1、经典再解读CAPRIE研究Clopidogrel versus AsPirin in patients at Risk of Ischaemic Events(CAPRIE)100.16.002.001SACN.CLO.16.02.0540中国缺血性卒中人群庞大，复发率高1.Int J Stroke 2011;6(4):355-361;2.Stroke 2013;44(5):1232-1237;3.Neuroepidemiology.2010;34(2):123-9.CNSR：我国近70%为缺血性卒中患者1缺血性卒中颅内出血 蛛网膜下腔出血TIACNSR:我国缺血性卒中年复发率高达17.7%N
2、=21,902N=11,560卒中年复发率2007-20082000-200223N=895,916其他CNSR：中国卒中登记数据有效的二级预防是减少复发和死亡的有效手段，抗血小板治疗是二级预防的重要措施之一100.16.002.002 目前，临床上的抗血小板药物有阿司匹林、氯吡格雷、双嘧达莫和西洛他唑，其中最常用的是阿司匹林。1 但荟萃分析提示，阿司匹林降低血管性事件发生风险仅为13%2。为此，我们需要寻找更为有效的抗血小板治疗方案1.中华神经科杂志 2015;48(4):258-2732.Algra A,et al.J Neurol Neurosurg Psychiatry 1996;60
3、:197-199100.16.002.003如何进一步提高抗血小板治疗的疗效？l 中国1、美国2AHA/ASA 缺血性脑卒中二级预防指南2014指出抗血小板药物应在危险因素、费用、耐受性、药物疗效和其他临床特性基础上进行个体化选择（级推荐,C类证据)1.中华医学会神经病学会.中华神经科杂志 2015;48(4):258-2732.Kernan WN,et al.Stroke 2014;45(7):2160-2236l 曾有专家评论说 对CAPRIE研究的深刻理解，必将推进全球抗卒中防治的进程！3.http:/ 主要研究终点：缺血性卒中、心梗和血管性死亡lCAPRIE研究是一项头对头比较氯吡格雷
4、和阿司匹林预防缺血性事件疗效与安全性的研究l研究设计：一项16个国家、384个中心、随机双盲、对照、前瞻性的3期临床研究l研究流程：符合入选标准的人群：缺血性卒中（发生后1周-6个月）心肌梗死（发生后35天内）外周血管疾病R第1天36个月后阿司匹林组阿司匹林325mg/d口服（n=9586）氯吡格雷组氯吡格雷75mg/d口服（n=9599）平均随访时间1.9年Lancet.1996;348:1329-39100.16.002.006为什么CAPRIE研究会选择氯吡格雷与阿司匹林进行头对头的比较？l针对CAPRIE研究之前，当时两种使用最广泛的抗血小板药物，荟萃分析提示n 在CPAPRIE研究之
5、初，氯吡格雷是一种新型抗血小板药物，和噻氯匹啶同属ADP抑制 剂，动物研究提示，其抗血小板疗效优于噻氯匹啶Lancet.1996;348:1329-39 对于缺血事件高危患者，噻氯匹啶较阿司匹林疗效可能更佳 就安全性而言，阿司匹林和噻氯匹啶均存在潜在的严重不良反应，如阿司匹林引起的胃肠道不适和出血；噻氯匹啶诱发的骨髓抑制、皮疹和腹泻那么，针对缺血性事件高危患者，氯吡格雷与阿司匹林比较疗效是否会更优？安全性又如何？CAPIRE研究做了深入的探讨100.16.002.007为什么CAPRIE研究要同时纳入缺血性卒中、心梗和外周血管疾病患者？l CAPRIE研究是第一项同时将缺血性脑血管病、缺血性心
6、脏病和外周血管疾病（PAD）三种人群作为同一研究人群的抗血小板治疗研究。l 作者认为没有必要将这三类疾病分开研究，原因如下 它们的病理基础一致，均是动脉粥样硬化血栓性疾病；无论临床表现或是尸检研究提示，患有其中一种疾病的患者常合并有另外一种；而且，在三类不同人群中抗血小板疗效是一致的CAPRIE提示缺血性脑血管病、缺血性心脏病和PAD是全身性动脉粥样硬化性疾病，应整体来看待这与新近提出的ASCVD（动脉粥样硬化性心血管疾病）概念2一致1.Lancet.1996;348:1329-392.J Am Coll Cardiol.2014;63:2889-934100.16.002.008为什么CAP
7、RIE研究选择缺血性卒中、心梗和血管性死亡作为主要终点？l 在CAPRIE研究之前，关于抗血小板治疗的随机对照研究研究终点多样，比较常用的是缺血性卒中、心梗和血管性死亡；l 合并动脉粥样硬化性疾病，如TIA/轻型卒中、中重度卒中、不稳定心绞痛、急性或陈旧性心梗、动脉粥样硬化型外周动脉疾病的患者，这些终点事件发生风险显著增高Lancet.1996;348:1329-39100.16.002.009CAPRIE研究解读其他结果合并症及高危人群亚组分析卒中、心梗及外周血管病亚组分析主要结果（主要终点、次要终点及安全性终点）研究设计剖析目录100.16.002.010主要终点：氯吡格雷较阿司匹林，显著
8、降低终点事件年发生风险率8.7%1 来自CAPRIE研究，采用前瞻性、随机、双盲设计，共纳入19185例近期缺血性卒中、心梗或外周动脉病患者，随机接受氯吡格雷75mg/d和阿司匹林325mg/d，平均随访1.9年。氯吡格雷整体安全性和阿司匹林相当。0%4%8%12%16%03691215182124273033368.7%P=0.043氯吡格雷75mg/d（n=9,599）阿司匹林325mg/d（n=9,586）随访月数终点事件累积发生率主要终点：缺血性卒中、心梗或心血管性死亡需要注意的是，这里指的是年发生相对风险降低8.7%，随着时间的累积，临床获益也在增加2；专家分析指出，真实世界中氯吡格
9、雷的获益会更大31.Lancet.1996;348:1329-39 2.Clin Ther.1998;20 Suppl B:B42-53.3.ArchInternMed.2004;164:2106-2110RRR 8.7%（95%CI 0.3-16.5）P=0.043100.16.002.011次要终点：氯吡格雷显著降低因缺血性事件或出血导致的再住院风险Am Heart J.2000 Jul;140(1):67-73.P=0.01住院患者数因缺血性事件或出血导致的再住院血管性死亡,卒中(各种原因),心肌梗死、缺血性事件或出血导致的住院患者比例P=0.011 来自CAPRIE研究数据，旨在评估氯
10、吡格雷与阿司匹林相比较，是否减少因缺血性事件或出血导致的再住院风险。氯吡格雷治疗是血管性死亡的独立预测因子，可减少脑卒中，心肌梗死，缺血性事件或出血导致的再住院风险（P=0.009）。100.16.002.012安全性终点：氯吡格雷较阿司匹林胃肠道出血及胃肠道不适发生率显著降低，不增加大出血风险1皮疹腹泻消化不良/恶心/呕吐任何出血性疾病严重颅内出血胃肠道出血肝功能异常P0.05P0.05P0.05P0.05P0.05患者比例注意：在纳入病例中，已经排除了阿司匹林不耐受的人群，所以，阿司匹林在CPARIE研究中报告的胃肠道不良事件发生率可能与普通人群不同。有专家指出，对于消化道出血高风险患者（
11、包括有胃炎、消化道溃疡、胃肠道出血病史的患者和正在接受抗幽门螺杆菌治疗的患者）应使用氯吡格雷进行二级预防。21.Lancet.1996;348:1329-39 2.Vascular Medicine 1998;3:257260100.16.002.013CAPRIE研究解读其他结果合并症及高危人群亚组分析卒中、心梗及外周血管病亚组分析主要结果（主要终点、次要终点及安全性终点）研究设计剖析目录100.16.002.014卒中亚组终点事件有降低的趋势，外周血管疾病（PAD）亚组获显著性降低1P=0.26P=0.66主要终点事件发生率（每年）23.8%P=0.00281.Lancet.1996;34
12、8:1329-39 2.Expert Opin Pharmacother.2005;6(5):755-64.7.3%2100.16.002.015为进一步明确氯吡格雷对卒中或心梗患者的疗效，CAPRIE研究者做了进一步的研究分析100.16.002.016针对既往脑血管病史人群，氯吡格雷较阿司匹林有降低终点事件风险的趋势，与总体人群一致针对合并PAD或卒中的心梗患者，主要终点事件显著降低RRR：氯吡格雷 vs.阿司匹林合并心梗史的外周动脉疾病或缺血性卒中患者1CAPRIE总人群1P=0.043P0.05主要终点事件相对风险下降率（RRR）针对既往有脑血管病史、合并PAD或卒中的心梗患者，氯吡格
13、雷较阿司匹林有效降低终点事件发生风险100.16.002.0171.Lancet 1996;348:132939 2.Neurology 1998;51;332-332-a需要指出的是，由于研究设计的局限性，三个亚组人群并不具备足够的检验效能，是导致亚组人群未取得统计学意义的主要原因CAPRIE研究设计是将卒中、心梗和PAD三种人群合而为一进行的前瞻性随机对照研究，设计时并未专门针对亚组人群设计。Lancet.1996;348:1329-39l 入组人群：缺血性卒中（发生后1周-6个月），心肌梗死（发生后35天内）或PADl 各亚组人群合并症比例高合并心梗史合并卒中史合并PAD史卒中亚组12%
14、18%8%PAD亚组6%21%心梗亚组17%2%6%100.16.002.018CAPRIE研究解读其他结果合并症及高危人群亚组分析卒中、心梗及外周血管病亚组分析主要结果（主要终点、次要终点及安全性终点）研究设计剖析目录100.16.002.019在对CAPRIE的数据库进行分析时，提示对糖尿病患者、缺血性事件复发患者、多血管床病变患者、搭桥术后及高胆固醇血症患者，氯吡格雷的获益是更加显著的（与整体人群相比）100.16.002.020Arch Intern Med 2004;164(19):2106-2610 CAPRIE研究中有3,866例合并糖尿病。CAPRIE研究：对糖尿病患者，氯吡格
15、雷较阿司匹林获益更加显著RRR：氯吡格雷 vs.阿司匹林合并糖尿病的患者复合事件（缺血性卒中、心肌梗死和心血管死亡和缺血或出血事件再住院）相对风险下降率（RRR）CAPRIE总人群RRR100.16.002.021P0.05211P0.0531.Arch Intern Med 2004;164(19):2106-2610 2.Am Heart J 2000;140(1):67-73 3.Am J Cardiol 2002;90(6):625-628缺血性事件合并糖尿病患者的研究终点一致显示氯吡格雷优于阿司匹林Bhatt DL,et al.Am J Cardiol.2002;90(6):625-
16、8.氯吡格雷更好阿司匹林更好多因素回归分析经基线特征校正，显示氯吡格雷治疗是终点事件获益更多的独立预测因子，与阿司匹林相比，风险比为0.869，P=0.032 CAPRIE研究中随机接受氯吡格雷或阿司匹林治疗的3866例动脉粥样硬化伴糖尿病患者，对比2组患者缺血性事件和出血不良事件，首要复合终点事件为心血管死亡、MI、全因卒中和缺血或出血事件导致再次住院。100.16.002.022缺血性事件合并糖尿病患者，氯吡格雷较阿司匹林再次住院风险显著下降14.5%，出血事件风险也显著下降37%255/191434/1914304/195255/1952P=0.047P=0.031相对风险下降14.5%
17、相对风险下降37.0%Bhatt DL,et al.Am J Cardiol.2002;90(6):625-8.CAPRIE研究中随机接受氯吡格雷或阿司匹林治疗的3866例动脉粥样硬化伴糖尿病患者，对比2组患者缺血性事件和出血不良事件，首要复合终点事件为心血管死亡、MI、全因卒中和缺血或出血事件导致再次住院。发生率100.16.002.023CAPRIE研究：缺血事件（MI/IS)复发患者服用氯吡格雷较阿司匹林获益增加较整体人群更为显著 CAPRIE研究亚组分析，旨在评价缺血性事件（缺血性卒中/心梗）复发患者的缺血性事件复发风险，以及比较氯吡格雷较阿司匹林对此类患者的疗效（N=4,496）。C
18、APRIE总人群缺血事件（缺血性卒中和/或心梗）复发患者P=0.045RRR（氯吡格雷 vs.阿司匹林）P=0.043主要终点事件（缺血性卒中、心梗、血管性死亡）相对风险下降（RRR）缺血性卒中、心梗、再住院（因心绞痛、跛行、外周缺血、TIA、心肌缺血）相对风险下降（RRR）CAPRIE总人群缺血事件（缺血性卒中和/或心梗）复发患者P=0.006P=0.039RRR（氯吡格雷 vs.阿司匹林）-8.7%-14.9%-9.0%-12.0%100.16.002.024Stroke 2004;35(2):528-532对合并多血管病变患者，氯吡格雷较阿司匹林获益更加显著RRR：氯吡格雷 vs.阿司匹
19、林多血管床病变患者复合事件（缺血性卒中、心肌梗死和心血管死亡和缺血或出血事件再住院）相对风险下降率（RRR）CAPRIE总人群RRR100.16.002.025Arch Intern Med 2004;164(19):2106-2110除此以外，对搭桥术后、高胆固醇血症患者，氯吡格雷较阿司匹林的获益也较CAPRIE整体人群显著增加复合事件（缺血性卒中、心肌梗死和心血管死亡和缺血或出血事件再住院）相对风险下降率（RRR）RRRRRR：氯吡格雷 vs.阿司匹林100.16.002.026Arch Intern Med 2004;164(19):2106-2110通过CAPRIE研究，总结出了卒中复
20、发风险临床评估工具：ESSEN评分ESSEN卒中风险评分量表1危险因素或疾病分数75岁2高血压1糖尿病1既往心肌梗死1其他心脏病(除外心梗或房颤)1外周动脉疾病1吸烟1既往TIA或缺血性卒中病史1最高分值9Stroke,2009,40:350-354.100.16.002.027CAPRIE研究解读其他结果合并症及高危人群亚组分析卒中、心梗及外周血管病亚组分析主要结果（主要终点、次要终点及安全性终点）研究设计剖析目录100.16.002.028 虽然CAPRIE研究首次发表在20年前（1996年），但20年来，对CAPRIE人群的进一步研究或基于CAPRIE数据的研究一直没有中断 CAPRIE
21、这项经典研究一直影响着临床实践100.16.002.029 为了进一步提高临床抗血小板治疗的疗效，在CAPRIE研究之后进行了多项抗血小板药物的随机对照研究，为抗血小板药物的个体化选择提供了更多的参考依据100.16.002.032关于卒中患者抗血小板药物个体化选择的其他研究研究名称研究类型研究时间研究药物主要结果PRoFESS1随机、双盲、22 析因试验2008阿司匹林+缓释双嘧达莫，氯吡格雷两组疗效（卒中复发，卒中、心梗及血管性死亡复合事件）相当；氯吡格雷出血风险更低CASISP2前瞻性随机双盲研究2008西洛他唑，阿司匹林西洛他唑疗效不劣于阿司匹林，不增加出血风险；但西洛他唑组停药率更高
22、，头痛、头晕、心动过速发生率更高CSP23前瞻性随机双盲研究2010ASOP45年回顾性研究2011氯吡格雷，阿司匹林氯吡格雷较阿司匹林显著提高缺血性卒中患者5年无复合血管事件生存率和5年总生存率台湾研究5真实世界回顾性队列研究2014氯吡格雷，阿司匹林对于正在服用阿司匹林发生缺血性卒中的患者服用氯吡格雷较阿司匹林显著降低不良事件风险，颅内出血风险更低丹麦全国队列研究6真实世界回顾性队列研究2015氯吡格雷，阿司匹林，阿司匹林（ASA）+缓释双嘧达莫（DP）氯吡格雷 与 ASA+DP无显著差异；与ASA+DP相比，ASA显著增加卒中和出血风险；与ASA相比，氯吡格雷显著降低卒中和出血风险100
23、.16.002.0331.N Engl J Med 2008;359.2.Lancet Neurol.2008;7(6):494-9.3.Lancet Neurol 2010;9(10):959-968 4.Milionis HJ,et al.Arch Med Res,2011;42(6):443-4505.BMJ Open 2014;4:e006672 6.BMC Neurology (2015)15:225 总结l 尽管我国绝大多数卒中患者服用抗血小板药物，但复发率仍高；CAPRIE研究提示：对患者进行个体化选择抗血小板药物可能是进一步降低复发率的有力措施l CAPRIE研究提示：对于合并糖尿病、多血管床病变和复发卒中的高危患者，氯吡格雷较阿司匹林可进一步增加临床获益100.16.002.034谢谢大家！100.16.002.035
