1、 生物药剂学生物药剂学供药剂专业用供药剂专业用第第6 6章章 药物排泄药物排泄Chapter 6 Excretion of Drug湖南中医药大学药剂教研室湖南中医药大学药剂教研室严建业严建业 药物体内药物体内ADME过程过程 自由型药物自由型药物 结合型药物结合型药物组织组织Binding and storage给药部位给药部位 肝等肝等Biotransformation靶器官靶器官Sites of actionAbsorptionDistribution代谢物代谢物MetabolismExcretion循环系统循环系统药物排泄药物排泄 排泄排泄(Excretion)含义:指药物或其代谢产物
2、排出体外的过程。药物排泄药物排泄 药物的作用：一方面取决于药物的剂量和吸收速度，另一方面也取决于药物的体内清除（代谢和排泄）速度。药物排泄：是药物自体内消除的一种形式。当药物的排泄速度当药物的排泄速度增大增大时，血中药物时，血中药物量量减少减少，以致，以致不能产生药效不能产生药效；当药物；当药物由于相互作用或疾病等因素的影响，由于相互作用或疾病等因素的影响，排泄速度排泄速度减慢减慢时，血中药物量时，血中药物量增大增大。此时如不调整剂量，往往会产生副作此时如不调整剂量，往往会产生副作用，甚至出现用，甚至出现中毒中毒现象。现象。因此，因此，药物排泄速度药物排泄速度是直接影是直接影响响血中药物量血中
3、药物量的重要因素，与的重要因素，与药效药效、药效维持时间药效维持时间和和毒副作毒副作用用密切相关密切相关。药物排泄途径药物排泄途径、胆汁排泄、胆汁排泄肝肠循环肝肠循环、乳腺排泄、乳腺排泄、肾排泄、肾排泄肾小球滤过肾小管主动分泌肾小管被动重吸收药物排泄药物排泄、其他、其他汗腺、呼吸、唾液、泪水汗腺、呼吸、唾液、泪水 肾肾是机体药物是机体药物排泄排泄及其及其代谢代谢的最重要器官。的最重要器官。第第1 1节节 药物的肾排泄药物的肾排泄Excretion生物药剂学生物药剂学第第6章章 药物排泄药物排泄药物药物肾排泄模式图肾排泄模式图6-2肾肾的基本机构是的基本机构是肾单位：肾单位：特点：特点：人的左右
4、肾分别有人的左右肾分别有100万万200万个万个肾单位肾单位。基本组成成分是：。基本组成成分是：肾小球肾小球和和肾小管（近曲小管、髓袢肾小管（近曲小管、髓袢和和远曲小管）远曲小管）。其中：其中：集合管集合管不包括在不包括在肾单位肾单位内，但其功内，但其功能上与远曲小管密切相关，共同参与尿的生能上与远曲小管密切相关，共同参与尿的生成。成。肾单位的功能肾单位的功能是：排泄体内是：排泄体内代谢废物代谢废物和和外来物质，外来物质，保持保持水分水分和和电解质电解质平衡。平衡。肾小球每分钟肾小球每分钟可接受并滤过可接受并滤过120ml血浆血浆。滤过液进入肾小管，滤过液进入肾小管，大部分水分大部分水分被被重
5、新重新吸收吸收，只有，只有12ml以尿液排出。以尿液排出。药物的肾排泄是药物的肾排泄是肾小球滤过肾小球滤过、肾小管分泌肾小管分泌和和肾小管重吸收肾小管重吸收三者综合作用的结果。三者综合作用的结果。假设药物的重吸收分数为假设药物的重吸收分数为FR，总排泄率为：总排泄率为：排泄率排泄率=（1-FR）滤过率滤过率+分泌率分泌率一、药物的肾排泄一、药物的肾排泄 (一一)肾小球的滤过肾小球的滤过 1.1.血液由入球小动脉进人肾小球血液由入球小动脉进人肾小球 2.2.肾的入球小动脉的口径大于出球小动脉肾的入球小动脉的口径大于出球小动脉 3.3.血液由入球小动脉进入肾时血液由入球小动脉进入肾时4.4.只有未
6、结合的药物才可以从肾小球滤过只有未结合的药物才可以从肾小球滤过5.5.血浆中的水和小分子物质均被滤入肾小囊腔，血浆中的水和小分子物质均被滤入肾小囊腔，成为肾小球滤过液或称原尿。成为肾小球滤过液或称原尿。肾小球毛细血管肾小球毛细血管内皮极薄内皮极薄，其上有很多，其上有很多直径约直径约610m的小孔的小孔，通透性高通透性高；两；两肾的肾单位总数约有肾的肾单位总数约有150万个，肾毛细万个，肾毛细血管壁的总面积在血管壁的总面积在1.6上，滤过面积大。上，滤过面积大。肾小球毛细血管的较高压力肾小球毛细血管的较高压力超过超过血血浆胶体渗透压和囊内压对抗的压力，浆胶体渗透压和囊内压对抗的压力，为一种为一种
7、加压过滤加压过滤。l流经肾小球的血浆流经肾小球的血浆（含白（含白蛋白等高分子物质外的溶蛋白等高分子物质外的溶质和药物），质和药物），约有约有15透透过肾小球的毛细血管壁形过肾小球的毛细血管壁形成滤液（原尿），成滤液（原尿），进入肾进入肾小球的囊腔，肾小球滤过小球的囊腔，肾小球滤过作用的速度快、量多，每作用的速度快、量多，每天的滤过量大约可达天的滤过量大约可达 180L1.相对分子质量小于相对分子质量小于2000g/mol的小分子的小分子药物比较容易滤过。药物比较容易滤过。2.分子量分子量70000、水溶性药物容易滤过。、水溶性药物容易滤过。3.肾小球滤过作用的大小是用肾小球滤过作用的大小是用肾
8、小球滤过肾小球滤过率（率（GFR）表示的，直接测定表示的，直接测定GFR值有困值有困难，但可藉给予适宜的物质测定，由该化难，但可藉给予适宜的物质测定，由该化合物的清除率来计算肾小球滤过率。合物的清除率来计算肾小球滤过率。菊粉菊粉是较理想的测定物质，它是分子量约是较理想的测定物质，它是分子量约5000的的水溶性水溶性果糖聚合物，能自由地由肾果糖聚合物，能自由地由肾小球滤出，既不被肾小管分泌又不被肾小小球滤出，既不被肾小管分泌又不被肾小管重吸收，不代谢也不贮积在肾，不与蛋管重吸收，不代谢也不贮积在肾，不与蛋白质结合，无毒，该化合物不影响过滤速白质结合，无毒，该化合物不影响过滤速率，且易测定。由于率
9、，且易测定。由于单位时间内尿中该物单位时间内尿中该物质的数量必然恰由滤过的含有该数量物质质的数量必然恰由滤过的含有该数量物质的血浆体积所提供，这时菊粉的清除率与的血浆体积所提供，这时菊粉的清除率与血浆肾小球滤过率相等。血浆肾小球滤过率相等。静脉注射菊粉溶液分布均匀后，设血浆中菊粉的静脉注射菊粉溶液分布均匀后，设血浆中菊粉的浓度为浓度为PinPin，肾小球每分钟滤过血浆容积为肾小球每分钟滤过血浆容积为 GFRGFR，则每分钟滤过的菊粉量则每分钟滤过的菊粉量=Pin=Pin（GFRGFR），设尿中），设尿中菊粉浓度菊粉浓度UinUin，每分钟排尿体积，每分钟排尿体积V V，每分钟内从尿，每分钟内从
10、尿中排出的菊粉量为中排出的菊粉量为Uin Uin V V，则：单位时间内尿，则：单位时间内尿中菊粉的数量必然与恰由滤过的含有该物质的血中菊粉的数量必然与恰由滤过的含有该物质的血浆体积所提供，即：浆体积所提供，即：PinPinGFRGFRUinUinV GFRV GFRUin Uin V VPinPinGFRGFR：为肾小球滤过率：为肾小球滤过率因此，因此，菊粉的清除率等于血浆肾小球滤过率菊粉的清除率等于血浆肾小球滤过率。一、药物的肾排泄一、药物的肾排泄 (二二)意义：意义：1.1.在正常成年男子约为在正常成年男子约为125ml125mlminmin，妇女大约，妇女大约低低1010，疾病状态，如
11、：，疾病状态，如：肾功能不全时，肾功能不全时，GFRGFR 2.2.药物的药物的GFRGFR菊粉的清除率菊粉的清除率，表明，表明有肾小管重有肾小管重吸收吸收，如：尿素，如：尿素78ml/min78ml/min。3.3.药物的药物的GFRGFR菊粉的清除率菊粉的清除率，表明，表明有肾小管主有肾小管主动分泌动分泌，如：肌肝，如：肌肝175ml/min175ml/min。菊粉的清除率可作为人和动物菊粉的清除率可作为人和动物肾小球滤过率的客观指标。肾小球滤过率的客观指标。一、药物的肾排泄一、药物的肾排泄 (二二)肾小管的重吸收肾小管的重吸收 1.1.人体每天流过肾的血液约人体每天流过肾的血液约1700
12、17001800L1800L，其，其中由中由肾小球滤过肾小球滤过的约的约170170180L180L（120120130ml130mlminmin），人体血液中液体部分的血浆只有），人体血液中液体部分的血浆只有3L3L，若，若滤过的液体全部作为尿而排泄出体外，则可立即滤过的液体全部作为尿而排泄出体外，则可立即陷入脱水状态。而人体每日尿量约陷入脱水状态。而人体每日尿量约1.5L1.5L左右，可左右，可见滤过的见滤过的水水的绝大部分的绝大部分（约（约9999）被重吸收）被重吸收。一、药物的肾排泄一、药物的肾排泄 (二二)肾小管的重吸收肾小管的重吸收 2 2、肾小管上皮细胞膜也是由肾小管上皮细胞膜也
13、是由脂质膜脂质膜构成的，肾构成的，肾小管重吸收和消化道系统的吸收一样，也有小管重吸收和消化道系统的吸收一样，也有主动主动重吸收重吸收和和被动重吸收被动重吸收两种，身体必需物质如葡萄两种，身体必需物质如葡萄糖等，虽然被肾小球大量滤过，但在糖等，虽然被肾小球大量滤过，但在近曲小管处近曲小管处由由主动转运主动转运几乎被全部重吸收。几乎被全部重吸收。l一般来说，药物都是一般来说，药物都是异物异物，在，在肾小管中主要是由肾小管中主要是由被动重吸收被动重吸收返返回体内。这种回体内。这种被动重吸收被动重吸收与与药物药物的脂溶性的脂溶性、pka、尿的尿的pH和和尿量尿量有密切关系。有密切关系。（1）药物的脂溶
14、性）药物的脂溶性脂溶性脂溶性 重吸收重吸收率率 ；浓度梯度；浓度梯度 重吸收率重吸收率 一些一些季胺类季胺类药物药物脂溶性很小脂溶性很小，几，几乎不被重吸收，能迅速自尿中排泄。乎不被重吸收，能迅速自尿中排泄。（2）尿液）尿液pH值与药物的值与药物的pKa对重吸收对重吸收的影响的影响。大多数弱酸性、弱碱性药物在。大多数弱酸性、弱碱性药物在肾小管中的重吸收易肾小管中的重吸收易受尿的受尿的pH和和药物药物pKa的影响。的影响。对弱酸来说，对弱酸来说，pH ,A-,重吸收重吸收 ，肾清除率肾清除率 。因为因为弱酸或弱碱的弱酸或弱碱的分子型分子型药物容易从肾小管扩散重吸收返回肾小药物容易从肾小管扩散重吸
15、收返回肾小管细胞。所以，管细胞。所以，酸化作用可增加酸化作用可增加 pKa在在中性范围的弱酸的重吸收中性范围的弱酸的重吸收。如：水杨酸的如：水杨酸的pKa=3.0，在，在pH7.4时，电离度大于时，电离度大于99.9，在在pH=5.0时，仍有时，仍有99电离，电离，因此，因此，假定假定将肾小管中的尿酸化将肾小管中的尿酸化到到 pH=5.0时，水杨酸的离子化时，水杨酸的离子化程度仍然很高，但其重吸收的速程度仍然很高，但其重吸收的速度却大大增加，排泄量减少。度却大大增加，排泄量减少。因此，因此，酸性尿酸性尿对水杨酸的排泄对水杨酸的排泄不利，而不利，而碱性尿碱性尿能促进水杨酸能促进水杨酸的排泄。的排
16、泄。一、药物的肾排泄一、药物的肾排泄 (二二)肾小管的重吸收肾小管的重吸收 2 2、肾小管上皮细胞膜也是由肾小管上皮细胞膜也是由脂质膜脂质膜构成的，肾构成的，肾小管重吸收和消化道系统的吸收一样，也有小管重吸收和消化道系统的吸收一样，也有主动主动重吸收重吸收和和被动重吸收被动重吸收两种，身体必需物质如葡萄两种，身体必需物质如葡萄糖等，虽然被肾小球大量滤过，但在糖等，虽然被肾小球大量滤过，但在近曲小管处近曲小管处由由主动转运主动转运几乎被全部重吸收。几乎被全部重吸收。l再如：再如：碳酸氢钠碳酸氢钠解救解救巴比妥类巴比妥类药物中毒，就是由于药物中毒，就是由于提高了提高了尿的尿的PH，减少巴比妥类未解
17、离型分子，减少巴比妥类未解离型分子从而抑制了重吸收，促使大量排从而抑制了重吸收，促使大量排泄。泄。l只有只有pKa介于介于37.5非极性非极性酸酸性药物性药物，其肾清除率与，其肾清除率与尿尿pH变化变化密切相关。密切相关。lpKa介于介于612非极性非极性碱性药物碱性药物的重吸收变化大，其肾清除率可的重吸收变化大，其肾清除率可随尿随尿pH值的变化而波动。值的变化而波动。尿液尿液pH对弱碱性药物去甲麻黄碱累积尿排泄对弱碱性药物去甲麻黄碱累积尿排泄量的影响量的影响去甲去甲麻黄麻黄碱尿碱尿泌量泌量(mg)时间（时间（h)h)酸性尿酸性尿pH4.9pH4.95.35.3正常尿正常尿碱性尿碱性尿(pH7
18、.8(pH7.88.2)8.2)一、药物的肾排泄一、药物的肾排泄 (二二)肾小管的重吸收肾小管的重吸收 （3 3）尿量）尿量 大部分药物在肾小管中的重吸收是被动转运，大部分药物在肾小管中的重吸收是被动转运，符合一级速度过程，其重吸收的速率依赖于肾小符合一级速度过程，其重吸收的速率依赖于肾小管内液的药物浓度。管内液的药物浓度。尿量增加时，药物在尿液中浓度尿量增加时，药物在尿液中浓度下降，减少重吸收，尿量减少时，下降，减少重吸收，尿量减少时，药物浓度增大而重吸收量也增多。药物浓度增大而重吸收量也增多。随着尿量的增加，清除率相应随着尿量的增加，清除率相应增大，重吸收下降。增大，重吸收下降。一、药物的
19、肾排泄一、药物的肾排泄 (二二)肾小管的重吸收肾小管的重吸收 苯巴比妥中毒解救办法苯巴比妥中毒解救办法 1)1)用渗透性利尿药尿素或甘露醇增加利尿作用用渗透性利尿药尿素或甘露醇增加利尿作用2)静滴碳酸氢钠或乳酸钠使苯巴比妥离静滴碳酸氢钠或乳酸钠使苯巴比妥离子化子化,从细胞内向细胞外转运，使血中药从细胞内向细胞外转运，使血中药物浓度增加，减少药物向中枢神经转运，物浓度增加，减少药物向中枢神经转运，与此同时，与此同时，使尿液碱化使尿液碱化,肾小管重吸收量肾小管重吸收量减少，尿排泄增加，可使苯巴比妥中毒减少，尿排泄增加，可使苯巴比妥中毒昏迷时间缩短昏迷时间缩短23左右。左右。一、药物的肾排泄一、药物
20、的肾排泄 (三三)肾小管的主动分泌肾小管的主动分泌 1.1.机制机制:肾小管的主动分泌是将药物转运至尿肾小管的主动分泌是将药物转运至尿中排泄中排泄,是是主动转运主动转运过程。过程。2.2.可转运的药物类型：可转运的药物类型：有机弱酸性或弱碱性有机弱酸性或弱碱性药物，如对氨基马尿酸等有机弱酸、药物，如对氨基马尿酸等有机弱酸、胍和胆碱类有机弱碱等。胍和胆碱类有机弱碱等。3.3.肾小管主动分泌的意义：肾小管主动分泌的意义：可以解可以解释某些药物尽管血浆蛋白结合率高，释某些药物尽管血浆蛋白结合率高，不经过肝代谢也很快被消除。不经过肝代谢也很快被消除。血浆血浆蛋白结合率不影响肾小管分泌速度蛋白结合率不影
21、响肾小管分泌速度，是由于未结合型药物转运后，结合是由于未结合型药物转运后，结合型药物能很快解离之故。型药物能很快解离之故。4.4.肾小管分泌具有如下特征肾小管分泌具有如下特征：1 1、需、需载体载体参与；参与；2 2、需、需能量能量；可受；可受ATPATP酶抑制酶抑制剂：二硝基酚（剂：二硝基酚（DNPDNP）抑制；）抑制；3 3、逆浓度梯度逆浓度梯度；4 4、存在、存在竞争性抑制竞争性抑制作用；作用；5 5、有、有饱和现象饱和现象：当血药浓度：当血药浓度，肾小，肾小管分泌量管分泌量将达到特定值，该值被称为将达到特定值，该值被称为肾小管的饱和分泌量。肾小管的饱和分泌量。6 6、血浆、血浆蛋白结合
22、率蛋白结合率一般一般不影响不影响肾小管肾小管分泌速度，因未结合型药物主动转运后，分泌速度，因未结合型药物主动转运后，结合型药物能很快解离。结合型药物能很快解离。一、药物的肾排泄一、药物的肾排泄 (三三)肾小管的主动分泌肾小管的主动分泌 5.5.类型类型:1)1)阴离子转运系统（有机酸分泌机制）阴离子转运系统（有机酸分泌机制）2)2)阳离子转运系统（有机碱分泌机制）阳离子转运系统（有机碱分泌机制）3)3)两性电解质两性电解质4)4)药泵机制（药泵机制（P-P-糖蛋白参与）糖蛋白参与）（）代表性物质：（）代表性物质：对氨基马尿酸对氨基马尿酸PAH，因此又称为，因此又称为PAH系统，通过这种系统分泌
23、的药物系统，通过这种系统分泌的药物有磺胺类、马尿酸类、酰胺类、噻嗪有磺胺类、马尿酸类、酰胺类、噻嗪类、杂环羧酸类、烯醇类等。类、杂环羧酸类、烯醇类等。（2）这种转运机制具有以下几个特点：）这种转运机制具有以下几个特点：a a需要需要能量能量，可受二硝基苯酚（，可受二硝基苯酚（DNPDNP）的抑制；）的抑制；b b可以从可以从低浓度低浓度向向高浓度高浓度反向转运，甚至有的反向转运，甚至有的药物只需通过一次肾血液循环，就可以将药物几药物只需通过一次肾血液循环，就可以将药物几乎全部从血浆中清除；乎全部从血浆中清除；C C通过该机制转运的有机酸有通过该机制转运的有机酸有竞争性抑制竞争性抑制；d d若逐
24、渐增高血浆中浓度时，药物转运量将达若逐渐增高血浆中浓度时，药物转运量将达到恒定值，即为肾小管分泌的到恒定值，即为肾小管分泌的饱和饱和转运量。转运量。如：如：丙磺舒与转运载体的亲和力较大，能抑制多丙磺舒与转运载体的亲和力较大，能抑制多种阴离子的分泌；能阻断青霉素的肾小管分泌，种阴离子的分泌；能阻断青霉素的肾小管分泌，从而延长其在体内作用的持续时间。从而延长其在体内作用的持续时间。许多有机胺类化合物，在生理条件下呈阳离子许多有机胺类化合物，在生理条件下呈阳离子状态，可通过近曲小管处主动分泌，使其在尿状态，可通过近曲小管处主动分泌，使其在尿液中的排泄速度增加。液中的排泄速度增加。如：如：烟酰胺的代谢
25、产物烟酰胺的代谢产物N N一甲基烟酰胺；吗啡的代谢产物二羟基吗啡，一甲基烟酰胺；吗啡的代谢产物二羟基吗啡，排泄量都大于肾小球滤过量排泄量都大于肾小球滤过量。这种阳离子转运这种阳离子转运机制机制与与阴离子转运机制一样，须供应机体阴离子转运机制一样，须供应机体能量能量，能能逆浓度递度转运逆浓度递度转运，也能出现，也能出现竞争性转运抑制竞争性转运抑制和和转运量的饱和现象转运量的饱和现象，但与但与阴离子阴离子转运系统并转运系统并无直接的抑制关系无直接的抑制关系。去甲肾上腺素、多巴胺、维生素去甲肾上腺素、多巴胺、维生素B6、肌肝等肾小管分泌具有有机酸和有肌肝等肾小管分泌具有有机酸和有机碱的双重转运，既可
26、被阴离子转机碱的双重转运，既可被阴离子转运抑制剂丙磺舒所抑制，亦可被阳运抑制剂丙磺舒所抑制，亦可被阳离子转运抑制剂花青离子转运抑制剂花青863和妥拉苏和妥拉苏林所抑制。林所抑制。P-糖蛋白糖蛋白将药物从基底将药物从基底膜转运到顶侧膜向小管膜转运到顶侧膜向小管液中转运。液中转运。一、药物的肾排泄一、药物的肾排泄 (四四)影响药物肾排泄的因素：影响药物肾排泄的因素：1 1、蛋白结合率、蛋白结合率 2 2、尿量、尿量 3 3、药物、药物pKapKa与脂溶性与脂溶性 4 4、尿液、尿液pHpH值值 酸化尿（酸化尿（NH4Cl）弱酸性药物排泄弱酸性药物排泄弱碱性药物排泄弱碱性药物排泄 碱化尿碱化尿(Na
27、HCO3)弱酸性药物排泄弱酸性药物排泄 弱碱性药物排泄弱碱性药物排泄一、药物的肾排泄一、药物的肾排泄 (五五)肾清除率肾清除率 1 1、含义：、含义：各种不同药物通过肾排泄而被清除的情况差各种不同药物通过肾排泄而被清除的情况差别是很大的。为了解肾对各种药物由肾排泄被别是很大的。为了解肾对各种药物由肾排泄被清除的功能，常用肾清除率清除的功能，常用肾清除率renalclearancerenalclearance，CIrCIr定量描述药物通过肾的排泄效率。定量描述药物通过肾的排泄效率。肾清除率代表在一定时间内（通常以每肾清除率代表在一定时间内（通常以每分钟为单位）肾能使多少容积（通常以毫升为单位）分
28、钟为单位）肾能使多少容积（通常以毫升为单位）的血浆中该药物清除的能力。的血浆中该药物清除的能力。l如肾对某药物清除能力强时，表示有较多血浆中如肾对某药物清除能力强时，表示有较多血浆中的该药物被清除掉。的该药物被清除掉。肾清除率肾清除率可能反映药物排泄的机理。可能反映药物排泄的机理。若一个药物肾小球滤过而没有肾小管分若一个药物肾小球滤过而没有肾小管分泌或者吸收，肾清除率的正常值为泌或者吸收，肾清除率的正常值为125ml/min，低于此值表示有，低于此值表示有肾小球肾小球滤过滤过和和肾小管重吸收肾小管重吸收两个过程；高于此两个过程；高于此值时表示有肾小管分泌作用参与，故肾值时表示有肾小管分泌作用参
29、与，故肾清除率应为：清除率应为：式中式中CLr为为肾清除率肾清除率，U为代表为代表某药物在某药物在每毫升尿中含量每毫升尿中含量，V为为每分钟的尿量每分钟的尿量，则每分钟从尿中，则每分钟从尿中排出该药物的量为排出该药物的量为UV，除以该，除以该药物在每毫升血浆中的含量药物在每毫升血浆中的含量P，就得到就得到肾每分钟清除了肾每分钟清除了CLr毫升毫升的该药物的该药物。简言之，简言之，肾清除率肾清除率就是指就是指每单位时间每单位时间内从肾排出内从肾排出的某一的某一药物的总量药物的总量对当时血浆中这一对当时血浆中这一药物浓度药物浓度的的比值，即比值，即U UV VP P。其其特点特点是：把每单位时间排
30、出的尿量是：把每单位时间排出的尿量（V V）、）、尿中某一药物的浓度尿中某一药物的浓度（U U）和血浆中所含该和血浆中所含该药物的浓度药物的浓度(P(P）三者结合起来考虑，而不三者结合起来考虑，而不是单凭其中任一个数值。是单凭其中任一个数值。其原因其原因在于尿中在于尿中的药物主要来源于血浆，在每一单位时间的药物主要来源于血浆，在每一单位时间内，随尿排出的每一种药物的总量内，随尿排出的每一种药物的总量（UVUV），），不仅决定于肾的功能，还受血不仅决定于肾的功能，还受血浆中该药物的浓度影响。如果血浆中所含浆中该药物的浓度影响。如果血浆中所含该药物浓度高，则该药物在单位时间内由该药物浓度高，则该药
31、物在单位时间内由肾排出的总量将较多；反之，排出总量较肾排出的总量将较多；反之，排出总量较少。少。一、药物的肾排泄一、药物的肾排泄 (六六)血液透析血液透析血液透析血液透析，又称，又称“人工肾人工肾”治疗，用于肾功能衰治疗，用于肾功能衰竭时从病人血液中人为地将废物透析出来。该过竭时从病人血液中人为地将废物透析出来。该过程中血液流经离子溶液环境的半透膜，含氮废物程中血液流经离子溶液环境的半透膜，含氮废物以及某些药物从血液中透析出来。因此，以及某些药物从血液中透析出来。因此，血透血透是是肾衰病人进行药物排泄的重要途径。肾衰病人进行药物排泄的重要途径。该技术对于符合下列条件的药物有重该技术对于符合下列
32、条件的药物有重要意义：要意义：有较好的水溶性；有较好的水溶性；与血与血浆蛋白结合不紧密；浆蛋白结合不紧密；分子量低（小分子量低（小于于500）；）；分布容积小。分布容积小。生物药剂学生物药剂学第第2 2节节 药物的胆汁排泄药物的胆汁排泄 药物及其代谢物除了主要为尿排泄外，通过胆汁排泄也是主要的消除途径。第第6章章 药物排泄药物排泄机体中重要的药物如机体中重要的药物如维生素维生素A、D、E、B12，性激素性激素、甲状腺素甲状腺素及这及这些药物的代谢产物从些药物的代谢产物从胆汁胆汁中的排泄中的排泄非常显著，同样对机体为异物的某非常显著，同样对机体为异物的某些环境化合物、药物及食品附加剂，些环境化合
33、物、药物及食品附加剂，胆汁排泄也发挥了很大作用，因此，胆汁排泄也发挥了很大作用，因此，胆汁排泄对药物的血药浓度、药物胆汁排泄对药物的血药浓度、药物疗效的强度及持续时间无疑有重要疗效的强度及持续时间无疑有重要的影响。的影响。二、药物的胆汁排泄二、药物的胆汁排泄 (一一)药物胆汁排泄的过程与特性药物胆汁排泄的过程与特性 1.1.机制机制胆汁胆汁是由是由肝细胞肝细胞不断生成不断生成的，生成后由的，生成后由肝管肝管流出，流出，经胆总管流至十二指肠，经胆总管流至十二指肠，或由肝管转运入胆囊管而或由肝管转运入胆囊管而贮存于胆囊，当消化时再贮存于胆囊，当消化时再由胆囊由胆囊排出排出至至十二指肠十二指肠上上部
34、。部。药物向胆汁转运机制可分为药物向胆汁转运机制可分为被动扩散被动扩散和和主动转运主动转运。成年人一昼夜分泌的胆汁约成年人一昼夜分泌的胆汁约8001000ml。药物从血液向。药物从血液向胆汁排泄时，首先由血液进入肝胆汁排泄时，首先由血液进入肝细胞并继续向毛细胆管转运。细胞并继续向毛细胆管转运。2.2.药物性质药物性质分子量大小（分子量大小（3005000）极性高极性高3.3.药物从胆汁中消除形式药物从胆汁中消除形式（1）原形药物）原形药物（2）葡萄糖醛酸结合物）葡萄糖醛酸结合物（3）谷胱甘肽结合物）谷胱甘肽结合物二、药物的胆汁排泄二、药物的胆汁排泄 (二二)举例举例 1.1.胆汁排泄的被动扩散
35、胆汁排泄的被动扩散2.2.胆汁排泄的主动分泌胆汁排泄的主动分泌血液中的药物向胆汁被动扩散转运血液中的药物向胆汁被动扩散转运有有两种途径两种途径：一种为药物通过：一种为药物通过细胞细胞膜小孔膜小孔进行扩散进行扩散；另一种是药物在另一种是药物在膜的膜的脂质脂质部分扩散。部分扩散。肝细胞膜和肝肝细胞膜和肝内的窦状隙的内壁上都有许多微孔，内的窦状隙的内壁上都有许多微孔，药物透过这种微孔的速度受药物透过这种微孔的速度受分子量分子量大小大小影响，影响，药物胆汁排泄的多少，药物胆汁排泄的多少，其其极性极性是重要的影响因素；当有是重要的影响因素；当有极极性强性强的基团存在时，药物的胆汁排的基团存在时，药物的胆
36、汁排泄量就较泄量就较多多。利福霉素利福霉素（rifamycin）是胆汁排）是胆汁排泄显著的药物，所以不能充分向体泄显著的药物，所以不能充分向体内组织转运，内组织转运，口服时口服时这种倾向更加这种倾向更加显著。但只要把利福霉素的显著。但只要把利福霉素的结构适结构适当改变当改变，使其，使其极性减小极性减小，胆汁排泄，胆汁排泄就发生明显变化。许多研究者就发生明显变化。许多研究者合成合成了各种衍生物了各种衍生物，结果认为，利福平，结果认为，利福平胆汁排泄量较少，口服能达到预期胆汁排泄量较少，口服能达到预期疗效。疗效。药物葡萄糖醛酸结合物药物葡萄糖醛酸结合物等代等代谢物的排泄途径主要是胆汁排泄谢物的排泄
37、途径主要是胆汁排泄。药物及其代谢物的分子量也是胆汁药物及其代谢物的分子量也是胆汁排泄的重要影响因素，排泄的重要影响因素，通常分子量通常分子量大的药物易从胆汁排泄大的药物易从胆汁排泄。药物及其药物及其代谢物的分子量应该在代谢物的分子量应该在32550以以上上,而且药物及其代谢物本身有一定而且药物及其代谢物本身有一定的极性胆汁排泄量就较多的极性胆汁排泄量就较多,至少在给至少在给药量的药量的10%以上。以上。分子量分子量在在500左左右右的药物有较大的胆汁排泄率。然的药物有较大的胆汁排泄率。然而，分子量过大时胆汁排泄也很难。而，分子量过大时胆汁排泄也很难。如：甘露醇、蔗糖、菊粉。如：甘露醇、蔗糖、菊
38、粉。肝细胞至少存在肝细胞至少存在5个转运系统：个转运系统：1、有机酸（对氨基马尿酸、磺溴酞、青、有机酸（对氨基马尿酸、磺溴酞、青酶素、丙磺舒、酚红、噻嗪类药物等）酶素、丙磺舒、酚红、噻嗪类药物等）2、有机碱（普鲁卡因酰胺、红霉素等）、有机碱（普鲁卡因酰胺、红霉素等）3、中性化合物（强心苷、甾体激素等）、中性化合物（强心苷、甾体激素等）4、胆酸及胆汁酸盐、胆酸及胆汁酸盐5、重金属（铅、镁、汞、铜、锌、等）、重金属（铅、镁、汞、铜、锌、等）这种机制的特点也有：这种机制的特点也有：存在饱和现象；存在饱和现象；能逆浓度梯度转运；能逆浓度梯度转运；与相同转运系统的药物共与相同转运系统的药物共 存时将出现
39、竞争性抑制；存时将出现竞争性抑制；受代谢抑制剂的抑制受代谢抑制剂的抑制。二、药物的胆汁排泄二、药物的胆汁排泄 (三三)肠肝循环肠肝循环 1.1.含义：含义：肠肝循环（肠肝循环（enterohepatic cycleenterohepatic cycle）是）是指指在胆汁中排泄的药物在胆汁中排泄的药物或或其代谢物其代谢物在小肠中移动在小肠中移动期间期间重新被吸收重新被吸收返回返回肝门静脉血的现象肝门静脉血的现象。有肠肝循环的药物在体内能停留有肠肝循环的药物在体内能停留较较长时间长时间。如：格鲁米特、已烯雌酚、。如：格鲁米特、已烯雌酚、洋地黄毒苷、氨苄青霉素、卡马西洋地黄毒苷、氨苄青霉素、卡马西平
40、、氯霉素、吲哚美辛、螺内酯等平、氯霉素、吲哚美辛、螺内酯等药物口服后都存在肠肝循环。药物口服后都存在肠肝循环。有肠肝循环的药物，在肾尚未将有肠肝循环的药物，在肾尚未将药物最后从体内排出之前，药物最后从体内排出之前，胆道胆道分泌分泌和和肠道重吸收肠道重吸收将是继续进行将是继续进行的。有时肠肝循环的。有时肠肝循环使药物在体内使药物在体内长时间存留长时间存留，而且总药量的相当，而且总药量的相当一部分都进入肠肝循环内。一部分都进入肠肝循环内。一些强心苷类药物属于这种类型一些强心苷类药物属于这种类型，其中有的多至其中有的多至20药物存在于肠药物存在于肠肝循环中，而且从粪便中排出的肝循环中，而且从粪便中排
41、出的药物量（即不被重吸收部分）与药物量（即不被重吸收部分）与尿中出现的一样多。尿中出现的一样多。地高辛静注后，地高辛静注后，57 80的的原药由肾排泄，而原药由肾排泄，而2030被代谢，被代谢，6进入肠肝循环。又进入肠肝循环。又如洋地黄毒苷的胆汁排泄更多，如洋地黄毒苷的胆汁排泄更多，其大部分被肠重吸收入肠肝循环。其大部分被肠重吸收入肠肝循环。认为认为这是洋地黄毒苷这是洋地黄毒苷生物半衰期生物半衰期长长的原因之一。的原因之一。2.2.特点：特点：有的药物的血药浓度有时会出现双峰现象。有的药物的血药浓度有时会出现双峰现象。二、药物的胆汁排泄二、药物的胆汁排泄 (三三)肠肝循环肠肝循环 1.1.原因
42、：原因：由于药物的葡萄糖醛酸结合物排泄到肠由于药物的葡萄糖醛酸结合物排泄到肠道后，受到道后，受到饮食和酶解过程的影响，转化成原型饮食和酶解过程的影响，转化成原型药物，使脂溶性变大药物，使脂溶性变大，重吸收入血循环。，重吸收入血循环。2.2.对疗效的影响对疗效的影响1、延效、延效（在体内能停留较长时间）（在体内能停留较长时间）2、毒副作用、毒副作用 ，如：如：氟灭酸的肠氟灭酸的肠肝循环可导致胃肠溃疡肝循环可导致胃肠溃疡。这类药物。这类药物若与某些药物合用或变更制剂工艺若与某些药物合用或变更制剂工艺或病理原因，使肠肝循环情况发生或病理原因，使肠肝循环情况发生变化，立即会影响到药效及毒性。变化，立即
43、会影响到药效及毒性。第第3 3节节 药物的其他排泄途径药物的其他排泄途径乳汁、唾液、肺、汗腺乳汁、唾液、肺、汗腺生物药剂学生物药剂学第第6章章 药物排泄药物排泄三、药物的其他排泄途径三、药物的其他排泄途径(一一)药物从乳汁排泄药物从乳汁排泄 大多药物能从乳汁排出，并能在乳汁中测出药大多药物能从乳汁排出，并能在乳汁中测出药物浓度。一般药物在乳汁中的浓度低，在乳汁中排物浓度。一般药物在乳汁中的浓度低，在乳汁中排出量不足以引起婴儿的治疗效应。但是，有些药物出量不足以引起婴儿的治疗效应。但是，有些药物从乳汁排出较大，如红霉素、卡马西平、等等。从乳汁排出较大，如红霉素、卡马西平、等等。由于婴儿的肝、肾功
44、能未发育完全，对由于婴儿的肝、肾功能未发育完全，对药物的代谢与排泄能力低，有可能造成药物的代谢与排泄能力低，有可能造成一些药物在婴儿体内累积。因此，乳母一些药物在婴儿体内累积。因此，乳母在哺乳期应禁用或慎用一些药物，如异在哺乳期应禁用或慎用一些药物，如异烟肼、甲丙氨酯、氯霉素、氢氯噻嗪、烟肼、甲丙氨酯、氯霉素、氢氯噻嗪、甲硝唑、四环素等。如果哺乳期需要服甲硝唑、四环素等。如果哺乳期需要服用一些比较安全的药，最好在婴儿哺乳用一些比较安全的药，最好在婴儿哺乳后或下次哺乳前后或下次哺乳前34小时用药。小时用药。三、药物的其他排泄途径三、药物的其他排泄途径(二二)药物从唾液排出药物从唾液排出 唾液由腮
45、腺、舌下腺、腭下腺的分泌液及口腔唾液由腮腺、舌下腺、腭下腺的分泌液及口腔粘膜粘液组成，每日的分泌量为粘膜粘液组成，每日的分泌量为1 11.5L1.5L，平均，平均PHPH约为约为6.56.5，比血浆，比血浆PHPH值低。值低。药物也可以由血液向唾液转运，多数药物也可以由血液向唾液转运，多数以以被动扩散被动扩散方式通过生物膜。转运速方式通过生物膜。转运速率与药物的脂溶性、率与药物的脂溶性、pKa和蛋白结合率和蛋白结合率等因素有关。弱酸性药物的唾液血等因素有关。弱酸性药物的唾液血浆游离型药物浓度的比值小于浆游离型药物浓度的比值小于 1，而弱，而弱碱性药物大于碱性药物大于 1。也有一些药物是以也有一
46、些药物是以主动转运主动转运方式，方式，由血浆向唾液转运，锂就是一个由血浆向唾液转运，锂就是一个例子。病人服用碳酸理后，唾液例子。病人服用碳酸理后，唾液中锂离子的浓度是血浆中浓度的中锂离子的浓度是血浆中浓度的23倍，即使唾液增加十倍，此倍，即使唾液增加十倍，此比值也不会变化。比值也不会变化。三、药物的其他排泄途径三、药物的其他排泄途径(三三)药物从肺排泄药物从肺排泄 吸入麻醉剂主要从肺泡吸收并从肺呼气排出，吸入麻醉剂主要从肺泡吸收并从肺呼气排出，DMSODMSO亦从肺呼气排泄。其排泄量视肺活亦从肺呼气排泄。其排泄量视肺活量及吸收的气体的湿度而异。极微量的某些量及吸收的气体的湿度而异。极微量的某些
47、毒物亦可随呼气排出。毒物亦可随呼气排出。(四四)药物从汗腺排泄药物从汗腺排泄药物可随汗液向外界排泄，如磺胺药药物可随汗液向外界排泄，如磺胺药可通过扩散向汗中排泄，盐类（主要可通过扩散向汗中排泄，盐类（主要为氯化物）、乳酸及氮的代谢物亦随为氯化物）、乳酸及氮的代谢物亦随汗液排出。汗液排出。药物由汗液排泄主要依赖药物由汗液排泄主要依赖于于分子型分子型的被动扩散的被动扩散。第六章第六章 思考题思考题1 1药物的肾排泄机制有哪些？哪些途径有载体参与？药物的肾排泄机制有哪些？哪些途径有载体参与？2 2肾小球滤过有哪些特点？肾小球滤过有哪些特点？3 3影响药物肾小管重吸收的主要因素是什么？影响药物肾小管重吸收的主要因素是什么？4 4、什么是肾清除率，如何计算？、什么是肾清除率，如何计算？5 5、什么是肠肝循环？对药物的血浓度和疗效有什么影响？、什么是肠肝循环？对药物的血浓度和疗效有什么影响？6 6、头孢拉定主要以原形药在尿中排泄，研究表明同时给予丙、头孢拉定主要以原形药在尿中排泄，研究表明同时给予丙磺舒可提高血清头孢拉定浓度，丙磺舒和头孢拉定相互作用磺舒可提高血清头孢拉定浓度，丙磺舒和头孢拉定相互作用的可能机制是什么？的可能机制是什么？
