1、第六章 药物排泄药物排泄 药物排泄：体内药物以原形或代谢物的形式通过排泄器官排出体外的过程。药物排泄过程的正常与否关系到药物在体内的浓度和持续时间，从而严重影响到药物的作用。排泄途径肾脏排泄 胆汁排泄唾液排泄乳汁分泌汗液肺肾的解剖结构肾单位的基本功能n肾小球是动静脉交汇的毛细血管团，这部分毛细血管血压较其它部位高，又有较大的微孔，因此除血球和蛋白外等高分子外，一般物质都可滤过，输入肾小管。n近曲小管上皮细胞与小肠上皮细胞类似，在管腔侧具有刷状缘结构，有利于吸收。n重吸收分泌要经过刷状缘膜和侧底膜二步过程。肾脏排泄 机理复杂：包括 肾小球滤过 肾小管分泌 肾小管重吸收药物排泄示意图肾小球滤过肾小
2、球毛细血管内血压高，管壁上微孔较大（7-10 nm），故除血球和蛋白质外的一般物质均可无选择性地滤过。药物以膜孔扩散方式滤过，滤过率较高，但药物与血浆蛋白结合，则不能滤过。肾小管分泌 指药物由血管一侧通过上皮细胞侧底膜摄入细胞，再从细胞内通过刷状膜向管腔一侧流出。近曲小管中分别具备有机阴离子和有机阳离子输送系统。这一过程为主动转运，逆浓度梯度，需载体能量，有饱和与竞争抑制现象。阴离子转运系统 为许多有机弱酸所共同的肾分泌排泄机制，如马尿酸、酰基氨基酸等。阳离子转运系统 为许多有机胺类化合物所拥有的肾分泌排泄机制，如吗啡等。肾小管重吸收人体每天人体每天肾血流量约肾血流量约1700-1800L，肾
3、小球，肾小球滤过滤过170-180L,但尿量但尿量约约1.5L，可见滤过的水，可见滤过的水的绝大部分（的绝大部分（99)被被重吸收。重吸收。大多药物从大多药物从肾小管远肾小管远曲小管重吸收曲小管重吸收，分为，分为主动与被动主动与被动两种，两种，脂脂溶性药，非解离性药溶性药，非解离性药物吸收多。物吸收多。药物大多经被动重吸药物大多经被动重吸收返回体内收返回体内影响药物重吸收的因素q药物的脂溶性q尿液pHq尿量药物的脂溶性q脂溶性大有利于重吸收q大多药物代谢后，水溶性大，重吸收减少，有利于机体将其清除。尿液pHq近曲小管中液体的近曲小管中液体的pH与血浆中的与血浆中的pH值相同值相同（7.4）q远
4、曲小管中远曲小管中pH与尿液相同（与尿液相同（4.5-8.0）q远曲小管尿液和血液之间有一个大的远曲小管尿液和血液之间有一个大的pH梯度。梯度。pH分配理论酸化的尿液有利于弱酸性药物的吸收酸化的尿液有利于弱酸性药物的吸收而而减少弱碱性药物的吸收。减少弱碱性药物的吸收。碱化尿液，弱酸药物的肾清除率增加碱化尿液，弱酸药物的肾清除率增加，因为药物离子反而不能被重吸收因为药物离子反而不能被重吸收。pH对磺胺类清除的影响很显著n尿尿pH值由值由5上升到上升到8，磺胺乙噻二唑在人磺胺乙噻二唑在人体中生物半衰期由体中生物半衰期由11.4减少到减少到4.2小时。小时。n服用碳酸氢钠后，服用碳酸氢钠后，磺胺乙噻
5、二唑消除磺胺乙噻二唑消除速率是原来的速率是原来的2倍。倍。尿量q由于是被动转运，由于是被动转运，重吸收速率依赖于肾重吸收速率依赖于肾小管内液的药物浓度小管内液的药物浓度。q尿量增加时，药物浓度下降，减少重吸尿量增加时，药物浓度下降，减少重吸收，收，尿量减少时，药物浓度增加而重吸尿量减少时，药物浓度增加而重吸收量也增加。收量也增加。尿量增加，清除率增大尿量增加，重吸收减少影响肾排泄因素 1.血浆蛋白结合率。（上升，肾排血浆蛋白结合率。（上升，肾排泄下降）。泄下降）。2.尿液尿液pH与尿量。与尿量。3.合并用药。合并用药。4.药物代谢。药物代谢。5.肾脏疾病。肾脏疾病。药物血浆蛋白结合率药物血浆蛋
6、白结合率高,则肾排泄速度下降。另外,如果合用药物可与血浆蛋白竞争性结合,会极大影响非结合型药物的浓度,从而影响肾排泄速率。尿液pH和尿量n弱酸和弱碱性药物的解离度随尿液pH值而变化,从而影响药物在肾小管的重吸收。尿量的多少影响到药物浓度,也会影响排泄速率合并用药n如果同时使用在肾小管近曲小管中经同一转运系统主动分泌的药物时,由于竞争性抑制,可使肾小管分泌下降。如丙磺舒对有机酸药物的主动分泌是较强的抑制剂。药物代谢n药物经代谢后,大多水溶性增加,肾小管重吸收下降,有利于从肾脏排出。但甲基化和乙酰化反应可使代谢物极性下降,不利于药物的排泄。肾脏疾病对肾排泄有很大影响q随肾病症状加重，肾清除率会出现
7、随肾病症状加重，肾清除率会出现下降。下降。q肾小球肾炎会使肾小球滤过率明显肾小球肾炎会使肾小球滤过率明显下降。下降。q肾功能不全时，肾小管主动分泌和肾功能不全时，肾小管主动分泌和重吸收功能都显著下降。重吸收功能都显著下降。血液透析n血液透析血液透析,又称又称“人工肾人工肾”治疗治疗,用于肾功能衰用于肾功能衰竭时从病人血液中人为地将废物透析出来。竭时从病人血液中人为地将废物透析出来。该过程中血液流经离子溶液环境的半透膜该过程中血液流经离子溶液环境的半透膜,含含氮废物以及某些药物从血液中透析出来。因氮废物以及某些药物从血液中透析出来。因此此,血透是肾衰病人进行药物排泄的重要途径。血透是肾衰病人进行
8、药物排泄的重要途径。n该技术对于符合下列条件的药物有重要意该技术对于符合下列条件的药物有重要意义义:有较好的水溶性有较好的水溶性;与血浆蛋白结合不与血浆蛋白结合不紧密紧密;分子量低分子量低(小于小于500);分布容积小分布容积小。胆汁排泄q药物及其代谢物除了主要为尿排泄外药物及其代谢物除了主要为尿排泄外,通过胆汁排泄也是主要的消除途径。通过胆汁排泄也是主要的消除途径。q机体中重要的药物如维生素机体中重要的药物如维生素A、D、E、性激素、甲状腺素及这些药物的代谢性激素、甲状腺素及这些药物的代谢产物从胆汁中的排泄非常显著。产物从胆汁中的排泄非常显著。q因此因此,胆汁排泄对药物的血药浓度、胆汁排泄对
9、药物的血药浓度、药物疗效的强度及持续时间无疑有重药物疗效的强度及持续时间无疑有重要的影响。要的影响。胆汁排泄过程q胆汁是由肝细胞不断生成的,生成后由肝管流出,经胆总管流至十二指肠,或由肝管转运入胆囊管而贮存于胆囊,当消化时再由胆囊排出至十二指肠上部。q成年人一昼夜分泌的胆汁约8001000ml药物从血液向胆汁排泄时,首先由血液进入肝细胞并继续向毛细胆管转运 排泄机理药物向胆汁转运机制可分为q 被动扩散q 主动转运被动扩散血液中药物向胆汁被动扩散转运有两种途径血液中药物向胆汁被动扩散转运有两种途径:1、药物通过细胞膜小孔进行扩散、药物通过细胞膜小孔进行扩散;2、药物在膜的脂质部分扩散。、药物在膜
10、的脂质部分扩散。肝细胞膜和肝内的窦状隙的内壁上都有许多肝细胞膜和肝内的窦状隙的内壁上都有许多微孔微孔,药物透过这种微孔的速度受分子量大小药物透过这种微孔的速度受分子量大小影响。影响。主动分泌当胆汁中的药物浓度显著高于血浆中的浓度时当胆汁中的药物浓度显著高于血浆中的浓度时,则药物由血液向胆汁的转运存在着主动转运的则药物由血液向胆汁的转运存在着主动转运的分泌机制。分泌机制。这种机制的特点也有这种机制的特点也有:存在饱和现象存在饱和现象;能逆浓度梯度转运能逆浓度梯度转运;与相同转运系统的药物共存时将出现竞争性与相同转运系统的药物共存时将出现竞争性抑制抑制;受代谢抑制剂的抑制。受代谢抑制剂的抑制。肠肝
11、循环肠肝循环(enterohepatic cycle)是指在胆汁中排泄的药物或其代谢物在小肠中移动期间重新被吸收返回肝门静脉血的现象。有肠肝循环的药物在体内能停留较长间：己烯雌盼、洋地黄毒戒、氨节青霉素、卡马西平、氯霉素、引哚美辛、螺内醋等药物口服后都存在肠肝循环。己烯雌酚的肠肝循环己烯雌酚在胆汁中以单或双葡萄糖酸酸苷出现,其循环途径如图，若用蔗糖-1,4-内酯抑制肠内的葡萄糖醛酸苷转移酶,则肠肝循环被抑制。由于药物的葡萄糖醛酸结合物排泄到肠道后,受到饮食和酶解过程的影响,有的药物的血药浓度有时会出现双峰现象影响胆汁排泄的因素1.极性大小：当有极性强的基团存在时，经胆极性大小：当有极性强的基团
12、存在时，经胆汁排泄量就多。汁排泄量就多。2.胆汁流量：流出量增加则加速排泄。胆汁流量：流出量增加则加速排泄。3.分子量大小：分子量分子量大小：分子量300，胆汁排泄。胆汁排泄。4.种族差异：不同种属显著不同。种族差异：不同种属显著不同。5.肠肝循环肠肝循环:药物从乳汁排泄大多药物能从乳汁排出,并能在乳汁中测出药物浓度。一般药物在乳汁中的浓度低,在乳汁中排出量不足以引起婴儿的治疗效应。但是,有些药物从乳汁排出较大,如红霉素、卡马西平、地西泮和巴比妥酸盐等。影响乳汁排泄因素(1)药物的浓度梯度药物的浓度梯度：乳汁中药物浓度与母体：乳汁中药物浓度与母体的血药浓度有关，未与蛋白结合的游离药的血药浓度有
13、关，未与蛋白结合的游离药物越高，药物从血浆到乳汁转运的越快。物越高，药物从血浆到乳汁转运的越快。(2)药物的脂溶性药物的脂溶性。乳汁中脂肪含量比血浆高。乳汁中脂肪含量比血浆高,脂溶性大的药物容易穿过生物膜到乳汁中脂溶性大的药物容易穿过生物膜到乳汁中(3)血浆与乳汁的血浆与乳汁的pH：乳汁的正常：乳汁的正常pH范围是范围是6.47.6,比血浆低。通常弱酸性药物在乳汁比血浆低。通常弱酸性药物在乳汁中的浓度比其血浆浓度低中的浓度比其血浆浓度低(4)药物分子大小药物分子大小:分子越小分子越小,越容易转运。越容易转运。慎用药物虽然大多数药物在乳汁中排出的药物量是小的虽然大多数药物在乳汁中排出的药物量是小
14、的,但由于婴但由于婴儿的儿的肝、肾功能未发育完全肝、肾功能未发育完全,对药物的代谢与排泄能力低对药物的代谢与排泄能力低,有可能造成一些药物在婴儿体内累积有可能造成一些药物在婴儿体内累积,使婴儿体内的血药使婴儿体内的血药浓度达到具有临床意义的水平。浓度达到具有临床意义的水平。乳母在哺乳期应禁用或慎用一些药物乳母在哺乳期应禁用或慎用一些药物,如如异烟肼、甲丙氨异烟肼、甲丙氨醋、氯霉素、氢氯噻嗪、甲硝唑、四环素、萘啶酸醋、氯霉素、氢氯噻嗪、甲硝唑、四环素、萘啶酸等。等。如果哺乳期需要服用一些比较安全的药如果哺乳期需要服用一些比较安全的药,最好在最好在婴儿哺乳婴儿哺乳后或下次哺乳前后或下次哺乳前34小时用药小时用药。
