1、苏州大学附属儿童医院苏州大学附属儿童医院盛锦云盛锦云抗胆碱能药物在儿童喘息性疾病中的应用抗胆碱能药物在儿童喘息性疾病中的应用 婴幼儿喘息婴幼儿喘息 病毒诱发喘息（包括毛细支气管炎）病毒诱发喘息（包括毛细支气管炎）肺发育不良引起的喘息肺发育不良引起的喘息 发病高峰：发病高峰：2-5个月龄个月龄1 50%的婴幼儿至少有的婴幼儿至少有2次或次或2次以上的喘息发作次以上的喘息发作2 生后头生后头3年喘息的婴幼儿中有年喘息的婴幼儿中有40%喘息持续至喘息持续至6岁岁3 在美国在美国 60%以上的婴儿在生后第一年有喘息发作以上的婴儿在生后第一年有喘息发作4 在冬季儿童医院收治的患儿中将近在冬季儿童医院收治
2、的患儿中将近 50%是由于喘息入院是由于喘息入院 5References:1 Holberg CJ,et al.Am J Epidemiol 1991;133:1135-51.2 Martinez FD,Godfrey S:Wheezing Disorders in thePreschool Child.2003 3 Martinez FD,et al.N Engl J Med 1995;332:133-8.4 Tager IB,et al.Am Rev Respir Dis 1993;147:811-7.5 Wilson NM.Clin Exp Allergy 1994;24:522-29.
3、我国对婴幼儿喘息的分类我国对婴幼儿喘息的分类：早期一过性喘息：多见于早产儿和父母吸烟者，喘息主要因为环早期一过性喘息：多见于早产儿和父母吸烟者，喘息主要因为环境因素导致肺的发育延迟所致，随年龄增长，肺发育逐渐成熟，境因素导致肺的发育延迟所致，随年龄增长，肺发育逐渐成熟，大多数患儿在大多数患儿在3岁后喘息逐渐消失岁后喘息逐渐消失 早期起病的持续性喘息（早期起病的持续性喘息（3岁前起病）：表现为与急性呼吸道病毒岁前起病）：表现为与急性呼吸道病毒感染相关的反复喘息，无特应症表现，也无家族过敏史。一般持感染相关的反复喘息，无特应症表现，也无家族过敏史。一般持续至学龄期。部分患儿在续至学龄期。部分患儿在
4、12岁时仍有症状。岁时仍有症状。迟发性喘息迟发性喘息/哮喘：有典型的特应症背景，往往伴湿疹，哮喘症状哮喘：有典型的特应症背景，往往伴湿疹，哮喘症状常迁延持续至成人期，气道有典型哮喘病理特征。常迁延持续至成人期，气道有典型哮喘病理特征。洪建国等.儿童支气管哮喘诊断与防治指南.中华儿科杂志,2008,46(10)：745-753 儿童喘息的早期干预有利于疾病的控制儿童喘息的早期干预有利于疾病的控制 尽管存在过度治疗的可能性，但与使用抗生素相比，抗尽管存在过度治疗的可能性，但与使用抗生素相比，抗哮喘药物治疗能明显减轻婴幼儿喘息发作的严重程度和哮喘药物治疗能明显减轻婴幼儿喘息发作的严重程度和缩短喘息时
5、间缩短喘息时间洪建国等.儿童支气管哮喘诊断与防治指南.中华儿科杂志,2008,46(10)：745-753 研究发现健康的儿童气道反应性高于成人，气道反应研究发现健康的儿童气道反应性高于成人，气道反应性年龄相关的差异可能是婴幼儿更易发生气道阻塞的性年龄相关的差异可能是婴幼儿更易发生气道阻塞的原因原因 与与受体通路相比，年幼儿童的喘息可能更多的是受体通路相比，年幼儿童的喘息可能更多的是通过胆碱能机制介导通过胆碱能机制介导1 1 幼年个体气道平滑肌幼年个体气道平滑肌M M受体高表达，使其对胆碱能刺受体高表达，使其对胆碱能刺激的反应更敏感激的反应更敏感2 2 婴幼儿婴幼儿受体发育不成熟且稀少，反复使
6、用受体发育不成熟且稀少，反复使用受体受体激动剂后气道内激动剂后气道内受体数量和敏感性均下降，产生受体数量和敏感性均下降，产生耐受性耐受性3 3 1.Life Sciences 2007;81:204-92.Med J Aust 2002;177:S64-6.3.Med J Qilu 2008;23:542-3.CochraneCochrane荟萃分析结果显示，荟萃分析结果显示，共有共有6 6 项研究的项研究的321321例患儿纳入研究例患儿纳入研究 与单用与单用2 2受体激动剂相比，异丙托溴铵与受体激动剂相比，异丙托溴铵与2 2受体激动受体激动剂联合治疗剂联合治疗有效减少额外治疗的需求有效减少
7、额外治疗的需求 与安慰剂相比，异丙托溴铵与与安慰剂相比，异丙托溴铵与2 2受体激动剂联合治疗受体激动剂联合治疗显著显著改善改善2424小时临床评分小时临床评分 与安慰剂相比，家长更喜欢使用雾化吸入异丙托溴铵与安慰剂相比，家长更喜欢使用雾化吸入异丙托溴铵缓缓解患儿症状解患儿症状Everard ML,et al.Cochrane Database Syst Rev.2005 Jul 20;(3):CD001279.年年作者作者研究研究患者患者人数人数结果结果P P值值19871987a aMallolMallol et alet al随机、对随机、对照、平行照、平行分组分组急性喘急性喘息患儿息患儿
8、7979爱全乐与爱全乐与2 2受体激动剂联合受体激动剂联合治疗治疗2424小时，显著改善临床评分小时，显著改善临床评分0.050.0519871987b bMallolMallol et alet al单盲、随单盲、随机、对照、机、对照、平行分组平行分组急性喘急性喘息患儿息患儿2828爱全乐显著改善临床评分爱全乐显著改善临床评分0.050.0519921992NaspitzNaspitz CKCKet alet al随机、双随机、双盲、对照盲、对照急性喘急性喘息患儿息患儿6161爱全乐与爱全乐与2 2受体激动剂联合较受体激动剂联合较2 2受体激动剂单用更显著改善喘息和受体激动剂单用更显著改善喘
9、息和呼吸困难症状呼吸困难症状0.050.0519921992WangWanget alet al随机、双随机、双盲、安慰盲、安慰剂对照剂对照急性喘急性喘息患儿息患儿6262爱全乐与爱全乐与2 2受体激动剂联合较受体激动剂联合较2 2受体激动剂单用更显著改善血氧饱受体激动剂单用更显著改善血氧饱和度和度0.050.0519841984Henry Henry et alet al双盲、对双盲、对照、交叉照、交叉急性喘急性喘息患儿息患儿2323家长对爱全乐治疗的总体评价更高家长对爱全乐治疗的总体评价更高0.050.05Everard ML,et al.Cochrane Database Syst Re
10、v.2005 Jul 20;(3):CD001279.对照组：非诺特罗对照组：非诺特罗0.1mg/kg体重体重异丙托溴铵组：异丙托溴铵异丙托溴铵组：异丙托溴铵50g+非诺特罗非诺特罗0.1mg/kg体重体重P0.05J Asthma 1992;29:253-8.症状改善的患儿比例（症状改善的患儿比例（%）婴幼儿喘息在儿童中发病率高婴幼儿喘息在儿童中发病率高儿童喘息的早期干预有利于疾病的控制儿童喘息的早期干预有利于疾病的控制异丙托溴铵对婴幼儿的疗效更优异丙托溴铵对婴幼儿的疗效更优荟萃分析显示：异丙托溴铵能有效治疗儿童喘息荟萃分析显示：异丙托溴铵能有效治疗儿童喘息抗胆碱能药物在儿童喘息性疾病中的应
11、用抗胆碱能药物在儿童喘息性疾病中的应用 婴幼儿喘息婴幼儿喘息 病毒诱发喘息（包括毛细支气管炎）病毒诱发喘息（包括毛细支气管炎）肺发育不良引起的喘息肺发育不良引起的喘息婴婴幼儿喘息性幼儿喘息性疾病疾病的发病率逐年上升的发病率逐年上升。婴幼儿的第一次。婴幼儿的第一次喘息，往往以毛细支气管炎起病。喘息，往往以毛细支气管炎起病。病毒感染是诱发婴幼儿喘息的重要因素病毒感染是诱发婴幼儿喘息的重要因素50%反复喘息患儿存在反复喘息患儿存在呼吸道合胞病毒呼吸道合胞病毒感染感染副流感病毒是仅次于副流感病毒是仅次于呼吸道合胞病呼吸道合胞病毒的引起婴幼儿喘毒的引起婴幼儿喘息的病原息的病原32%的急性喘息患儿为人类偏
12、肺病毒感染的急性喘息患儿为人类偏肺病毒感染鼻病毒可致鼻病毒可致迷走神经反射导致支气管收缩迷走神经反射导致支气管收缩，80%-85%学龄期儿童的哮喘加重与鼻病毒感染有关学龄期儿童的哮喘加重与鼻病毒感染有关J Appl Clin PediatrJ Appl Clin Pediatr 2007;22:1212-4.2007;22:1212-4.神经节神经节副交感神经副交感神经气道平滑肌气道平滑肌粘膜下腺体粘膜下腺体Lee AM,et al.Current Opinion in Pharmacology 2001;1:223-9MM M1 1受体起信息传递作用，促进胆碱能神经反射，从而引起支气管收缩M
13、 M2 2受体是负反馈调节受体，抑制乙酰胆碱释放，使支气管舒张M M3 3受体介导乙酰胆碱，使支气管收缩，粘液分泌增多Pharmacology&Therapeutics 98(2003)59-69.ANTIGE CHALLENGEEosinophilsOZONEINSULINMBP干扰素干扰素巨噬细胞神经氨酸酶神经氨酸酶病毒M2基因表达M2VITAMIN A DEFICIENCYCurrent Opinion in Pulmonary Medicine 2006;12:60-67.AchAch副交感神经节副交感神经节M3受体（受体（+）抑抑 制制M2受体（受体（-）气道平滑肌气道平滑肌烟碱受体
14、（烟碱受体（+）CD8+T淋巴细胞淋巴细胞节后神经节后神经病毒感染病毒感染M1受体（受体（+）节前神经节前神经、M 受体是气道内存在的主要植物神经递质受体，介受体是气道内存在的主要植物神经递质受体，介导体内交感、副交感神经递质的生物学效应，与气道高导体内交感、副交感神经递质的生物学效应，与气道高反应性关系密切反应性关系密切。RSV感染可使感染可使受体亲和力下降，受体亲和力下降，M 受体密度增加、亲受体密度增加、亲和力上升，两种受体系统之间的平衡失调是引起气道高和力上升，两种受体系统之间的平衡失调是引起气道高反应性的机制之一。反应性的机制之一。RSV感染对感染对M受体的长时间影响可能是受体的长时
15、间影响可能是RSV感染后气道感染后气道高反应性较长时间存在的原因之一高反应性较长时间存在的原因之一田曼，赵德育，葛传生等.呼吸道合胞病毒感染对豚鼠肺组织、M受体的影响.中华实验和临床病毒学杂志.2006，20（4）.肺组织M受体在感染RSV后3天即出现受体最大结合容量(Bmax)增高，第7天达高峰。第21天仍与对照组差异显著 肺组织M受体在感染RSV后3天即出现受体平衡解离常数(Kd)值降低，第5天时达最低值。第21天仍与对照组差异显著平衡解离（平衡解离（pmol/L）在接种后的变化在接种后的变化*受体最大结合容量（受体最大结合容量（fmol/g pro）在接种后的变化在接种后的变化*病毒感染
16、组与安慰剂组相比，P0.01田曼，赵德育，葛传生等.呼吸道合胞病毒感染对豚鼠肺组织、M受体的影响.中华实验和临床病毒学杂志.2006，20（4）.病毒感染病毒感染M2受体受体功能障碍功能障碍M1、M3受体受体数量增加，亲和力上升数量增加，亲和力上升气道高反应气道高反应持续存在至少持续存在至少3周周病毒感染后喘息使用抗胆碱能药物治疗有效，病毒感染后喘息使用抗胆碱能药物治疗有效，并且应从急性期开始较长时间雾化吸入并且应从急性期开始较长时间雾化吸入临床治疗问卷调查显示支气管舒张剂是儿科医生治疗毛细支气管炎时使用最广泛的药物。支气管扩张剂使用率支气管扩张剂使用率美国美国加拿大加拿大欧洲欧洲9677%8
17、095Mallory MD,Shay DK,Garrett J,Bordley WC.Pediatrics.2003,11:e45-e51.Law BJ,De Carvalho V,Picnic OO,et al.Pediatr Infect Dis J.1993,12:659-63.Kimpen JLL,Schaad UB.Pediatr Infect Dis J.1997,16:479-81.该调研中支气管舒张剂包括沙丁胺醇，异丙托溴铵和肾上腺素该调研中支气管舒张剂包括沙丁胺醇，异丙托溴铵和肾上腺素Arch Pediatr Adolesc Medica 1996;150:1166-72.-
18、2 -1 0 1有利于治疗有利于治疗 有利于对照有利于对照临床评分临床评分Gadomski et al.nebGadomski et al.poGadomski et al.nebGadomski et al.poKlassen et al.Wang et al.pooled一项荟萃分析，其中包括一项荟萃分析，其中包括734例儿童，所使用的支气管舒张剂包括沙丁例儿童，所使用的支气管舒张剂包括沙丁胺醇，肾上腺素和异丙托溴铵胺醇，肾上腺素和异丙托溴铵Cahill P,et al.Ir Med J.2002;95:167-9.Chavasse RJ,et al.Arch Dis Child.2002
19、;87:5467.首选不同治疗药物首选不同治疗药物儿科的医师比例（儿科的医师比例（%）英国英国爱尔兰爱尔兰Respiration 2008;76:283-7临床评分 安慰剂异丙托溴铵 基线 0.5h 8h1098765432*与安慰剂相比，P=0.001一项随机、双盲、安慰剂对照的前瞻性研究70例首次发作喘息住院治疗的中重度毛细支气管炎婴儿患儿随机接受异丙托溴铵（0.25mg q6h）、沙丁胺醇（2.5mg q6h）或安慰剂治疗治疗后30min以及8h，异丙托溴铵组临床评分改善显著优于安慰剂组Respiration 2008;76:283-7*与安慰剂相比，P=0.005与安慰剂相比，P=0.
20、05血氧饱和度%安慰剂异丙托溴铵 基线 0.5h 8h 24h100989694929088868482*一项随机、双盲、安慰剂对照的前瞻性研究70例首次发作喘息住院治疗的中重度毛细支气管炎婴儿患儿随机接受异丙托溴铵（0.25mg q6h）、沙丁胺醇（2.5mg q6h）或安慰剂治疗治疗后8h以及24h，异丙托溴铵组血氧饱和度改善显著优于安慰剂组 病毒感染导致病毒感染导致M M2 2受体功能障碍，受体功能障碍，M M1 1、M M3 3受体数量增加，亲受体数量增加，亲和力上升，引起气道高反应，增加发生支气管痉挛的风和力上升，引起气道高反应，增加发生支气管痉挛的风险，并且持续至少险，并且持续至少
21、2121天天 支气管舒张剂是儿科医生治疗毛细支气管炎使用最广泛支气管舒张剂是儿科医生治疗毛细支气管炎使用最广泛的药物，爱全乐的药物，爱全乐是治疗病毒性毛细支气管炎的首选支气是治疗病毒性毛细支气管炎的首选支气管舒张剂管舒张剂 爱全乐爱全乐能有效缓解毛细支气管炎患者症状，改善患者血能有效缓解毛细支气管炎患者症状，改善患者血氧饱和度氧饱和度抗胆碱能药物在儿童喘息性疾病中的应用抗胆碱能药物在儿童喘息性疾病中的应用 婴幼儿喘息婴幼儿喘息 病毒诱发喘息（包括毛细支气管炎）病毒诱发喘息（包括毛细支气管炎）肺支气管发育不良引起的喘息肺支气管发育不良引起的喘息治疗后治疗后30min与基线与基线相比的改变（相比的
22、改变（kPa）PaO2PaCO2Arch Dis Child 1994;70:F218-F222*与治疗前相比，与治疗前相比，P0.05一项开放、随机、安慰剂对照研究10例需机械通气治疗、具有呼吸窘迫综合征临床症状及X线表现的慢性肺疾病的早产儿入组研究所有患儿随机接受异丙托溴铵72g、沙丁胺醇400 g或安慰剂治疗。治疗后30min，异丙托溴铵组PaO2以及PaCO2较基线的改善值均显著优于安慰剂组J Pediatr 1987;111:278-82*与治疗前相比，与治疗前相比，P0.001403020100*Rrs与基线相比降低百分比（与基线相比降低百分比（%）-40-30-20-100*1
23、小时小时4小时小时1 小时小时4小时小时C rs与基线相比增加百分比（与基线相比增加百分比（%）一项使用呼吸系统阻力（Rrs）和顺应性（Crs）评价支气管扩张剂在慢性肺疾病早产儿中疗效的研究17例需机械通气治疗的慢性肺疾病早产婴儿入组研究5例患儿接受异丙托溴铵（25g/kg）雾化吸入治疗后1小时，其Rrs和Crs均显著改善，与治疗前相比具有统计学差异异丙托溴铵能有效治疗肺支气管发育不良引起的喘息异丙托溴铵能有效治疗肺支气管发育不良引起的喘息异丙托溴铵在哮喘急性发作和儿童喘息治疗中均显示了异丙托溴铵在哮喘急性发作和儿童喘息治疗中均显示了良好疗效良好疗效异丙托溴铵的副作用小，安全性更高异丙托溴铵的副作用小，安全性更高谢谢！谢谢！
