1、中国肺真菌病多中心回顾性调查中国肺真菌病多中心回顾性调查1616家教学医院的家教学医院的1010年经验告诉我们什么？年经验告诉我们什么？文献来源文献来源研究设计研究设计v 多中心回顾性研究：共有多中心回顾性研究：共有10城市城市16家教学医院参加家教学医院参加v 调查对象：肺真菌病确诊病例调查对象：肺真菌病确诊病例v 调查时间段：调查时间段：1998年年1月月2007年年12月月v 研究实施时间：研究实施时间：2008年年8月月2010年年7月月v 调查方法：网络直报（调查方法：网络直报（网址：网址：）参加单位参加单位华北地区v 北京解放军总医院北京解放军总医院v 北京医院北京医院v 北京朝阳
2、医院北京朝阳医院v 北京大学第三医院北京大学第三医院v 北京协和医院北京协和医院华中地区v 武汉同济医院武汉同济医院v 中南大学湘雅医院中南大学湘雅医院华南地区v 广州呼吸病研究所广州呼吸病研究所华东地区v 山东省立医院山东省立医院v 南京军区南京总医院南京军区南京总医院v 上海中山医院上海中山医院v 上海华东医院上海华东医院东北地区v 中国医科大学附一院中国医科大学附一院v 沈阳军区总医院沈阳军区总医院v 吉林大学第二医院吉林大学第二医院华西地区v 四川大学华西医院四川大学华西医院确诊标准的依据确诊标准的依据vEORTC/MSG：侵袭性真菌病国际共识：侵袭性真菌病国际共识：2008年年 Cl
3、in Infect Dis，2008,46:1813-1821 v中华医学会呼吸病学分会中华医学会呼吸病学分会 肺真菌病诊断和治疗专家共识：肺真菌病诊断和治疗专家共识：2007年年 中华结核和呼吸杂志中华结核和呼吸杂志,2007,30:821-834.确诊标准：肺酵母菌病确诊标准：肺酵母菌病v 具有肺部真菌感染的临床表现、且符合以下任意一项具有肺部真菌感染的临床表现、且符合以下任意一项 病变肺组织标本用组织化学染色或细胞化学染色方法检出酵母菌细胞和病变肺组织标本用组织化学染色或细胞化学染色方法检出酵母菌细胞和(或或)假菌丝，并有相应炎症反应；假菌丝，并有相应炎症反应；无菌采取的病变肺组织标本或
4、胸腔积液培养有酵母菌生长；无菌采取的病变肺组织标本或胸腔积液培养有酵母菌生长；血液培养有酵母菌生长，且与下呼吸道标本的培养结果一致；血液培养有酵母菌生长，且与下呼吸道标本的培养结果一致；病变肺组织标本、胸腔积液或血液镜检发现隐球菌病变肺组织标本、胸腔积液或血液镜检发现隐球菌。Clin Infect Dis，2008,46:1813-1821EORTC/MSG 2008确诊标准：肺霉菌病确诊标准：肺霉菌病v 具有肺部真菌感染的临床表现、且微生物学检查或组织病理具有肺部真菌感染的临床表现、且微生物学检查或组织病理学检查符合以下任意一项学检查符合以下任意一项 病变肺组织标本用组织化学染色或细胞化学染
5、色方法检出菌丝和(或)球形体，并可见霉菌所致炎症和肉芽肿；无菌采取的病变肺组织标本或胸腔积液培养有霉菌生长；血液培养有霉菌生长，其中，血培养有曲霉属或青霉属(除外马尼菲青霉)生长时需结合临床，排除标本污染确诊标准：肺孢子菌病确诊标准：肺孢子菌病v具有肺部真菌感染的临床表现具有肺部真菌感染的临床表现v病变肺组织标本、支气管肺泡灌洗液、病变肺组织标本、支气管肺泡灌洗液、痰液或气管吸引物用组织化学或细胞化痰液或气管吸引物用组织化学或细胞化学方法染色发现肺孢子菌包囊、滋养体学方法染色发现肺孢子菌包囊、滋养体或囊内小体或囊内小体 确诊标准确诊标准：地方性真菌病及其他少见真菌病地方性真菌病及其他少见真菌病
6、v 有真菌感染的临床表现，且采集自病变部位的标有真菌感染的临床表现，且采集自病变部位的标本培养出组织胞浆菌、芽生菌、球孢子菌、副球本培养出组织胞浆菌、芽生菌、球孢子菌、副球孢子菌、奴卡菌、放线菌等；孢子菌、奴卡菌、放线菌等；v 有真菌感染的临床表现，且采集自病变部位的标有真菌感染的临床表现，且采集自病变部位的标本经组织病理学或显微镜直接镜检发现有特殊形本经组织病理学或显微镜直接镜检发现有特殊形态的真菌态的真菌启示之一：启示之一：肺念珠菌病可能并非罕见肺念珠菌病可能并非罕见肺念珠菌病是否真的罕见？肺念珠菌病是否真的罕见？v 医疗单位：医疗单位：University of Texas M.D.An
7、derson Cancer Center v 病例：所有接受过尸检的癌症死亡患者病例：所有接受过尸检的癌症死亡患者v 时间：时间：Jan 1，1995 Dec 31，1999.v 结果：结果：研究期间共有研究期间共有676例癌症患者死后进行了尸检例癌症患者死后进行了尸检 254（38%）例经组织病理学检查证实患有肺炎）例经组织病理学检查证实患有肺炎 36例经组织病理学检查确诊为肺念珠菌病，占肺炎患者的例经组织病理学检查确诊为肺念珠菌病，占肺炎患者的14%Clin Infect Dis 2002;34:400403.中国肺真菌病多中心回顾性调查：中国肺真菌病多中心回顾性调查：肺真菌病的致病原构成
8、肺真菌病的致病原构成病原菌病原菌病例数病例数%肺曲霉病肺曲霉病18018037.97 37.97 肺念珠菌病肺念珠菌病16216234.18 34.18 肺隐球菌病肺隐球菌病747415.61 15.61 肺孢子菌病肺孢子菌病23234.85 4.85 肺毛霉病肺毛霉病10102.11 2.11 肺马纳菲青霉病肺马纳菲青霉病4 40.84 0.84 组织胞浆菌病组织胞浆菌病2 20.42 0.42 放线菌病放线菌病2 20.42 0.42 其他真菌其他真菌18183.80 3.80 合计合计(人数人数)474474100.00 100.00 肺真菌病的致病原变迁：构成比肺真菌病的致病原变迁：构
9、成比474例肺真菌病的确诊途径例肺真菌病的确诊途径病人数病人数1801627438474例肺真菌病的念珠感染问题例肺真菌病的念珠感染问题肺念珠菌病为什么肺念珠菌病为什么“罕见罕见”？v 基于尸检的调查结果可能低估肺念珠菌病的发病率基于尸检的调查结果可能低估肺念珠菌病的发病率 肺穿刺活检9例 纤支镜活检36例 肺切除或胸腔镜活检9例 尸检0例 血培养或胸腔积液培养阳性115例（其中7例同时有组织学依据）v 活检比例较低，如果仅以活检结果作为确诊依据，可能低估其发病率活检比例较低，如果仅以活检结果作为确诊依据，可能低估其发病率 合并严重基础疾病的患者较多，无法实施活检 82.7%合并慢性基础疾病
10、40.1%住ICU 30.9%接受机械通气治疗 30.2%留置中心静脉插管，35.8%留置尿管，42.6%留置胃管 全因病死率37.7%临床治疗中药物选择相对容易，临床医生进行活检的主动性差启示之二：启示之二：对宿主因素的认识应更加全面对宿主因素的认识应更加全面注意各类肺真菌病罹患危险因素的差别注意各类肺真菌病罹患危险因素的差别非免疫缺陷患者的肺部真菌感染应引起重视非免疫缺陷患者的肺部真菌感染应引起重视EORTC/MSG2008:IFD的宿主因素v Recent history of neutropenia(10 days)temporally related to the onset of
11、fungal diseasev Receipt of an allogeneic stem cell transplantv Prolonged use of corticosteroids(excluding among patients with allergic bronchopulmonary aspergillosis)at a mean minimum dose of 0.3 mg/kg/day of prednisone equivalent for 13 weeksv Treatment with other recognized T cell immunosuppressan
12、ts,such as cyclosporine,TNF-a blockers,specific monoclonalv antibodies(such as alemtuzumab),or nucleoside analogues during the past 90 daysv Inherited severe immunodeficiency(such as chronic granulomatous disease or severe combined immunodeficiency)Clin Infect Dis，2008,46:1813-1821474例肺真菌病患者中的免疫缺陷状况
13、例肺真菌病患者中的免疫缺陷状况基础状况基础状况病例数病例数%发病时已持续应用糖皮质激素发病时已持续应用糖皮质激素3 3周以上周以上545411.39 11.39 严重创伤或外科大手术后严重创伤或外科大手术后545411.39 11.39 发病时正在接受免疫抑制剂治疗发病时正在接受免疫抑制剂治疗47479.92 9.92 发病前发病前3030天内曾经接受免疫抑制剂治疗天内曾经接受免疫抑制剂治疗34347.17 7.17 发病前发病前6060天内外周血中性粒细胞减少持续天内外周血中性粒细胞减少持续1010天天17173.59 3.59 实体器官移植术后实体器官移植术后17173.59 3.59 发
14、病时外周血中性粒细胞计数发病时外周血中性粒细胞计数0.51010天天14142.95 2.95 骨髓移植术后骨髓移植术后3 30.63 0.63 不存在以上免疫缺陷不存在以上免疫缺陷32532568.57 68.57 三种常见肺真菌病合并免疫缺陷的情况比较三种常见肺真菌病合并免疫缺陷的情况比较肺隐球菌病合并免疫缺陷的比例低于其他各组P0.01三种常见肺真菌病合并基础疾病的总体情况比较三种常见肺真菌病合并基础疾病的总体情况比较肺念珠菌病合并慢性基础疾病的比例最高（与其他各组比较有显著差异，肺念珠菌病合并慢性基础疾病的比例最高（与其他各组比较有显著差异，P0.01）肺隐球菌病合并慢性基础疾病的比例
15、最低（与其他各组比较有显著差异，肺隐球菌病合并慢性基础疾病的比例最低（与其他各组比较有显著差异，P0.01）常见肺真菌病的主要基础疾病比较常见肺真菌病的主要基础疾病比较序号序号肺念珠菌病肺念珠菌病肺曲霉病肺曲霉病肺隐球菌病肺隐球菌病所有肺真菌病所有肺真菌病基础疾病基础疾病%基础疾病基础疾病%基础疾病基础疾病%基础疾病基础疾病%1脑血管疾病23.5 肺结核20.0 结缔组织病8.1恶性实体瘤14.3 2恶性实体瘤22.8结构性肺病15.6 肺结核5.4COPD11.2 3糖尿病21.6 恶性实体瘤12.2 糖尿病5.4肺结核10.8 4COPD21.0 COPD7.8恶性实体瘤5.4糖尿病10.
16、3 5冠心病17.9 糖尿病6.1-脑血管疾病8.9 6肾功能不全15.4 恶性血液病6.1-冠心病8.6 7心功能不全8.0-肾功能不全8.6 8恶性血液病7.4-结构性肺病7.6 9肺结核5.6-恶性血液病5.7 三种常见肺真菌病患者的抗生素使用史三种常见肺真菌病患者的抗生素使用史肺念珠菌病发病前使用抗生素的比例显著高于肺曲霉病与或肺隐球菌病,P0.01罹患危险因素：体内导管留置情况罹患危险因素：体内导管留置情况发生肺真菌病时体内导管留置情况病例数%未留置体内导管36375.63 胃管8116.88 留置尿管7515.63 中心静脉插管6012.50 经口气管内插管275.63 气管切开套
17、管255.21 经鼻气管内插管112.29 其他留置导管265.42 肺念珠菌病：体内留置导管更常见肺念珠菌病：体内留置导管更常见中心静脉插管：49例(30.2%)vs 2例(1.1%)留置尿管：58例(35.8%)vs 4例(2.3%)留置胃管：69例(42.6%)vs 1例(0.6%)两组间比较有显著差异（P0.01）罹患危险因素：机械通气罹患危险因素：机械通气肺念珠菌病更多患者接受过有创机械通气治疗，与其他两组比较肺念珠菌病更多患者接受过有创机械通气治疗，与其他两组比较P0.01启示之三：启示之三：肺曲霉病并非免疫缺陷患者的专利肺曲霉病并非免疫缺陷患者的专利肺曲霉病并非免疫缺陷患者的专利
18、肺曲霉病并非免疫缺陷患者的专利v 大多数肺曲霉患者并无严格意义上的免疫缺陷大多数肺曲霉患者并无严格意义上的免疫缺陷v 合并肺结核和结构性肺病的患者较常见合并肺结核和结构性肺病的患者较常见v 37.8%的患者甚至无任何慢性基础疾病的患者甚至无任何慢性基础疾病免疫缺陷免疫缺陷病例数病例数%发病时外周血中性粒细胞计数10天63.33 发病前60天内外周血中性粒细胞减少持续10天63.33 发病时正在接受免疫抑制剂治疗105.56 发病前30天内曾经接受免疫抑制剂治疗95.00发病时已持续应用糖皮质激素3周以上105.56 骨髓移植术后21.11 实体器官移植术后10.56 严重创伤或外科大手术后31
19、.67启示之四：启示之四：应注意各类肺真菌病临床表现和影像表现的差异应注意各类肺真菌病临床表现和影像表现的差异474例肺真菌病的临床症状或体征例肺真菌病的临床症状或体征症状或体征病例数%咳嗽39883.97 咯痰34572.78 发热(直肠温度38或腋表37.5)27457.81 肺部湿罗音21545.36 呼吸困难20944.09 咯血15232.07 胸痛9319.62 肺部干鸣音8718.35 紫绀8016.88 喘鸣6714.14 寒战6513.71 胸腔积液体征6513.71 肺部实变体征5311.18 胸膜摩擦音51.05 三种常见肺真菌病的临床症状比较三种常见肺真菌病的临床症状比
20、较三种常见肺真菌病的呼吸系体征比较三种常见肺真菌病的呼吸系体征比较474例肺真菌病的肺部异常影像例肺真菌病的肺部异常影像肺部影像例数%按叶或段分布的实变影13227.85 结节：直径介于5cm和1cm间的软组织影8317.51 磨玻璃样浸润影8016.88 空洞6213.08 肿块：直径5cm的软组织影5511.60 单侧胸腔积液5010.55 双侧胸腔积液479.92 小结节：直径介于1cm和3mm间的病灶388.02 空气新月征173.59 微小结节：直径小于3mm的粟粒样病灶51.05 晕征40.84 结节、小结节或肿块主要见于肺隐球菌病和肺曲霉病结节、小结节或肿块主要见于肺隐球菌病和肺
21、曲霉病空洞在肺曲霉病中更常见空洞在肺曲霉病中更常见与肺念珠菌病或肺隐球菌病比较有显著差异与肺念珠菌病或肺隐球菌病比较有显著差异,P0.01）实变及胸腔积液在肺念珠菌病中更常见实变及胸腔积液在肺念珠菌病中更常见与肺曲菌病或肺隐球菌病比较有显著差异与肺曲菌病或肺隐球菌病比较有显著差异,P5cm的软组织影2614.69 磨玻璃样浸润影1910.73 空气新月征169.04 小结节：直径介于1cm和3mm间的病灶147.91 双侧胸腔积液137.34 单侧胸腔积液137.34 晕征42.26 微小结节：直径小于3mm的粟粒样病灶21.13 免疫缺陷患者肺曲霉病的常见影像免疫缺陷患者肺曲霉病的常见影像v
22、 免疫功能持续低下：血管侵袭性改变免疫功能持续低下：血管侵袭性改变 Halo sign 肺梗死样楔形实变影 多发结节v 免疫功能重建免疫功能重建 空洞或空气新月征 慢性肺曲霉病 Ball hole sign 内壁不规则的厚壁空洞免疫正常患者肺曲霉病的常见影像免疫正常患者肺曲霉病的常见影像v慢性肺曲霉病慢性肺曲霉病 Ball hole sign 空洞，伴或不伴空气新月征v气道播散性肺曲霉病气道播散性肺曲霉病 细支气管炎或支气管肺炎 树芽征 非对称团片影或/和双侧向心性实变慢性坏死性肺曲霉病慢性坏死性肺曲霉病:不规则厚壁空洞不规则厚壁空洞CNACNA慢性肺曲霉病：慢性肺曲霉病：Ball hole
23、sign气道播散性肺曲霉病气道播散性肺曲霉病:从细支气管炎到向心性实变从细支气管炎到向心性实变启示之六：启示之六：肺隐球菌病容易误诊，应引起重视肺隐球菌病容易误诊，应引起重视v 临床症状轻微临床症状轻微咳嗽79.73%咯痰44.59%发热32.43%9.46%无任何症状v 缺乏呼吸系阳性体征缺乏呼吸系阳性体征肺部湿啰音最多见，但阳性患者也仅有13.51%82.43%的患者无任何阳性体征v 大多数患者缺乏罹患真菌病的危险因素大多数患者缺乏罹患真菌病的危险因素94.7%患者为社区感染88.0%患者无免疫缺陷70.7%患者无基础疾病58.7%患者年龄在45岁以下91.89%患者无抗生素使用史v 影像
24、表现易与肿瘤混淆影像表现易与肿瘤混淆34.67%为直径介于5cm和1cm间的结节22.67%为直径5cm的软组织肿块将近一半患者（36/74）因怀疑肺癌接受了外科手术导致肺隐球菌病延误诊断的四大原因导致肺隐球菌病延误诊断的四大原因男性男性，4141岁岁,体检发现双下肺阴影结节影体检发现双下肺阴影结节影3 3年年,抗生素治疗无效，抗生素治疗无效，经皮穿刺活检证实为肺隐球菌病经皮穿刺活检证实为肺隐球菌病2005年年8月月28日日肺隐球菌病肺隐球菌病：延误诊断长达：延误诊断长达3年年启示之七：启示之七：肺念珠菌病的预后并不乐观肺念珠菌病的预后并不乐观肺真菌病的预后肺真菌病的预后转归转归总数总数痊愈痊
25、愈好转好转恶化恶化全因死亡全因死亡归因死亡归因死亡无法判断无法判断所有病例所有病例474153(32.3)165(34.8)10(2.1)98(20.7)38(8.0)48(10.1)肺念珠菌病肺念珠菌病16222(13.6)56(34.6)3(1.9)61(37.7)19(11.8)20(12.4)肺曲霉病肺曲霉病18089(50.6)58(33.0)4(2.3)10(5.7)4(2.3)15(8.5)肺隐球菌病肺隐球菌病7430(40.0)33(44.0)0(0)3(4.0)2(2.7)9(12.0)例数（例数（%）肺念珠菌病预后较差的原因肺念珠菌病预后较差的原因v40.7%存在免疫缺陷存
26、在免疫缺陷v82.7%合并慢性基础疾病合并慢性基础疾病v53.09%存在念珠菌血症存在念珠菌血症v相当比例的患者处于基础疾病的终末期相当比例的患者处于基础疾病的终末期 40.1%住ICU 30.9%接受机械通气治疗 30.2%留置中心静脉插管 35.8%留置尿管 42.6%留置胃管研究人员研究人员v 主要研究人员主要研究人员 解放军总医院（刘又宁，佘丹阳）；卫生部北京医院（孙铁英）；北京朝阳医院（童朝辉）；北京大学第三医院（贺蓓）；北京协和医院（肖毅）；上海中山医院（何礼贤）；上海华东医院（瞿介明）；广州呼吸病研究所（叶枫）；沈阳中国医科大学附一院（李尔然）；沈阳军区总医院（陈萍）；吉林大学第二医院（马忠森）；南京军区南京总医院（施毅）；四川大学华西医院（冯玉麟）；山东省立医院（姜淑娟）；武汉同济医院（熊盛道）；中南大学湘雅医院（胡成平）v 参加研究人员参加研究人员 解放军总医院梁志欣；卫生部北京医院李燕明；北京朝阳医院王臻；北京大学第三医院杨薇；北京协和医院彭敏；上海中山医院陶黎黎；上海华东医院李向阳；广州呼吸疾病研究所刘晓青；沈阳中国医科大学附属第一医院于娜；沈阳军区总医院林育红；吉林大学附属第二医院董春玲；南京军区南京总医院孙文逵；四川大学华西医院范红；山东省立医院张嵩；武汉同济医院熊维宁；中南大学湘雅医院张乐蒙等
