1、生物制药技术生物制药技术吴晓英副教授吴晓英副教授13016055279,B6-参考教材n郭勇，生物制药技术，轻工出版社，郭勇，生物制药技术，轻工出版社，2008.n朱宝泉，生物制药技术，化工出版社，朱宝泉，生物制药技术，化工出版社，2004.n郭养浩，药物生物技术，高教出版社，郭养浩，药物生物技术，高教出版社，2005.n夏焕章、熊宗贵，生物技术制药，高教出版社，夏焕章、熊宗贵，生物技术制药，高教出版社，2006.n吴梧桐，生物技术药物学，高教出版社，吴梧桐，生物技术药物学，高教出版社，2003.生物制药技术第1讲 生物制药技术概论生物制药技术概论生物制药技术概论生物制药技术概论n生物制药的发
2、展沿革；生物制药的发展沿革；n生物药物的分类、性质与应用；生物药物的分类、性质与应用；n生物制药的主要研究内容。生物制药的主要研究内容。生物制药技术概论生物制药技术概论n药物药物：用于预防、诊断、治疗疾病，改善用于预防、诊断、治疗疾病，改善生活质量和影响人体生物学进程的物质。生活质量和影响人体生物学进程的物质。包括：化学药物、植物药物、和生物药物。包括：化学药物、植物药物、和生物药物。n生物制药是指利用生物体或生物过程生产生物制药是指利用生物体或生物过程生产药物的技术。药物的技术。生物制药的发展沿革：生物制药的发展沿革：1 传统生物制药发展阶段n公元前公元前597年就有麴（曲）的使用记载。年就
3、有麴（曲）的使用记载。n公元公元4世纪，就有用海藻（含碘）酒治疗瘿病（地方性甲世纪，就有用海藻（含碘）酒治疗瘿病（地方性甲状腺肿）的记载。状腺肿）的记载。n孙思邈（公元孙思邈（公元581-682年）首先用含维生素年）首先用含维生素A丰富的羊肝丰富的羊肝治疗治疗“雀目雀目”（一种眼疾）。（一种眼疾）。n神农用羊靥（包括甲状腺的头部肌肉）治疗甲状腺肿，用神农用羊靥（包括甲状腺的头部肌肉）治疗甲状腺肿，用紫河车（胎盘）作强壮剂，用蟾酥治创伤。紫河车（胎盘）作强壮剂，用蟾酥治创伤。n早期的生物药物多数来自动物脏器，有脏器制剂之称。早期的生物药物多数来自动物脏器，有脏器制剂之称。生物制药的发展沿革：生物
4、制药的发展沿革：2 近代生物制药发展阶段n20世纪世纪20年代，纯化胰岛素、甲状腺素、多种维生素等年代，纯化胰岛素、甲状腺素、多种维生素等开始用于临床或保健。开始用于临床或保健。n40-50年代发现和提纯了肾上腺皮质激素和脑垂体激素。年代发现和提纯了肾上腺皮质激素和脑垂体激素。n50年代开始应用发酵法生产氨基酸类药物。年代开始应用发酵法生产氨基酸类药物。n60年代酶类药物得到广泛应用。年代酶类药物得到广泛应用。n生物制品方面，生物制品方面，14世纪末，法国世纪末，法国巴斯德巴斯德创制了创制了狂犬病疫狂犬病疫苗苗，1796年英国医生年英国医生琴纳琴纳发明了预防天花的发明了预防天花的牛痘疫苗牛痘疫
5、苗。到了到了20世纪中期，疫苗种类日益增加。世纪中期，疫苗种类日益增加。n所以，人类利用生物药物的历史相当悠久。所以，人类利用生物药物的历史相当悠久。生物制药的发展沿革：生物制药的发展沿革：2 近代生物制药发展阶段n目前生化药物已达目前生化药物已达600多种。还有多种。还有100多种临床诊断试剂。多种临床诊断试剂。n我国生化药物的发展也十分迅速，并独我国生化药物的发展也十分迅速，并独创一些新品种。如创一些新品种。如天花粉蛋白天花粉蛋白（中期引（中期引产药），产药），人工牛黄人工牛黄（感冒药的主要成分，（感冒药的主要成分，天然牛黄是牛的胆结石）天然牛黄是牛的胆结石）返回目录生物制药的发展沿革：生
6、物制药的发展沿革：3 现代生物制药发展阶段n从从20世纪世纪80年代开始，利用基因工程开发生物药年代开始，利用基因工程开发生物药物已经成为一个重要的发展方向，已经上市的有人物已经成为一个重要的发展方向，已经上市的有人胰岛素（胰岛素（1982）、人生长素（）、人生长素（1987）、干扰素）、干扰素（1987）、乙肝疫苗（）、乙肝疫苗（1987）等等。）等等。n 应用酶工程技术、细胞工程技术和基因工程技术生应用酶工程技术、细胞工程技术和基因工程技术生产抗生素、氨基酸和植物次生代谢产物也已步入产产抗生素、氨基酸和植物次生代谢产物也已步入产业化阶段。业化阶段。生物制药的发展沿革：生物制药的发展沿革：3
7、 现代生物制药发展阶段n生物技术药物已成为当今最活跃和发展最迅速的领生物技术药物已成为当今最活跃和发展最迅速的领域域,2004年年,全球生物制药市场的收入为全球生物制药市场的收入为450 亿美元亿美元,较较2003 年上涨年上涨22%,远远高于药品市场远远高于药品市场7%的总体增长的总体增长幅度。幅度。n资料表明，传统化学制药由于创新瓶颈难以突破，生物资料表明，传统化学制药由于创新瓶颈难以突破，生物制药研究成果数量上升最快，正在发展成为药物研究的制药研究成果数量上升最快，正在发展成为药物研究的重点。从重点。从1993到到2004年，美国年，美国FDA 批准新药中，从趋批准新药中，从趋势分析，被
8、批准的化学分子药物呈现逐年下降趋势，而势分析，被批准的化学分子药物呈现逐年下降趋势，而生物技术药物的比重却逐年上升，从生物技术药物的比重却逐年上升，从1993年的年的17%上上升到升到2003年的年的40%。生物制药的发展沿革：生物制药的发展沿革：3 现代生物制药发展阶段n中国生物医药产业起步于中国生物医药产业起步于20 20 世纪世纪80 80 年代初期，年代初期，19891989年我年我国研发出第一个拥有自主知识产权的生物医药产品国研发出第一个拥有自主知识产权的生物医药产品重组重组人干扰素人干扰素-1b-1b，n国家已批准国家已批准2020种基因工程药物和种基因工程药物和5 5种基因工程疫
9、苗上市，种基因工程疫苗上市，包括重组人干扰素、促红细胞生成素、白细胞介素包括重组人干扰素、促红细胞生成素、白细胞介素2 2、人生长素、尿激酶、重组改构人肿瘤坏死因子、神经生长人生长素、尿激酶、重组改构人肿瘤坏死因子、神经生长因子、人胰岛素等，其中近因子、人胰岛素等，其中近1/31/3为国家创新药物，另有为国家创新药物，另有1010多个品种在临床研究之中。全国进入临床研究的生物新药多个品种在临床研究之中。全国进入临床研究的生物新药已达已达150150多个，其中多个，其中1/51/5为为I I类新药。类新药。2005 2005 年中国生物药年中国生物药品市场规模达到近品市场规模达到近400400亿
10、元。亿元。生物制药的发展沿革：生物制药的发展沿革：3 现代生物制药发展阶段n目前目前,中国有超过中国有超过500500家生物医药相关企业，生家生物医药相关企业，生物医药产业的销售额占整个医药产业的销售额比物医药产业的销售额占整个医药产业的销售额比率已经达到率已经达到10%10%左右。左右。n生物技术药物已成为药品市场中一大类重要的品生物技术药物已成为药品市场中一大类重要的品种，主要用于癌症、人类免疫缺陷病毒性疾病、种，主要用于癌症、人类免疫缺陷病毒性疾病、心血管疾病、糖尿病、贫血、自身免疫性疾病、心血管疾病、糖尿病、贫血、自身免疫性疾病、基因缺陷病症和许多遗传疾病等的治疗。基因缺陷病症和许多遗
11、传疾病等的治疗。生物药物的分类、性质与应用生物药物的分类、性质与应用生物药物的分类：生物药物的分类：n天然生物药物n基因工程药物n基因药物n医学生物制品天然生物药物天然生物药物n 天然生化药物天然生化药物n 微生物药物微生物药物n 海洋生物药物海洋生物药物 1.天然生化药物n天然生化药物是指从生物体(动物,植物和微生物)中获得的天然存在的生化活性物质.n氨基酸类药物氨基酸类药物n多肽和蛋白质类药物多肽和蛋白质类药物n酶与辅酶类药物酶与辅酶类药物n核酸类药物核酸类药物n多糖类药物多糖类药物n脂类药物脂类药物n细胞生长因子与组织制剂细胞生长因子与组织制剂氨基酸类药物n（1）个别氨基酸制剂个别氨基酸
12、制剂，如谷氨酸用于肝昏迷、，如谷氨酸用于肝昏迷、神经衰弱和癫痫；胱氨酸用于抗过敏、肝炎及神经衰弱和癫痫；胱氨酸用于抗过敏、肝炎及白细胞减少症。白细胞减少症。n（2）复方氨基酸制剂复方氨基酸制剂 a.水解蛋白注射液。水解蛋白注射液。b.复方氨基酸注射液。复方氨基酸注射液。c.要素膳。要素膳。多肽和蛋白质类药物n（1）多肽药物多肽药物，主要有多肽激素和多肽细胞，主要有多肽激素和多肽细胞生长调节因子，如催产素、促皮质素生长调节因子，如催产素、促皮质素(ACTH)和表皮生长因子和表皮生长因子(EGF)。n（2）蛋白类药物蛋白类药物 a.单纯蛋白质，如人白蛋白、丙种球蛋单纯蛋白质，如人白蛋白、丙种球蛋白
13、、胰岛素。白、胰岛素。b.结合蛋白类，包括糖蛋白、脂蛋白、结合蛋白类，包括糖蛋白、脂蛋白、色蛋白等色蛋白等。胰岛素人体合成胰岛素人体合成胰岛素人人胰岛素胰岛素(h-Insuin)n是世界上是世界上第一个商第一个商业规模应用业规模应用的基因的基因工程药物，于工程药物，于1982年就投放市年就投放市场，用于治疗糖尿场，用于治疗糖尿病。病。酶与辅酶类药物n（1）助消化酶类）助消化酶类 如胃蛋白酶如胃蛋白酶,胰酶胰酶,纤维纤维素酶等素酶等n（2）消炎酶类）消炎酶类 如溶菌酶如溶菌酶,胰蛋白酶胰蛋白酶,菠萝蛋菠萝蛋白酶等白酶等n（3）心血管疾病治疗酶）心血管疾病治疗酶 如纤溶酶如纤溶酶,尿激酶尿激酶,凝
14、血酶凝血酶,链激酶等链激酶等n（4）抗肿瘤酶类）抗肿瘤酶类 如如L-天冬酰胺酶天冬酰胺酶,谷氨酰谷氨酰胺酶胺酶,蛋氨酸酶等蛋氨酸酶等酶与辅酶类药物n(5)其他治疗用酶，如超氧化物歧化酶其他治疗用酶，如超氧化物歧化酶(SOD)用于治疗类风湿性关节炎和放射用于治疗类风湿性关节炎和放射病等，青霉素酶可治疗青霉素过敏。病等，青霉素酶可治疗青霉素过敏。n(6)辅酶类药物，多种酶的辅酶或辅基成辅酶类药物，多种酶的辅酶或辅基成分具有医疗价值，如辅酶分具有医疗价值，如辅酶、辅酶、辅酶等等广泛用于肝病和冠心病的治疗。广泛用于肝病和冠心病的治疗。是一种是一种抗氧化酶抗氧化酶，主要临床用途是抗炎、抗，主要临床用途是
15、抗炎、抗辐射、抗衰老，治疗自身免疫性疾病和缺血辐射、抗衰老，治疗自身免疫性疾病和缺血再灌流综合症。再灌流综合症。SOD凝血酶凝血酶n 由人、牛、猪血或由人、牛、猪血或兔脑提取分离，也可兔脑提取分离，也可由酵母、细菌产生，由酵母、细菌产生，能能促进血液凝固促进血液凝固，主，主要用于治疗手术后出要用于治疗手术后出血及多种出血症血及多种出血症nL-天冬酰胺酶天冬酰胺酶n 由由E.coli.产生，是产生，是治疗白血病治疗白血病的首选药的首选药物，可以用分子工程物，可以用分子工程法进行修饰，以延长法进行修饰，以延长在体内的半衰期，降在体内的半衰期，降低抗原性低抗原性n尿激酶尿激酶 由人尿提取或细胞培养获
16、得，主要由人尿提取或细胞培养获得，主要治疗治疗各种血栓病各种血栓病，如中风。，如中风。核酸及其降解物和衍生物类药物n（1）具有）具有天然结构的核酸类药物天然结构的核酸类药物，包括，包括RNA、DNA、核苷、核苷酸、多聚核苷、核苷、核苷酸、多聚核苷酸。酸。n（2）核酸类结构改造药物核酸类结构改造药物，它们是目前，它们是目前人类治疗病毒、肿瘤、爱滋病的重要药人类治疗病毒、肿瘤、爱滋病的重要药物。物。核酸及其降解物和衍生物类药物n叠氮脱氧胸苷（叠氮脱氧胸苷（AZT）临床上用于临床上用于治疗爱滋病治疗爱滋病和和爱滋病相关综合症爱滋病相关综合症n丙氧鸟苷丙氧鸟苷 抗病毒抗病毒药物药物多糖类药物n来源包括
17、动物、植物、微生物和海洋生来源包括动物、植物、微生物和海洋生物，它们在抗凝、降血脂、抗肿瘤、增物，它们在抗凝、降血脂、抗肿瘤、增强免疫功能和抗衰老方面具有较强的药强免疫功能和抗衰老方面具有较强的药理作用理作用多糖类药物n肝素有很强的抗凝作用,小分子肝素有降血脂,防治冠心病的作用.硫酸软骨素A在降血脂,防治冠心病上有一定疗效.透明质酸具有健肤,抗皱,美容的作用.各种真菌多糖具有抗肿瘤,增强免疫力和抗辐射作用.主要有银耳多糖,蘑菇多糖,灵芝多糖等.肝素可以从猪粘膜提取，肝素钙与小分子量肝素可以从猪粘膜提取，肝素钙与小分子量肝素是肝素的系列药物，主要作为肝素是肝素的系列药物，主要作为抗凝血抗凝血药药
18、透明质酸透明质酸由鸡冠、眼球、脐带、猪皮提取纯化获得，广泛用作由鸡冠、眼球、脐带、猪皮提取纯化获得，广泛用作化妆化妆品基质品基质的主要成分，还用于各种复杂的的主要成分，还用于各种复杂的眼科手术眼科手术。脂类药物n（1）磷脂类）磷脂类 如卵磷脂如卵磷脂,脑磷脂等脑磷脂等n（2）多价不饱和脂肪酸和前列腺素）多价不饱和脂肪酸和前列腺素 如亚油酸如亚油酸,亚麻酸亚麻酸,前列腺素等前列腺素等.n（3）胆酸类）胆酸类 如去氧胆酸如去氧胆酸,猪去氧胆酸等猪去氧胆酸等.n（4）固醇类）固醇类 如胆固醇如胆固醇,麦角固醇和麦角固醇和 -谷固醇谷固醇.n（5）卟啉类）卟啉类 如血红素如血红素,胆红素胆红素,血卟啉
19、等血卟啉等脂类药物（1）胡萝卜素）胡萝卜素n 维生素维生素A的前体的前体，对，对癌细胞癌细胞具有明显抑制作用。具有明显抑制作用。（2）多烯脂肪酸）多烯脂肪酸n 如如DHA,EPA 从鱼油或海胆从鱼油或海胆制取，有制取，有调整血脂、抗血栓、调整血脂、抗血栓、防治冠心病防治冠心病的作用。的作用。细胞生长因子与组织制剂n细胞生长因子细胞生长因子，是在体内对动物细胞的生长有，是在体内对动物细胞的生长有调节作用，并在靶细胞上具有特异受体的一类调节作用，并在靶细胞上具有特异受体的一类物质，为多肽或蛋白质。物质，为多肽或蛋白质。n细胞生长因子分为细胞生长刺激因子与细胞生细胞生长因子分为细胞生长刺激因子与细胞
20、生长抑制因子长抑制因子.如神经生长因子如神经生长因子,表皮细胞生长因表皮细胞生长因子子,促红细胞生成素等促红细胞生成素等.人促红细胞生成素人促红细胞生成素(hEPO)是由是由166个氨基酸残基组成的个氨基酸残基组成的糖蛋白激素，能特异性地刺激糖蛋白激素，能特异性地刺激红细胞生成，是促使红细胞生成，是促使造血干细造血干细胞形成红细胞胞形成红细胞的必需因子，用的必需因子，用于治疗肾衰竭引起的严重贫血。于治疗肾衰竭引起的严重贫血。n（2）组织制剂，指将动植物组织经过加工处理、制成符合药品标准并具有一定疗效的制剂。如后叶注射液,缩宫素制剂,骨肽注射液,脑活素,血活素及眼宁等.2.微生物药物n生物合成药
21、物生物合成药物：由：由微生物代谢微生物代谢所产生的药物和必须利用所产生的药物和必须利用微微生物转化生物转化反应共同完成的半合成药物。反应共同完成的半合成药物。n主要包括抗生素类和一些经生物合成的维生素类、氨基酸主要包括抗生素类和一些经生物合成的维生素类、氨基酸类等。类等。n抗生素抗生素：由生物（包括微生物、植物和动物）在其：由生物（包括微生物、植物和动物）在其生命过生命过程程中所产生的一类在微量浓度下就能选择性中所产生的一类在微量浓度下就能选择性抑制抑制它种生物它种生物或细胞生长的次级代谢产物。或细胞生长的次级代谢产物。抗生素抗生素根据化学结构划分为：根据化学结构划分为：n1-内酰胺类抗生素，
22、包括青霉素类、头孢菌素类。内酰胺类抗生素，包括青霉素类、头孢菌素类。n2氨基糖苷类抗生素，如链霉素、庆大霉素。氨基糖苷类抗生素，如链霉素、庆大霉素。n3大环内脂类抗生素，如红霉素、麦迪霉素。大环内脂类抗生素，如红霉素、麦迪霉素。n4四环类抗生素，如四环素、土霉素。四环类抗生素，如四环素、土霉素。n5多肽类抗生素，如多粘菌素、杆菌肽。多肽类抗生素，如多粘菌素、杆菌肽。n6多烯类抗生素，如制菌霉素多烯类抗生素，如制菌霉素,万古霉素等。万古霉素等。抗生素n7.苯羟基胺类抗生素.包括氯霉素等.n8.蒽环类抗生素,包括氯红霉素,阿霉素等.n9.环桥类抗生素.包括利福平等.n10.其他抗生素,如磷霉素,创
23、新霉素等.3.海洋生物药物n多糖类 如壳聚糖,海带多糖,软骨多糖n聚醚类 如生物毒素(扇贝毒素,抗肿瘤)n大环内酯类 抗肿瘤,治疗白血病n萜类 从海藻中得到的萜类有细胞毒活性n多肽和蛋白类 河豚毒素,海蛇毒素n不饱和脂肪酸类 EPA,DHAn生物碱类,甾醇类,苷类基因工程药物n 1.细胞因子-干扰素类:-干扰素,-干扰素,-干扰素 n 2.细胞因子-白介素类和肿瘤坏死因子n白介素-2,IL-1,IL-3等,肿瘤坏死因子主要有TNF-和TNF-受体等.基因工程药物n3.造血系统生长因子类:主要用于促进造血系统,增加白细胞,红细胞和血小板.主要有粒细胞集落刺激因子,巨噬细胞集落刺激因子,促红细胞生
24、成素等n4.生长因子类:主要用于促进细胞生长,组织再生和创伤治疗.基因工程药物n 主要有胰岛素样生长因子,表皮生长因子,神经生长因子等.n 5.重组多肽与蛋白质类激素n 主要有重组人胰岛素,重组人生长素,绒毛膜促性腺激素等,还有重组人白蛋白和重组人血红蛋白.基因工程药物n6.心血管病治疗剂与酶制剂n 主要用于心血管疾病与抗肿瘤治疗.主要有tpA,尿激酶,链激酶,天冬酰胺酶,超氧化岐化酶等.n 7.重组疫苗与单抗制品n 主要有乙肝表面抗原疫苗,AIDS疫苗,流感疫苗等.基因药物n 这类药物是以基因物质(DNA或RNA及其衍生物)作为治疗的物质基础,包括基因治疗用的重组目的DNA片段,重组疫苗,反
25、义药物和核酶等.n 反义药物是以人工合成的10几十个反义寡核苷酸序列与模板DNA或mRNA互补形成稳定的双链结构,抑制靶基因的转录和mRNA的翻译,从而起到抗肿瘤和抗病毒的作用.生物制品n一般指的是用微生物一般指的是用微生物(包括细菌、噬菌体、立克次体、病包括细菌、噬菌体、立克次体、病毒等毒等)、微生物代谢产物、原虫、动物毒素、人或动物的、微生物代谢产物、原虫、动物毒素、人或动物的血液或组织等直接加工制成，或用现代生物技术方法制成，血液或组织等直接加工制成，或用现代生物技术方法制成，作为预防、治疗、诊断特定传染病或其他有关疾病的免疫作为预防、治疗、诊断特定传染病或其他有关疾病的免疫制剂，统称为
26、生物制品制剂，统称为生物制品(biological products)(biological products)。n包括各种疫苗、抗血清包括各种疫苗、抗血清(免疫血清免疫血清)、抗毒素、类毒素、免、抗毒素、类毒素、免疫制剂疫制剂(如胸腺肽、免疫核酸等如胸腺肽、免疫核酸等)、诊断试剂等。、诊断试剂等。生物制品 1预防用制品预防用制品 （1）疫苗疫苗：由：由病毒、立克次氏体或螺旋体制病毒、立克次氏体或螺旋体制成的，如成的，如乙肝疫苗。乙肝疫苗。（2）菌苗菌苗：由：由细菌细菌制成的，如卡介苗。制成的，如卡介苗。（3）类毒素类毒素：由：由细菌外毒素细菌外毒素经甲醛脱毒而保留其抗原经甲醛脱毒而保留其抗原
27、性的，如白喉类毒素。性的，如白喉类毒素。n2治疗用制品治疗用制品 （1）特异性治疗用制品特异性治疗用制品，如狂犬病免疫球蛋白。，如狂犬病免疫球蛋白。（2）非特异性治疗用制品非特异性治疗用制品，如白蛋白。，如白蛋白。n3诊断用制品，主要指诊断用制品，主要指免疫诊断免疫诊断用品，如结核菌素及多用品，如结核菌素及多种诊断用单克隆抗体。种诊断用单克隆抗体。生物药物的性质生物药物的性质n在化学构成上，生物药物十分接近于体内的正常生理物质,进入体内后也更易为机体所吸收利用和参与人体的正常代谢与调节。n在药理学上,生物药物具有更高的生化机制合理性和特异治疗有效性。n在医疗上，生物药物具有药理活性高、针对性强、毒性低、副作用小、疗效可靠及营养价值高等特点。生物药物的性质生物药物的性质n生物药物的有效成分在生物材料中浓度都很低,杂质的含量相对比较高。n生物药物常常是一些生物大分子。它们不仅分子量大,组成、结构复杂,而且具有严格空间构象,以维持其特定的生理功能。n生物药物对热、酸、碱、重金属及pH变化都较敏感，各种理化因素的变化易对生物活性发生影响。生物制药的主要研究内容生物制药的主要研究内容 n微生物制药n基因工程制药n酶工程制药n细胞工程制药n抗体工程制药n生物药物的分离纯化技术谢谢！
