不敏感.(二)增殖周期中的细胞分期 在增殖周期细胞群生长繁殖的过程 中,可以发生一系列的生物化学和生 物学的变化.根据这一变化又可将此 期细胞分成为四期:1.DNA合成前期：G1期,这一期为合成 DNA的准备时期.2.DNA合成期：S期,DNA复制的时期3.DNA合成后期：G2期,为有丝分裂作 准备4.丝状分裂期：M期,细胞一分为二二.抗肿瘤药物的作用及分类(按细胞 周期来分)(一一)周期非特异性药物周期非特异性药物 对增殖周期各期,甚至对G0期
3、都有作用,这类药物多能与细胞现成的DNA结合,阻碍其功能,其量效曲线呈指数性,其中氮芥,丝裂霉素选择性低,斜度很接近,其它烷化剂,抗菌选择性高,斜度相差较大.这类药物因选择特异性不强,故为周期非特异性药物(1)烷化剂(氮芥、环磷酰、噻替派、氮甲 等)(2)抗生素(丝裂霉素、放射菌素D、博来霉 素)(二)周期特异性药物周期特异性药物 能够特异性的杀灭增殖周期中某一期肿瘤细胞的药物,这期细胞的量效曲线特点是:呈渐进线型(1)作用于S期的药物：羟基脲、阿糖 胞苷、甲氨喋呤、巯基嘌呤、溶癌 呤等.(5-FU)(2)作用于M期的药物:长春新碱、长春 碱、秋水仙碱 三、不良反应1、骨髓抑制：是最常见的严重
4、的不良反应，其中无明显抑制作用的有长春新碱、博 莱霉素。2、胃肠道反应：恶心、厌食等3、抑制免疫功能4、皮肤粘膜损伤、脱发5、肝肾损伤6、其他：环磷酰胺致出血性膀胱炎、膀胱 癌和白血病；阿霉素引起心肌炎 第二节第二节 常用抗肿瘤药物常用抗肿瘤药物一.影响核酸生物合成的药物 抗代谢药的化学结构和单核苷酸中的嘌呤和嘧啶或叶酸相似,它们可能与相应的代谢物嘌呤或嘧啶,竞争地与酶结合,或以伪代谢物参加到肿瘤细胞的代谢中去,从而干扰核酸的合成,使肿瘤不能合成DNA,RNA和蛋白质,阻止细胞的分裂繁殖.甲氨喋呤甲氨喋呤(MTX(MTX：抑制二氢叶酸还原酶：抑制二氢叶酸还原酶)机理 甲氨喋呤化学结构与叶酸相似
5、(仅喋啶环上一个OH换NH2,N10上的H用甲基置换)能抑制二氢叶酸还原酶,阻止叶酸转变为四氢叶酸,进而阻止N5,N10一甲撑四氢叶酸的转变,由于N5、N10一甲撑四氢叶酸是甲基的携带者,因此,脱氧尿甙酸不能甲基化为脱氧胸苷酸。此外,由于N5、N10一甲撑四氢叶酸还参与嘌呤C2、C8的生物合成,四氢叶酸缺乏,嘌呤合成受阻,DNA合成受阻，肿瘤生长繁殖受抑。由于大量甲酰四氢叶酸能扭转甲氨喋呤的作用和毒性,对机体可产生“援救”作用.因此,对肢体瘤,如骨肉瘤可以采用动脉插管给药或增加剂量,并加用甲酰四氢叶酸,“援救”则可提高化疗指数,减少毒性。应用应用 主要用于儿童急性白血病和绒毛膜上皮癌.对肝癌、
6、头颈部癌、肢体癌亦有一定疗效.不良反应不良反应 胃肠粘膜损害,骨髓抑制,脱发,皮炎 6-6-巯基嘌呤巯基嘌呤(6-MP(6-MP：阻止嘌呤类核苷酸：阻止嘌呤类核苷酸形成形成)机理机理 其结构与次黄嘌呤和腺嘌呤相似,进入体内以后可转变为硫代肌苷酸,阻止肌苷酸变为腺苷酸和鸟苷酸,干扰嘌呤代谢,阻碍DNA合成,对S期细胞最好.应用应用 急性淋巴性白血病(儿童)绒癌.5-5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶(阻止嘧啶核苷酸形成阻止嘧啶核苷酸形成)机理机理 5-氟尿嘧啶在体内转变为5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸,抑制脱氧胸苷酸合成酶,阻止脱氧尿苷酸经甲基化转变为脱氧胸苷酸,从而阻止DNA的合成,抑制肿瘤细胞的繁殖.此外,其在体
7、内转化为5-氟尿嘧啶核苷后,能作为异常的核苷酸渗入RNA产生伪RNA,干扰蛋白质的合成.故对其它各期细胞也有作用.应用应用 对胃肠道癌(结肠癌、直肠癌、胃癌)乳腺癌较好,对卵巢癌、宫颈癌、绒毛膜上皮癌、膀胱癌等也有效.不良反应不良反应 胃肠道反应,骨髓抑制,脱发,共济失调等 阿糖胞苷阿糖胞苷(抑制抑制DNADNA多聚酶多聚酶)机理 本药在体内被脱氧胞苷激酶的作用下,磷酸化为二或三磷酸阿糖胞苷,后可抑制DNA多聚酶,阻止脱氧腺苷酸,脱氧鸟苷酸,脱氧胞苷酸,脱氧胸苷酸合成DNA,也可掺入DNA中,干扰DNA的复制使细胞死亡,对S期细胞最敏感.应用 急性粒细胞或单核细胞白血病不良反应;骨髓抑制,引起
8、白细胞及血小板减少.二，直接破坏二，直接破坏DNADNA并阻止其复制的药物并阻止其复制的药物(一一)烷化剂烷化剂 烷化剂是一类化学性质很活泼的化合物,具有活泼的烃基,进入体内后,把氯解离形成游离基或经环化形成高活性的乙撑亚胺离子,与细胞中功能基团如核酸或蛋白分子中的-OH,-SH,-NH2,-PO4等发生烃基化,特别是DNA分子中鸟嘌呤的N7相结合,形成交叉联结,引起核碱配对错码或使鸟嘌呤与糖联结断开,产生脱嘌呤,而使DNA链断裂,破坏DNA结构和功能,合成异常的蛋白质使肿瘤细胞不能进行繁殖而杀死。这类药物很多,如氮芥、环磷酰胺,消瘤芥等 氮芥氮芥(Nitrogen mustard)Nitro
9、gen mustard)特点特点 1.作用迅速,短暂,维持时间短 (数分钟)2.选择性低 3.局部刺激性大,必须静脉给药 4.抑制骨髓较久 应用应用 1.区域动脉内给药或半身化疗(压迫主 动脉阻断下身循环)治疗头颈部肿瘤2.恶性淋巴瘤的联合治疗(纵隔压迫明 显者)不良反应不良反应 恶心、呕吐、黄疸、眩晕、听力减退、脱发、月经失调、皮疹 环磷酰胺环磷酰胺 又名癌得星,是氮芥与磷酰胺基结合而成的化合物.体内过程体内过程 进入体内后,主要在肝中胺受微粒体混合功能氧化酶的催化,在细胞色素P450作用下,经氧化、裂环生成有效物醛磷酰胺与DNA发生烷化形成交叉联结,影响DNA功能.应用应用 抗癌谱广,主要
10、对恶性淋巴瘤疗效显著，对多发性骨髓瘤,急性淋巴细胞白血病、卵巢癌、乳癌等也有效.环磷酰胺的体内代谢环磷酰胺的体内代谢 P450 环磷酰胺 醛磷酰胺DNA烷化 不良反应不良反应 1.消化系统:恶心、呕吐.2.脱发：发生率30-60%3.造血系统反应,抑制骨髓,白细胞下 降.4.出血性膀胱炎:刺激膀胱粘膜致血尿、蛋白尿5.其它:黄疸、凝血酶原减少、闭经或 精子减少.噻替派噻替派 机理机理 为三乙撑硫代磷酰胺,其结构中含有三个乙撑亚胺基,其进入体内后,把乙撑亚胺环打开,与DNA的碱基结合,影响瘤细胞的分裂.应用应用 乳腺癌、卵巢癌、肝癌和恶性黑色素瘤对骨髓有抑制作用,引起白细胞和血小板减少.马利兰马
11、利兰(白消安白消安,白血福恩白血福恩)对粒细胞系统有选择性抑制作用，主要用于慢性粒细胞性白血病.对骨髓有抑制作用,久用可致闭经或睾丸萎缩(二二)抗生素类抗生素类 现常用的抗癌抗菌素都来源于微生物培养基,其机制主要包括:1.与DNA发生烃化(自力霉素)2.使DNA单键断裂(争光霉素)3.插入DNA形成共价结合,阻止转录(更 生霉素)丝裂霉素丝裂霉素C(C(自力霉素自力霉素)机理机理 与烷化剂同,其可插入DNA两条互补链与鸟嘌呤发生共价结合,形成交叉联结,阻止DNA复制,也可使部分DNA断裂.应用应用 肺癌、慢性粒细胞白血病、恶性淋巴瘤、胃癌、乳癌等.不良反应不良反应 骨髓抑制以白细胞和血小板下降
12、最明显.也有恶心、呕吐、腹泻等症状.博来霉素博来霉素(争光霉素争光霉素)机理机理 主要在腺嘌呤-胸腺嘧啶(A-T配对处)与DNA结合,引起DNA单链断裂,阻止DNA复制,干扰细胞分裂繁殖.应用应用 主要用于鳞状上皮癌(包括皮肤、头颈、食管、肺、外阴等)亦用于淋巴瘤和睾丸癌 不良反应不良反应 有发热、脱发等三.干扰转录过程阻止干扰转录过程阻止RNARNA合成的药物合成的药物 放线菌素放线菌素D(D(更力霉素更力霉素)机理机理 放线菌素D能嵌入到DNA双螺旋中相邻的鸟嘌呤和胞嘧啶(G-C)碱基对之间,与DNA结合形成复合体,阻碍RNA多聚酶的功能,阻止RNA和蛋白质的合成.周期非特异性药物.应用应
13、用 恶性葡萄胎、绒毛膜上皮癌、横纹肌肉瘤及神经母细胞瘤.不良反应不良反应 恶心、呕吐、口腔炎,骨髓 抑制,脱发、皮炎 四四.影响蛋白质合成的药物影响蛋白质合成的药物 长春新碱类长春新碱类 机理机理 从夹竹桃科长春花植物中提出的主要生物碱,有长春碱、长春新碱.长春碱可与微小管蛋白一定受体部位结合,阻止微小管装配形成纺缍线,从而抑制有丝分裂.应用应用 长春碱：用于急性白血病、何杰金氏 病、绒癌长春新碱：用于小儿急性白血病、淋 巴瘤 不良反应不良反应 长春碱：主要引起骨髓抑制,白细胞及 血小板减少,脱发、恶心等.长春新碱:外周神经症状,便秘、脱发 口炎、骨髓抑制作用轻.喜树碱喜树碱 机理机理 喜树碱
14、是从我国特有的珙铜科喜树的根、皮、果实中提出的生物碱,属周期性药物,主要作用于S期,作用机理尚不清楚,有人认为它能使DNA碎裂,抑制DNA的合成.应用应用 由于分布在胃肠道、骨髓和肾脏的浓度较高,故临床主要用于治疗胃肠道癌(胃、结肠、直肠癌)绒毛膜上皮癌,慢性粒细胞白血病.不良反应不良反应 胃肠道反应,骨髓抑制,血尿 三尖杉酯碱三尖杉酯碱 机理机理 可抑制蛋白质合成的起步阶段,使核蛋白体分解释出新生肽链,而停止蛋白质的合成.应用应用 主要用于急性粒细胞性白血病.不良反应:恶心、呕吐、厌食、脱发、白细胞减少、心率加快、心肌缺血五五.激素类激素类 肾上腺皮质激素、雄激素、雌激素 口 恶 呕 腹 白 血 脱 肝 神 出血 药物 腔 细 小 损 经 性膀 炎 心 吐 泻 胞 板 发 害 毒 胱炎环磷酰胺 +噻替哌 +马利兰 +甲氨喋呤+巯基嘌呤+氟尿嘧啶+阿糖胞苷+羟基脲 +放线菌素+博来霉素+丝裂霉素+长春碱 +长春新碱+喜树碱 +急 急 慢 淋 乳 卵 宫 膀 消 肝 肺 鳞 绒 巴 巢 颈 胱 道 淋 粒 粒 瘤 癌 癌 癌 癌 癌 癌 癌 癌 癌环磷酰胺 +噻替哌 +马利兰 +甲氨喋呤 +巯基嘌呤 +阿糖胞苷 +羟基脲 +放线菌素 +博来霉素 +丝裂霉素 +长春碱 +长春新碱+喜树碱 +氟尿嘧啶 +
