1、肺癌病人如何正确选择靶向药物齐鲁制药有限公司 出品Qilu Pharmaceutical Co.,Ltd.How to select targeted drugs for lung cancer patientsCONTENTSCONTENTS目录解析靶向治疗the molecule-targeted treatment PART 01三类主流药物全解析mainstream drugsPART 02肺癌病人如何正确选择靶向药物 技术简介研究基础治疗优势解析靶向治疗解析靶向治疗01一、技术简介一、技术简介l在细胞分子水平上，针对已经明确的致癌位点的治疗方式（该位点可以是肿瘤细胞内部的一个蛋白分子
2、，也可以是一个基因片段）。l设计相应的治疗药物，药物进入体内会特异地选择致癌位点来相结合发生作用，使肿瘤细胞特异性死亡，被称“生物导弹”。治疗原理：治疗原理：靶向治疗除了常规的手术、放疗、化疗等方式外，靶向治疗技术的发现，极大延长了晚期肺癌患者的生存时间，中位生存期从原来的一年左右一下提高到两年半到三年，具有革命性的意义。二、研究基础二、研究基础 1/21/2针对肺癌最有效的治疗控制细胞癌变进程1癌细胞是由人体正常细胞转化来的，原癌基因存在于一切正常细胞中。2癌变过程不可控，且十分复杂，可能短则数月，可能漫长到十年甚至数十年的时间。3致癌因子使细胞的原癌基因从抑制状态变为激活状态，正常细胞的生
3、长和分裂失控而变成癌细胞，此过程称为“癌变”。肺癌的根源细胞病变德国病理学家维尔啸：“癌是细胞所发生的疾病”。l 细胞信号传导通路细胞内存在着由许多个信号转导通路组成信息网络，各种信号转导通路是相互联系的，形成一张遍布整个细胞的信号转导通路网络。l 肺癌与传导通路异常基因突变是癌症元凶亦是靶向治疗的突破口二、研究基础二、研究基础 2/22/2不同的基因突变，决定了不同肺癌类型、不同个体的信号传导异常情况不相同。基因突变既是疾病的原因，也在肿瘤细胞出现增殖、浸润、粘附、侵袭、新的肿瘤血管生成，继而出现转移等发生发展的过程中发挥着作用。基因突变决定着肺癌的发展速度及对药物的敏感性。靶向治疗的靶点是
4、针对肿瘤细胞的恶性表型分子，作用于促进肿瘤生长、存活的特异性细胞受体、信号传导等通道，新生血管形成和细胞周期的调节，实现抑制肿瘤细胞生长或促进凋亡的抗肿瘤作用。例如:我们熟悉的表皮生长因子受体（EGFR）在相当一部分的非小细胞肺癌患者中存在高表达，且其所介导的信号转导与肿瘤的发生发展及预后密切相关。选择EGFR突变基因作为靶点来治疗晚期NSCLC，在客观缓解率和无进展生存期方面均有显著疗效，能延长患者中位生存期至3年。特异性抗肿瘤作用特异性抗肿瘤作用毒性小，副作用少毒性小，副作用少三、治疗优势三、治疗优势肺癌病人如何正确选择靶向药物 酪氨酸激酶抑制剂血管生成抑制剂多靶点药物三类主流药物三类主流
5、药物021厄洛替尼厄洛替尼特罗凯酪氨酸激酶抑制剂能抑制表皮生长因子受体EGFR胞内区酪氨酸激酶的磷酸化，阻断EGFR信号通路，从而达到控制肿瘤的目的。2在东方人群中的生存期和有效率要明显优于西方人群。在我国非小细胞肺癌患者中，包括女性、腺癌、不吸烟的患者，对吉非替尼和厄洛替尼的有效率高。34酪氨酸激酶抑制剂耐受性较好，副反应小，大部分是可以耐受的皮疹和腹泻。一、一、酪氨酸激酶抑制剂酪氨酸激酶抑制剂 1/3 1/3吉非替尼吉非替尼伊瑞可易瑞沙价格较贵，多数进口药没有纳入医保报销范围。患者可选择具有生物等效性一致的国产药品，如进口吉非替尼的国产替代品伊瑞可吉非替尼片，单盒售价不超过2000元，且可
6、医保报销。对PS评分（一般状况较差）尤其和并一些并发疾病患者，不能耐受化疗的病人选择吉非替尼或厄洛替尼，对病人生活质量及生存期更获益。l 国内肺癌治疗的标准二、三线方案什么情况可选择吉非替尼或厄洛替尼？有关表皮生长因子受体（EGFR）基因突变，主要发生在腺癌、不吸烟的女性患者，其可增加病人对吉非替尼治疗的高度敏感性。亦有10-15的肺癌人群出现基因KRAS的突变，多见于男性、白种人和吸烟的病人。l 基因突变阳性 （EGFR 突变、EGFR 基因的拷贝数、K-RAS突变）美国NCCN非小细胞肺癌治疗指南中明示：在一线治疗中对EGFR基因突变或扩增检测阳性的病人，吉非替尼和厄洛替尼可以联合或不联合
7、化疗，其治疗病人生存获益比二、三线方案更具有优势。l 非小细胞肺癌一线治疗体质较差、年纪较大的晚期肺癌的患者，采用副作用小的吉非替尼和厄洛替尼治疗，可提高病人耐受性，治疗后病人肿瘤控制，症状改善明显，从死亡线上被拉回来，又有机会参加二线三线治疗，极重患者生存期能到一年，两年，甚至三年。l 为病人争取更多的治疗时机01020304一、一、酪氨酸激酶抑制剂酪氨酸激酶抑制剂 2/3 2/3优势一优势一吉非替尼是全球及中国第一个上市的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，能够显著改善突变型NSCLC患者生存，且安全性高。优势二优势二从94年首次发现，到15年获FDA批准一线治疗适应症，吉非替尼是肺癌精准医
8、学的开拓者，临床研究资源丰富，贯穿NSCLC治疗全程，且被纳入NCCN、ASCO、CSCO、ESMO等众多权威指南。优势三优势三吉非替尼口服极为方便，一天一次，空腹或与食物同服均可（以伊瑞可为例）。而厄洛替必须在饭前1小时或饭后2小时服用，患者依从性相对较低（以特罗凯为例）。一、一、酪氨酸激酶抑制剂酪氨酸激酶抑制剂 3/3 3/3吉非替尼吉非替尼厄洛替尼厄洛替尼VSVS六载磨砺六载磨砺中国自己的吉非替尼终获上市！中国自己的吉非替尼终获上市！国产吉非替尼国产吉非替尼伊瑞可伊瑞可 本品单药适用于表皮生长因子受体酪氨酸激酶（EGFR-TK）基因具有敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）
9、成人患者。250mg(1片)，一日1次，口服，空腹或与食物同服。如果漏服本品一次，应在患者记起后尽快服用。如果距离下次服药时间不足12小时，则患者不应再服用漏服的药物。如有吞咽困难，可将片剂分散于半杯饮用水中（非碳酸饮料），无需压碎，搅拌至完全分散（约需15分钟），即刻饮下药液，以半杯水冲洗杯子，饮下。适应症：用法用量2010.12 调研立项2011.02 药学研究2012.05 申报临床2013.12 完成BE实验2014.01 申报生产2016.10 通过数据核查2016.12 伊瑞可上市2017.12 通过一致性评价国产吉非替尼国产吉非替尼伊瑞可伊瑞可国产吉非替尼国产吉非替尼伊瑞可伊瑞可
10、药学研究与质量控制（药学研究与质量控制（PEPE）人体生物等效研究（人体生物等效研究（BE BE）l原料药对已知杂质和总杂的控制限度严于EP标准；杂质谱与原研相同，杂质含量相当；l制剂晶形、粒度分布、处方、工艺相同，为体内外溶出一致性提供了内在的技术保障；l制剂产品关键项目检测数据与原研品药学质量指标一致；l在标准介质中，伊瑞可与原研品溶出行为一致；l齐鲁制药吉非替尼片经历三次与原研品对比的生物等效性研究，均一次性通过；国产吉非替尼国产吉非替尼伊瑞可伊瑞可项目概况注册国试验时间试验单位试验地点研究结论第一次中国2013.11-12中南大学湘雅三医院国家药物临床试验机构湖南 等效第二次欧洲201
11、6.05-10加拿大 InVentiv 公司加拿大 等效第三次美国2017.07-11加拿大 InVentiv 公司加拿大 等效图1：空腹给药组受试者平均血药浓度-时间曲线图2：餐后给药组受试者平均血药浓度-时间曲线国产吉非替尼国产吉非替尼伊瑞可伊瑞可欧盟注册：美国注册：图3：空腹给药组受试者平均血药浓度-时间曲线图4：空腹给药组受试者平均血药浓度-时间曲线图5：餐后给药组受试者平均血药浓度-时间曲线国产吉非替尼国产吉非替尼伊瑞可伊瑞可首批通过仿制药质量与疗效一致性评价，PE、BE与原研品严格一致l以伊瑞可为代表的EGFR-TKI已成为EGFR突变型晚期NSCLC重要的治疗手段。l多项前瞻性临
12、床研究证实：一代EGFR-TKI一线治疗EGFR突变晚期NSCLC在客观缓解率和无进展生存期方面均显著优于传统含铂两药联合方案。国产吉非替尼国产吉非替尼伊瑞可伊瑞可品 牌伊瑞可易瑞沙凯美钠特罗凯PAP援助8+PD2018.01取消10+PD2017.10取消全周期患者支付（元）b7968141481199111726全周期医保支付（元）b31872565924796646903全周期治疗总费用（元）c39840707405995758629每年患者支付（亿）d15.9428.3023.9823.45每年医保支付（亿）d63.74113.1895.9393.80每年医保总支付（亿）每年医保总支付
13、（亿）d d79.6879.68141.48141.48119.91119.91117.25117.255659231872479661414879681199101000020000300004000050000600007000080000易瑞沙(2018年取消PAP)伊瑞可(8+PD)凯美钠(10+PD)医保支付/元患者支付/元VS凯美纳节约医保32.19亿34%VS易瑞沙节约医保49.44亿44%同样的疗效，更低的价格！中国晚期肺癌患者的新希望！l当肿瘤生长至12mm大小后，其继续长大必须依赖于新生血管的生成，而血管生成是一个多步骤的复杂过程，并由多种血管生成因子和血管生成抑制因子共同
14、调控所决定的。l以血管表皮生长因子作为治疗靶点，提供了恶性肿瘤治疗又一个新策略。技术简介二、血管生成抑制剂二、血管生成抑制剂常用药物l恩度、贝伐单抗自主研发自主研发我国自行开发的重组人血管内皮抑制素（恩度，YH-16）抑制血管抑制血管通过抑制形成血管的内皮细胞迁移来达到抑制肿瘤新生血管的生成，阻断肿瘤细胞的营养供应，抑制肿瘤增殖或转移。一线化疗标准方案一线化疗标准方案 在对IIIb期或IV期的非小细胞肺癌患者上市前的研究显示具有一线治疗与化疗合用与对照组相比具有较高的有效率与生存期。目前成为中国版的NCCN指南中作为一线化疗的标准治疗方案。特殊人群不耐受特殊人群不耐受总体副作用小，但对有严重心
15、脏病病史或顽固性高血压的患者要慎用。在治疗期间，应定期进行心电图检查。作用原理临床应用注意事项二、血管生成抑制剂二、血管生成抑制剂恩度恩度名词解释作用机理临床应用适用人群注意事项2004年获FDA批准，世界上首次上市的血管内皮生长因子抑制剂。抑制产生突变的基因，切断整个信号通路，或者抑制肿瘤新生血管，切断其营养供应，使肿瘤的生长所需要的营养得不到供应，达到治疗目的。国外在结直肠肿瘤应用广范，目前E4599研究显示在肺癌一线治疗中与化疗合用是第一个具有生存优势的抗新生血管生成靶向药物。无咯血、无正在进行中的抗凝治疗具有出血倾向、无中枢神经系统转移的晚期非鳞癌患者。伤口未愈合病人，需等愈合后再做治
16、疗。对有胃溃疡、高血压、肾功能不全的病人应慎用并监测相关的情况。二、血管生成抑制剂二、血管生成抑制剂贝伐单抗贝伐单抗123适用人群主要适用人群为接受过化疗的二线或三线治疗的晚期非小细胞肺癌患者，吉非替尼和厄罗替尼耐药者。临床应用目前国内的病人主要通过国际多中心临床试验的方式来接受范德他尼（Zactima,ZD6474）的最前卫的治疗。毒副作用已知副作用：以皮疹为主，副作用小。4作用靶点范德他尼是一种多靶点药物，同时作用于三个靶点：EGFR、VEGF、RET。RET激酶也是肿瘤生长的重要因子。凡德他尼凡德他尼临床前和临床研究表明对甲状腺癌和非小细胞肺癌有较好疗效。日本研究显示：具有较好的临床效果
17、，有效率高达44%，且不良反应较少。中国还未上市。三、三、多靶点药物多靶点药物三、未来研究方向三、未来研究方向研究表明控制肿瘤多条信号表达药物的疗效优于单信号传导通道抑制剂，成为目前研究及发展方向。l 多靶趋势l 个体化趋势p 分子的个体化治疗是治疗的根本方向：根据机体本身的遗传变异，基因突变的情况，有针对性地选择特异性靶点的药物。p 根据病人的基本情况，包括合并的基础疾病，避免药物的副作用的叠加及特异体质对药物的不同反应对身体的伤害，并确定最适合病人的用药种类、用药方式及用药剂量。p 靶向治疗的最终目的是：使病人生活质量与生存期最大获益，使癌症成为慢性疾病。谢谢观看Thanks for watching
