1、Optimal antibiotic therapy strategies中国人民中国人民第二三医院第二三医院 苑振亭苑振亭解解 放放 军军 20世纪世纪30年代，德国化学家多马克发现了磺胺年代，德国化学家多马克发现了磺胺药物，开创了化学药物抗菌治疗的新纪元，使死亡药物，开创了化学药物抗菌治疗的新纪元，使死亡率很高的细菌性疾病得到控制。率很高的细菌性疾病得到控制。抗菌药物的辉煌发展史抗菌药物的辉煌发展史弗莱明（弗莱明（19451945年诺贝尔医学奖）发明的青霉素年诺贝尔医学奖）发明的青霉素，于，于19411941年上市，标志着人类进入年上市，标志着人类进入抗菌药时代抗菌药时代Thanks to
2、 PENICILINHe Will Come Home抗菌药物抗菌药物 “大爆发大爆发”l19441944年链霉素问世，用于结核病治疗。目前氨基苷年链霉素问世，用于结核病治疗。目前氨基苷类有类有1010余个品种。余个品种。l19521952年红霉素问世，近年来新大环内酯类有新发；年红霉素问世，近年来新大环内酯类有新发；l60607070年代以来，年代以来，-内酰胺及喹诺酮类开发和应内酰胺及喹诺酮类开发和应用，用，使使抗抗菌药物菌药物“大爆发大爆发”。目前投入市场超过。目前投入市场超过200200种。种。有些临床医师过分依赖抗菌药物导致有些临床医师过分依赖抗菌药物导致临床惊人的抗菌药物滥用问题，
3、出现了临床惊人的抗菌药物滥用问题，出现了“潘金莲潘金莲”、“红头盔红头盔”、“三素一汤三素一汤”大夫之称谓。大夫之称谓。抗菌药物滥用的原因抗菌药物滥用的原因药品的价格越来越高药品的价格越来越高患者的大处方大多含有抗菌药物患者的大处方大多含有抗菌药物耐药性耐药性Result of antibiotic abuse滥用滥用二重感染二重感染过敏反应过敏反应感染未有效控制感染未有效控制,反而加重反而加重我国每年有我国每年有8 8万人直接或间接死于抗菌药滥用万人直接或间接死于抗菌药滥用抗菌药物滥用导致抗菌药物滥用导致“超级细菌超级细菌”产生产生 自经过自经过“禽流感禽流感”、“非典非典”、“甲流甲流”等
4、等与微生物界的大战之后，人类已经稍显疲惫，如与微生物界的大战之后，人类已经稍显疲惫，如今，半路杀出个今，半路杀出个“超级细菌超级细菌”号称百药不侵，更号称百药不侵，更是搞得人类有些晕头转向。是搞得人类有些晕头转向。看看这超级细菌的犯罪史：看看这超级细菌的犯罪史：19201920年，医院感染的主要病原菌是链球菌。年，医院感染的主要病原菌是链球菌。19601960年，产生了耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌年，产生了耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌（MRSAMRSA），），MRSAMRSA取代链球菌成为医院感染的主要取代链球菌成为医院感染的主要菌种。耐青霉素的肺炎链球菌同时出现。菌种。耐青霉素的肺炎链球菌同时出
5、现。19901990年，耐万古霉素的肠球菌、耐链霉素的年，耐万古霉素的肠球菌、耐链霉素的“食食肉链球菌肉链球菌”被发现。被发现。20002000年，出现年，出现绿脓杆菌绿脓杆菌，对，对氨苄西林氨苄西林、阿莫西林阿莫西林、西力欣西力欣等等8 8种抗菌药物的耐药性达种抗菌药物的耐药性达100%100%；肺炎克雷；肺炎克雷伯氏菌，对西力欣、复达欣等伯氏菌，对西力欣、复达欣等1616种高档抗菌药物种高档抗菌药物的耐药性高达的耐药性高达52%-100%52%-100%。20102010年一种可抵抗绝大多数抗菌药物的耐药性超年一种可抵抗绝大多数抗菌药物的耐药性超级细菌级细菌NDM-1NDM-1在英美印度等
6、国家小规模爆发，又被在英美印度等国家小规模爆发，又被西方媒体称为西方媒体称为“新德里新德里”细菌，这种细菌名为新细菌，这种细菌名为新德里金属德里金属内酰胺酶内酰胺酶-1(New Delhi-1(New Delhi metallo-metallo-lactamaselactamase 1 1，简称，简称NDM-1)NDM-1)。其实并不是一个细菌的名称，其实并不是一个细菌的名称，而是一类细菌的名称，这一类细菌的共性是对几而是一类细菌的名称，这一类细菌的共性是对几乎所有的抗菌药物都有强劲的耐药性。随着时间乎所有的抗菌药物都有强劲的耐药性。随着时间的推移，超级细菌的名单越来越长，包括鼠疫杆的推移，超
7、级细菌的名单越来越长，包括鼠疫杆菌、产超广谱酶大肠埃细菌、多重耐药铜绿假单菌、产超广谱酶大肠埃细菌、多重耐药铜绿假单细胞菌、多重耐药结核杆菌、泛耐药肺炎杆菌、细胞菌、多重耐药结核杆菌、泛耐药肺炎杆菌、泛耐药绿脓杆菌等，金黄色葡萄球菌是著名的超泛耐药绿脓杆菌等，金黄色葡萄球菌是著名的超级细菌。级细菌。l抗菌药耐药严重，并呈发展趋势；抗菌药耐药严重，并呈发展趋势；l感染性病并未控制，并显示新的特点；感染性病并未控制，并显示新的特点；l面对感染（细菌），人们仍需要依赖抗菌药；面对感染（细菌），人们仍需要依赖抗菌药；l克服耐药需要克服耐药需要“综合治理综合治理”l加强抗感染监管，加强抗感染监管，限制不
8、合理用药限制不合理用药l优化抗菌药物的治疗优化抗菌药物的治疗策略策略 降低医疗费用、减轻病人痛苦，促进医疗管降低医疗费用、减轻病人痛苦，促进医疗管理体制改革，历年来抗菌药物消耗额的统计均理体制改革，历年来抗菌药物消耗额的统计均是名列首位。为此，采用相对价廉的口服抗菌是名列首位。为此，采用相对价廉的口服抗菌药物替代注射用药，加上可节约住院时接受注药物替代注射用药，加上可节约住院时接受注射治疗及护理等住院开支，无论对个人及国家射治疗及护理等住院开支，无论对个人及国家均可使医疗费用大大降低。均可使医疗费用大大降低。l降阶梯治疗策略降阶梯治疗策略l序贯治疗序贯治疗l循环或轮换用药循环或轮换用药l短程治
9、疗（尚待研究）短程治疗（尚待研究）l减量治疗（尚待研究）减量治疗（尚待研究）一、掌握抗菌药物抗菌作用靶位与机制一、掌握抗菌药物抗菌作用靶位与机制PBPsPBPs青霉素结合蛋白青霉素结合蛋白DNADNA旋转酶旋转酶拓扑异构酶拓扑异构酶IVIV 核糖体亚单位核糖体亚单位30s 50s 60s 70s30s 50s 60s 70s起始复起始复合物合物肽聚糖层肽聚糖层细菌细胞壁细菌细胞壁细菌细胞膜细菌细胞膜DNADNA延长因子延长因子G G延伸循环延伸循环四氢叶酸四氢叶酸二氢叶酸二氢叶酸对氨基苯甲酸对氨基苯甲酸青霉素类青霉素类头孢菌素类头孢菌素类单环单环内酰胺类内酰胺类碳青霉烯类碳青霉烯类红霉素红霉素
10、阿奇霉素阿奇霉素克林霉素克林霉素泰利霉素泰利霉素 氨基糖苷类氨基糖苷类甲氧苄定甲氧苄定 磺胺类磺胺类氟喹诺酮类氟喹诺酮类吡啶酮类吡啶酮类糖肽类、万古霉素、糖肽类、万古霉素、替考拉宁、磷霉素替考拉宁、磷霉素夫西地酸夫西地酸利奈唑胺利奈唑胺恶唑烷酮恶唑烷酮耐药酶耐药酶克拉维酸克拉维酸舒巴坦舒巴坦他唑巴坦他唑巴坦四环素四环素多西环素多西环素强力霉素强力霉素mRNAmRNAfMet-tRNAfMet-tRNAl药动学药动学/药效学药效学=PK/PD=Pharmacokinetic/=PK/PD=Pharmacokinetic/PharmacodynamicsPharmacodynamics lT1/2
11、:T1/2:半衰期半衰期lTmax/hTmax/h：平均达峰时间：平均达峰时间/小时小时lCmaxCmax：血药峰浓度：血药峰浓度lAUC24AUC24：2424小时药时曲线下面积（表观面积）小时药时曲线下面积（表观面积）lMICMIC5050、MICMIC9090lMBCMBC二、根据抗菌药物的二、根据抗菌药物的PK/PDPK/PD理论优化给药方案理论优化给药方案时间依赖性抗菌作用时间依赖性抗菌作用1 1 抗菌药物的抗菌作用与药物浓度关系不密切，而与抗菌药物的抗菌作用与药物浓度关系不密切，而与抗菌药物浓度维持在细菌抗菌药物浓度维持在细菌MICMIC之上有关。之上有关。2 2 临床用药目的在于
12、维持药物浓度在细菌临床用药目的在于维持药物浓度在细菌MICMIC之上一之上一定时间。一般为定时间。一般为40%40%给药间歇以上。给药间歇以上。浓度依赖性抗菌作用浓度依赖性抗菌作用1 1 抗菌药物的抗菌活性随药物浓度增加而增加抗菌药物的抗菌活性随药物浓度增加而增加2 2 临床用药目的：取得抗菌药物临床用药目的：取得抗菌药物CmaxCmax/MIC 10/MIC 10时间（h）MIC0.3MIC0.1MIC 2 4 6 8 10 12浓度（ug/ml）“抗菌药后效应”（系指抗菌药物与细菌短暂接触，当药物清除后，细菌生系指抗菌药物与细菌短暂接触，当药物清除后，细菌生长仍然持续受到抑制的效应长仍然持
13、续受到抑制的效应 它是评价新抗菌药的重要参数和设计给药方案的参考依它是评价新抗菌药的重要参数和设计给药方案的参考依据，据，MICMIC值的时间值的时间PAEPAE的持续时间延长的给药间隔时间的持续时间延长的给药间隔时间（g/m L g/m L）CmaxCmax MICMIC平均血药浓度最小抑菌浓度平均血药浓度最小抑菌浓度88时间依赖型时间依赖型-内酰胺类内酰胺类大环内酯类大环内酯类克林霉素克林霉素糖肽类糖肽类浓度依赖型浓度依赖型氨基糖苷类氨基糖苷类氟喹诺酮类氟喹诺酮类曲线下面积曲线下面积 最小抑菌浓度最小抑菌浓度7575AUCAUCBCBC血中浓度血中浓度T1/2T1/2 是近年来提出的一种对
14、于严重细菌感染的新的是近年来提出的一种对于严重细菌感染的新的治疗策略。该策略包括两个阶段：治疗策略。该策略包括两个阶段：l第一阶段使用最广谱的抗菌药物，目的在于防止患第一阶段使用最广谱的抗菌药物，目的在于防止患者病情迅速恶化，避免产生细菌耐药性，防止器官者病情迅速恶化，避免产生细菌耐药性，防止器官功能障碍，挽救患者生命，并缩短其住院天数；功能障碍，挽救患者生命，并缩短其住院天数；l第二阶段注重降级换用相对窄谱的抗菌方案，以减第二阶段注重降级换用相对窄谱的抗菌方案，以减少耐药菌发生的可能，并优化治疗的成本效益比。少耐药菌发生的可能，并优化治疗的成本效益比。旧观念旧观念新观念新观念初始选用青霉素初
15、始选用青霉素正确的初始治疗，然正确的初始治疗，然后降阶梯治疗后降阶梯治疗小剂量小剂量高性价比高性价比重拳猛击重拳猛击低剂量低剂量=更少的副反应更少的副反应低给药剂量低给药剂量耐药耐药长疗程长疗程2 2周周很少超过很少超过7 7天天恶化恶化痊愈痊愈临床用药观念临床用药观念l开始抗感染治疗即选用广谱、强效的抗菌药物，开始抗感染治疗即选用广谱、强效的抗菌药物，或通过联合用药，以尽量覆盖可能导致感染的病或通过联合用药，以尽量覆盖可能导致感染的病菌。菌。l在用药在用药4848 7272小时，当病情得到控制、临床症状改小时，当病情得到控制、临床症状改善、体温下降，此时再根据微生物学检查和药敏善、体温下降，
16、此时再根据微生物学检查和药敏的结果，调整抗菌药物的使用，使之更具有针对的结果，调整抗菌药物的使用，使之更具有针对性。性。阻断感染的进展及由此引发的多器官功能不阻断感染的进展及由此引发的多器官功能不全，控制疾病的发展，一旦明确了致病菌及其药全，控制疾病的发展，一旦明确了致病菌及其药敏结果，即可有针对性地降级使用针对性的抗菌敏结果，即可有针对性地降级使用针对性的抗菌药物，以减轻起始广谱抗菌药物治疗的压力，这药物，以减轻起始广谱抗菌药物治疗的压力，这就是降阶梯疗法全部含义。就是降阶梯疗法全部含义。l防止病情迅速恶化防止病情迅速恶化l根据病原学检查结果及临床反应适时换用根据病原学检查结果及临床反应适时
17、换用窄谱抗菌药物，可防止细菌产生耐药，并窄谱抗菌药物，可防止细菌产生耐药，并降低费用。降低费用。非中性粒细胞减少的重症感染患者，例如下列患者非中性粒细胞减少的重症感染患者，例如下列患者:lHAPHAPlVAPVAPl菌血症菌血症l严重败血症严重败血症(包括细菌和真菌病原体包括细菌和真菌病原体)l重症社区获得性肺炎重症社区获得性肺炎l脑膜炎脑膜炎l应强调降阶梯治疗用药的早期性和及时性。由应强调降阶梯治疗用药的早期性和及时性。由于经验性治疗的基础是本地区、本病房细菌流于经验性治疗的基础是本地区、本病房细菌流行病学与药敏试验。因此，在应用中一定要结行病学与药敏试验。因此，在应用中一定要结合本单位实际
18、情况，不断实践和总结经验。合本单位实际情况，不断实践和总结经验。l最初经验性治疗的抗菌药物其抗菌谱应选择足最初经验性治疗的抗菌药物其抗菌谱应选择足以确保覆盖所有可能致病菌，包括革兰阴性菌以确保覆盖所有可能致病菌，包括革兰阴性菌和阳性菌和阳性菌(包括包括MRSA)MRSA)，以提高首次用药成功率。以提高首次用药成功率。最初经验性抗菌药物治疗的策略是最初经验性抗菌药物治疗的策略是“猛击猛击”，培养报告后再针对性调窄抗菌谱，这是避免培养报告后再针对性调窄抗菌谱，这是避免VAPVAP治治疗不足最安全的方法。避免传统性疗不足最安全的方法。避免传统性“从低到高从低到高”的的“阶梯治疗阶梯治疗”或或“逐步升
19、级逐步升级”的的“螺旋式螺旋式”治疗安治疗安排。排。l选择起始适当抗菌药物治疗时应考虑所在医疗机选择起始适当抗菌药物治疗时应考虑所在医疗机构的细菌药敏情况构的细菌药敏情况l某些抗菌药物可能促使细菌产生对其他种类抗菌某些抗菌药物可能促使细菌产生对其他种类抗菌药物的耐药性药物的耐药性 选择对耐药性影响最小的药物选择对耐药性影响最小的药物 注重门诊抗菌药物治疗对住院患者抗菌药物耐注重门诊抗菌药物治疗对住院患者抗菌药物耐药的影响药的影响l适当情况下应选择联合用药适当情况下应选择联合用药 但在实施降阶梯治疗时有几点值得注意但在实施降阶梯治疗时有几点值得注意*降阶梯治疗应针对危及生命的严重感染。降阶梯治疗
20、应针对危及生命的严重感染。*降阶梯治疗方案的选择要努力做到降阶梯治疗方案的选择要努力做到“到位而到位而不越位不越位”,要求个体化的选择抗菌药。做到要求个体化的选择抗菌药。做到“到到位位”易易,做到做到“不越位不越位”难难,其关键在于对病原其关键在于对病原体耐药性的判断。体耐药性的判断。l通常首选药物为：通常首选药物为：-内酰胺类内酰胺类/-/-内酰胺酶抑内酰胺酶抑制剂制剂+氟喹诺酮类或大环内酯类替代药物氟喹诺酮类或大环内酯类替代药物l结构性肺病：抗假单胞菌药物结构性肺病：抗假单胞菌药物(哌拉西林、哌拉哌拉西林、哌拉西林西林/他唑巴坦、碳青霉烯类或头孢吡肟他唑巴坦、碳青霉烯类或头孢吡肟)+)+氟
21、喹氟喹诺酮类诺酮类(包括大剂量环丙沙星包括大剂量环丙沙星)l-内酰胺类过敏者：氟喹诺酮类内酰胺类过敏者：氟喹诺酮类+克林霉素克林霉素l可疑吸入史：氟喹诺酮类可疑吸入史：氟喹诺酮类+克林霉素或甲硝唑：克林霉素或甲硝唑：或或-内酰胺类内酰胺类/内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂l碳青霉素烯类氨基糖苷类氨曲南碳青霉素烯类氨基糖苷类氨曲南 同一种药物剂型的转换同一种药物剂型的转换,即同一种药物的给即同一种药物的给药途径在疗程中从静脉改为口服，序贯疗法的应药途径在疗程中从静脉改为口服，序贯疗法的应用可减轻病人长期接受静脉给药时注射的痛苦，用可减轻病人长期接受静脉给药时注射的痛苦，又可减少因长期静脉输液引起的静
22、脉炎、深静脉又可减少因长期静脉输液引起的静脉炎、深静脉血栓、肺栓塞等并发症的发生。血栓、肺栓塞等并发症的发生。序贯治疗序贯治疗(sequential therapy,ST)(sequential therapy,ST)是在感是在感染的早期阶段采用静脉染的早期阶段采用静脉(肌内肌内)方式给药方式给药,疗程为疗程为2-3 2-3 d,d,待临床症状基本稳定或改善后待临床症状基本稳定或改善后,改为性质基本相同改为性质基本相同的口服药继续治疗。的口服药继续治疗。序贯治疗要求同一药物有静脉和口服两种剂型，序贯治疗要求同一药物有静脉和口服两种剂型，其优势在于可缩短静脉用药时间其优势在于可缩短静脉用药时间,
23、减少静脉炎及细菌减少静脉炎及细菌耐药性的产生。耐药性的产生。由静脉转换为口服给药的标准为由静脉转换为口服给药的标准为:经静脉给药后病情好转或稳定，白细胞计数和分类经静脉给药后病情好转或稳定，白细胞计数和分类计数恢复正常计数恢复正常;口服能耐受口服能耐受;无心力衰竭和休克等不稳定期的并发症无心力衰竭和休克等不稳定期的并发症;无明确高危因素无明确高危因素;无明确特殊耐药细菌感染无明确特殊耐药细菌感染,如如MRSAMRSA等。等。在感染早期阶段在感染早期阶段,感染部位细菌大量繁殖感染部位细菌大量繁殖,细菌细菌量多量多,炎症反应剧烈炎症反应剧烈,故用给药故用给药,能使药物迅速到能使药物迅速到达感染部位
24、并达到达感染部位并达到,以控制细菌生长以控制细菌生长,有效杀有效杀菌菌.病情稳定后病情稳定后,给口服治疗量的药物可维持血药浓给口服治疗量的药物可维持血药浓度大于度大于,并维持炎症部位和药浓度并维持炎症部位和药浓度,继续起杀继续起杀菌作用菌作用.l有良好的生物利用度有良好的生物利用度(%)%)l在感染部位能达到有效的药物浓度在感染部位能达到有效的药物浓度l与静脉制剂有相同的抗菌谱及抗菌活性以及与静脉制剂有相同的抗菌谱及抗菌活性以及 相近的临床疗效相近的临床疗效l患者具有良好的耐受性和依从性患者具有良好的耐受性和依从性 在序贯疗法中抗感染药物是使用广泛的一类在序贯疗法中抗感染药物是使用广泛的一类药
25、物，根据药物的抗菌谱、药代动力学特性以及药物，根据药物的抗菌谱、药代动力学特性以及临床疗效可符合序贯疗法的药物有以下几种：临床疗效可符合序贯疗法的药物有以下几种：l喹诺酮类：喹诺酮类：包括氧氟沙星、左氧氟沙星、加替沙包括氧氟沙星、左氧氟沙星、加替沙星、环丙沙星等；星、环丙沙星等；l大环内酯类：大环内酯类：如红霉素、阿奇霉素、克拉霉素；如红霉素、阿奇霉素、克拉霉素；l青霉素类：青霉素类：如氨苄西林如氨苄西林/舒巴坦；阿莫西林舒巴坦；阿莫西林/克拉克拉维酸；维酸；l头孢菌素类头孢菌素类：如头孢噻肟、头孢他啶、头孢曲松、：如头孢噻肟、头孢他啶、头孢曲松、头孢呋辛、头孢呋辛酯以及复方磺胺甲恶唑、多头孢
26、呋辛、头孢呋辛酯以及复方磺胺甲恶唑、多西环素等西环素等;l上述药物中头孢噻肟、头孢他啶、头孢曲松、氨上述药物中头孢噻肟、头孢他啶、头孢曲松、氨苄西林苄西林/舒巴坦尚无同一种药物的口服制剂，因此舒巴坦尚无同一种药物的口服制剂，因此分别转换为作用相近的抗菌药物分别转换为作用相近的抗菌药物l头孢噻肟转换为头孢呋辛酯或头孢泊肟酯；头孢噻肟转换为头孢呋辛酯或头孢泊肟酯；l头孢他啶转换阿莫西林头孢他啶转换阿莫西林/克拉维酸；克拉维酸；l头孢曲松转换头孢克肟；头孢曲松转换头孢克肟；l氨苄西林氨苄西林/舒巴坦转换阿莫西林舒巴坦转换阿莫西林/克拉维酸克拉维酸。序贯疗法临床应用现状序贯疗法临床应用现状序贯疗法不能
27、用于所有的中、重度感染，目序贯疗法不能用于所有的中、重度感染，目前序贯疗法临床上最常用于感染性疾病中，例如前序贯疗法临床上最常用于感染性疾病中，例如社区获得性肺炎、难治性需要长程治疗的骨髓炎、社区获得性肺炎、难治性需要长程治疗的骨髓炎、化脓性关节炎、尿路感染、腹腔内感染，有个别化脓性关节炎、尿路感染、腹腔内感染，有个别文献报道可用于粒细胞缺乏患者的脓毒血症。最文献报道可用于粒细胞缺乏患者的脓毒血症。最恰当的适应证是呼吸道感染，如社区获得性肺炎恰当的适应证是呼吸道感染，如社区获得性肺炎(CAP)(CAP)治疗感染性心内膜炎、败血症、化脓性脑膜治疗感染性心内膜炎、败血症、化脓性脑膜炎、中枢神经系统
28、感染、眼内炎等，抗菌药很炎、中枢神经系统感染、眼内炎等，抗菌药很难进入靶器官组织，口服达不到要求的血药难进入靶器官组织，口服达不到要求的血药浓度，必需长期胃肠外给药，采用浓度，必需长期胃肠外给药，采用序贯疗法是序贯疗法是不适当的。不适当的。序贯疗法的患者类型序贯疗法的患者类型 要成功实现序贯治疗，其前提是抗菌药在胃要成功实现序贯治疗，其前提是抗菌药在胃肠道中吸收良好。因此，如果患者有恶心、呕吐、肠道中吸收良好。因此，如果患者有恶心、呕吐、上腹部疼痛或腹泻，则不宜接受序贯疗法。此外，上腹部疼痛或腹泻，则不宜接受序贯疗法。此外，只有当患者的急性感染已被控制后才可采用序贯只有当患者的急性感染已被控制
29、后才可采用序贯疗法。但序贯疗法不适用于中性粒细胞减少症患疗法。但序贯疗法不适用于中性粒细胞减少症患者，因为此类患者存在免疫缺陷。者，因为此类患者存在免疫缺陷。1 1、依从性和耐受性较好，并且口服给药，可减轻病、依从性和耐受性较好，并且口服给药，可减轻病人长期接受侵袭性操作的痛苦，减轻患者痛苦及家人长期接受侵袭性操作的痛苦，减轻患者痛苦及家庭负担，早日出院可减少院内感染。庭负担，早日出院可减少院内感染。2 2、停可减少局部感染，减少与长期静脉输液有、停可减少局部感染，减少与长期静脉输液有关的静脉炎、肺栓塞等并发症；此外，口服简便易关的静脉炎、肺栓塞等并发症；此外，口服简便易行，不仅有利于病人恢复
30、，还可缩短住院日，加快行，不仅有利于病人恢复，还可缩短住院日，加快床位周转率。床位周转率。3 3、序贯疗法费用少，节省医疗资源。、序贯疗法费用少，节省医疗资源。因此，序贯疗法是一种值得在临床推广的抗感因此，序贯疗法是一种值得在临床推广的抗感染的疗法。染的疗法。l分为及两个阶段分为及两个阶段l一般用一般用 天天,根据病情可用根据病情可用 天天或更长。或更长。l 尚未有统一的标准，尚未有统一的标准，一般认为有以下一些一般认为有以下一些:l 经用药后病情好转或稳定经用药后病情好转或稳定,体温正常。体温正常。l 能耐受能耐受,无胃肠道功能紊乱或吸收障碍无胃肠道功能紊乱或吸收障碍l 无同时其他能引起药物
31、相互作用而影响无同时其他能引起药物相互作用而影响吸收的药物。吸收的药物。l 对药物无过敏史。对药物无过敏史。万古霉素、氨基苷类、抗假单胞菌青霉素、亚万古霉素、氨基苷类、抗假单胞菌青霉素、亚胺培南、氨曲南、多数第二、三代头孢菌素类等，胺培南、氨曲南、多数第二、三代头孢菌素类等，因其口服生物利用度很低，不适用于序贯治疗。因其口服生物利用度很低，不适用于序贯治疗。l转换过早转换过早,制剂选择不适当制剂选择不适当,患者依从性差患者依从性差,药药物相互作用等减少口服制剂吸收物相互作用等减少口服制剂吸收,则可能导致治疗则可能导致治疗失败。失败。l有可能导致抗菌素疗程不必要的延长有可能导致抗菌素疗程不必要的
32、延长 （Switch therapySwitch therapy）也属序贯疗）也属序贯疗法的范畴法的范畴,其定义为作用相近的不同种药物之间的其定义为作用相近的不同种药物之间的转换，如转换，如A A类药物静脉用药后继以类药物静脉用药后继以B B类药物的口服类药物的口服制剂，这种转换多数用于两种情况，即在同样有制剂，这种转换多数用于两种情况，即在同样有效的情况下效的情况下B B类药物更价廉或体外试验结果显示类药物更价廉或体外试验结果显示B B类药物比类药物比A A类药物更有效；第二种情况为类药物更有效；第二种情况为A A类药物类药物无作用，仅对无作用，仅对B B类药物有效，此种转换在抗感染药类药物
33、有效，此种转换在抗感染药物中较常用，主要依据体外药敏结果。物中较常用，主要依据体外药敏结果。抗菌药物轮换抗菌药物轮换是在某一预定时间里对某一用是在某一预定时间里对某一用药指征患者采用某一治疗方案药指征患者采用某一治疗方案,之后的某一预定时之后的某一预定时间里对于同一用药指征患者换用另一种治疗方案。间里对于同一用药指征患者换用另一种治疗方案。用于轮换的治疗方案至少有用于轮换的治疗方案至少有2 2种或种或2 2种以上种以上,并交替并交替使用。抗菌药物轮换的出发点是新治疗方案会有助使用。抗菌药物轮换的出发点是新治疗方案会有助于降低前一方案的耐药性于降低前一方案的耐药性,恢复初始抗菌药物治疗恢复初始抗
34、菌药物治疗价值价值,使之在将来的治疗中更加有效使之在将来的治疗中更加有效,减少抗菌药物减少抗菌药物的选择性压力，抗菌药物种类轮换被推荐作为减少的选择性压力，抗菌药物种类轮换被推荐作为减少耐药发生的潜在策略。耐药发生的潜在策略。替代治疗替代治疗与序贯治疗类似，但静脉与与序贯治疗类似，但静脉与口服药物不是同种药，但要求其抗菌谱相似。口服药物不是同种药，但要求其抗菌谱相似。何时开始用药？何时开始用药？要用多长时间？要用多长时间？预防用药有何目的？预防用药有何目的？用药是预防哪用药是预防哪些感染？些感染？如何选择抗菌如何选择抗菌药物？药物？什么情况下需什么情况下需要预防用药？要预防用药？围手术期预防围
35、手术期预防SSISSI用药用药手术部位感染手术部位感染指围手术期发生在指围手术期发生在切口或手术深部器切口或手术深部器官或腔隙的感染，官或腔隙的感染，如切口感染、脑脓如切口感染、脑脓肿、腹膜炎。肿、腹膜炎。两个概念两个概念围手术期围手术期是指以手术治疗为中是指以手术治疗为中心，包含手术前、手心，包含手术前、手术中及手术后的一段术中及手术后的一段时间，具体是指从确时间，具体是指从确定手术治疗时起，直定手术治疗时起，直到与这次手术有关的到与这次手术有关的治疗基本结束为止，治疗基本结束为止，具体时间长短可因不具体时间长短可因不同疾病及手术方式而同疾病及手术方式而有所不同。有所不同。手术种类手术种类
36、标标 准准 预防用药预防用药类（清洁）切口类（清洁）切口 无损伤，无炎症，手术无破环性，不涉及无损伤，无炎症，手术无破环性，不涉及 一般不用，仅用一般不用，仅用 呼吸、消化、泌尿殖生道等与外界相通器官。呼吸、消化、泌尿殖生道等与外界相通器官。于高危病人于高危病人 类（清洁类（清洁-污染）污染）经胃肠道或呼吸道、但无明显溢出经胃肠道或呼吸道、但无明显溢出,阑尾切除、阑尾切除、一般需要，尤其一般需要，尤其 切口切口 经口咽、阴道、尿路、胆道等，该处无感染，经口咽、阴道、尿路、胆道等，该处无感染，有危险因素者有危险因素者 或微小操作失误。或微小操作失误。类（污染）切口类（污染）切口 自胃肠道较大量溢
37、出自胃肠道较大量溢出,新鲜创伤，感染入侵途新鲜创伤，感染入侵途 需要需要 径为尿路或胆道，或有重大操作失误。径为尿路或胆道，或有重大操作失误。类（严重污染类（严重污染-感染）急性细菌性炎症、创伤有坏死组织残留，感染）急性细菌性炎症、创伤有坏死组织残留，抗感染治疗抗感染治疗 切口切口 异物、粪便污染异物、粪便污染。选择相对广谱（能覆盖大多数选择相对广谱（能覆盖大多数SSISSI病原菌）、有效病原菌）、有效（杀菌剂）、安全、价廉的药物。（杀菌剂）、安全、价廉的药物。头孢菌素列为首选头孢菌素列为首选 头孢头孢2 2代（头孢呋辛）对代（头孢呋辛）对G+G+球菌和球菌和G-G-杆菌都具有强的杆菌都具有强
38、的杀菌活性（杀菌活性（“平衡型平衡型”），特别适用于清洁），特别适用于清洁-污染手污染手术的预防术的预防心血管、头颈、胸腹壁、四肢手术心血管、头颈、胸腹壁、四肢手术首选一代头孢首选一代头孢进入消化道、呼吸道、女性生殖道的手术进入消化道、呼吸道、女性生殖道的手术多用二代多用二代头孢，个别用三代头孢头孢，个别用三代头孢氨基糖苷类有耳肾毒性，选择时应注意，很少使用氨基糖苷类有耳肾毒性，选择时应注意，很少使用一般不用喹诺酮类药物，但可用于泌尿系手术一般不用喹诺酮类药物，但可用于泌尿系手术常见手术预防用抗菌药物表常见手术预防用抗菌药物表手术名称手术名称抗菌药物选择抗菌药物选择颅脑手术颅脑手术第一、二代头
39、孢菌素；头孢曲松第一、二代头孢菌素；头孢曲松颈部外科（含甲状腺）手术颈部外科（含甲状腺）手术第一代头孢菌素第一代头孢菌素经口咽部粘膜切口的大手术经口咽部粘膜切口的大手术第一代头孢菌素，可加用甲硝唑第一代头孢菌素，可加用甲硝唑乳腺手术乳腺手术第一代头孢菌素第一代头孢菌素周围血管外科手术周围血管外科手术 第一、二代头孢菌素第一、二代头孢菌素腹外疝手术腹外疝手术第一代头孢菌素第一代头孢菌素胃十二指肠手术胃十二指肠手术第一、二代头孢菌素第一、二代头孢菌素阑尾手术阑尾手术第二代头孢菌素或头孢噻肟；可加用甲硝唑第二代头孢菌素或头孢噻肟；可加用甲硝唑结、直肠手术结、直肠手术第二代头孢菌素或头孢曲松或头孢噻肟
40、；可加用甲硝唑第二代头孢菌素或头孢曲松或头孢噻肟；可加用甲硝唑肝胆系统手术肝胆系统手术第二代头孢菌素，有反复感染史者可选头孢曲松或头孢哌酮或第二代头孢菌素，有反复感染史者可选头孢曲松或头孢哌酮或头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦舒巴坦胸外科手术胸外科手术(食管、肺食管、肺)第一、二代头孢菌素，头孢曲松第一、二代头孢菌素，头孢曲松心脏大血管手术心脏大血管手术第一、二代头孢菌素第一、二代头孢菌素泌尿外科手术泌尿外科手术第一、二代头孢菌素，喹诺酮类（环丙沙星）第一、二代头孢菌素，喹诺酮类（环丙沙星）一般骨科手术一般骨科手术第一代头孢菌素第一代头孢菌素应用人工植入物的骨科手术应用人工植入物的骨科手术(骨折内固定
41、骨折内固定术、脊柱融合术、关节置换术术、脊柱融合术、关节置换术)第一、二代头孢菌素，头孢曲松第一、二代头孢菌素，头孢曲松妇科手术妇科手术第一、二代头孢菌素或头孢曲松或头孢噻肟；涉及阴道时可加第一、二代头孢菌素或头孢曲松或头孢噻肟；涉及阴道时可加用甲硝唑用甲硝唑剖宫产剖宫产第一代头孢菌素（结扎脐带后给药）第一代头孢菌素（结扎脐带后给药）氨基糖苷类有耳肾毒性，选择时应注意；氨基糖苷类有耳肾毒性，选择时应注意；应严格控制氟喹诺酮类药物作为外科围手术期预防用药；应严格控制氟喹诺酮类药物作为外科围手术期预防用药；病人对青霉素和头孢菌素类抗菌药物过敏者，针对病人对青霉素和头孢菌素类抗菌药物过敏者，针对G
42、G+球菌可球菌可用克林霉素，针对用克林霉素，针对G G-杆菌可用氨曲南，必要时二者联合使用。杆菌可用氨曲南，必要时二者联合使用。有特殊适应证时，可以选用万古霉素，如已证明有耐甲氧西有特殊适应证时，可以选用万古霉素，如已证明有耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（林金黄色葡萄球菌（MRSAMRSA）所致的）所致的SSISSI流行时或已有流行时或已有MRSAMRSA寄殖寄殖者。者。器官移植病人，需使用覆盖面更广的抗菌药物，如添加器官移植病人，需使用覆盖面更广的抗菌药物，如添加-内酰胺酶抑制剂的内酰胺酶抑制剂的-内酰胺类内酰胺类(如头孢哌酮如头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西舒巴坦、哌拉西林林/三唑巴坦三唑巴坦)、头孢、
43、头孢4 4代，甚至碳青霉烯类（如厄他培南）。代，甚至碳青霉烯类（如厄他培南）。应在手术开始前应在手术开始前2020 30 min30 min开始给药，保证在发生开始给药，保证在发生污染前血清及组织中药物已达到有效浓度（污染前血清及组织中药物已达到有效浓度（MIC MIC 9090）常用常用-内酰胺类抗菌药半衰期为内酰胺类抗菌药半衰期为1 1 2 h2 h，若手术超，若手术超过过 h h，应给第个剂量，必要时还可用第次，应给第个剂量，必要时还可用第次结直肠手术前用抗菌药物准备肠道，应在手术前结直肠手术前用抗菌药物准备肠道，应在手术前1 1天给，不宜连用天给，不宜连用3 3天天 择期手术后一般无须
44、继续使用抗菌药物，择期手术后一般无须继续使用抗菌药物，如使用也不应超过如使用也不应超过24h24h。手术后连续用药数次或数天并不一定能进手术后连续用药数次或数天并不一定能进一步提高预防效果。一步提高预防效果。减少毒副作用。减少毒副作用。不易诱导产生耐药菌株。不易诱导产生耐药菌株。不易引起肠道菌群紊乱。不易引起肠道菌群紊乱。减轻病人经济负担。减轻病人经济负担。可以选用单价较高但效果较好的抗菌药物。可以选用单价较高但效果较好的抗菌药物。减少护理工作量。减少护理工作量。预防用药易犯的错预防用药易犯的错误误选药不当（如缺乏针对性等）选药不当（如缺乏针对性等）时间太长（如择期术后用药多日等）时间太长（如
45、择期术后用药多日等）时机不当（如手术结束后再用药等）时机不当（如手术结束后再用药等）细胞膜的穿透性更强细胞膜的穿透性更强-内酰胺酶稳定更强，亲和力低内酰胺酶稳定更强，亲和力低对球菌作用增强对球菌作用增强常用品种：头孢吡肟、头孢匹罗、常用品种：头孢吡肟、头孢匹罗、头孢噻利、头孢克定头孢噻利、头孢克定 1 1、头孢吡肟头孢吡肟（CefepimeCefepime）属第四代头孢菌素，）属第四代头孢菌素，具有高度水溶性，能快速穿透革兰阴性菌细胞外具有高度水溶性，能快速穿透革兰阴性菌细胞外膜，对许多广谱膜，对许多广谱 内酰胺酶稳定，其杀菌力强，内酰胺酶稳定，其杀菌力强，抗菌谱广，对铜绿假单胞菌和其他非发酵
46、性杆菌抗菌谱广，对铜绿假单胞菌和其他非发酵性杆菌的抗菌作用优于头孢他啶，对链球菌具有高度的的抗菌作用优于头孢他啶，对链球菌具有高度的抗菌活动。但对嗜麦芽窄食单胞菌、肠球菌和抗菌活动。但对嗜麦芽窄食单胞菌、肠球菌和MRSAMRSA的抗菌活性较差。本品与喹诺酮类合用抗菌的抗菌活性较差。本品与喹诺酮类合用抗菌作用明显加强。作用明显加强。2 2、头孢匹罗头孢匹罗（CefporomeCefporome）属第四代头孢菌）属第四代头孢菌素，对革兰阳性菌、阴性菌及部分厌氧菌均具素，对革兰阳性菌、阴性菌及部分厌氧菌均具有强的抗菌活动。对有强的抗菌活动。对-内酰胺酶有高的稳定性。内酰胺酶有高的稳定性。目前认为本品
47、对青霉素敏感和耐药的葡萄球菌目前认为本品对青霉素敏感和耐药的葡萄球菌属、链球菌属、肺炎链球菌的抗菌活性在第三、属、链球菌属、肺炎链球菌的抗菌活性在第三、四代头孢菌素中最强。对多数不动杆菌敏感。四代头孢菌素中最强。对多数不动杆菌敏感。但对铜绿假单胞菌的抗菌活性仅是头孢他定的但对铜绿假单胞菌的抗菌活性仅是头孢他定的1/21/2。3 3、头孢克定头孢克定（CefclidinCefclidin）属第四代头孢菌素，）属第四代头孢菌素，抗菌谱较广，对绝大多数革兰阴性杆菌，尤其是抗菌谱较广，对绝大多数革兰阴性杆菌，尤其是肠杆菌科细菌具有强大抗菌作用。对部分革兰阳肠杆菌科细菌具有强大抗菌作用。对部分革兰阳性菌
48、和厌氧菌亦有抗菌作用。最突出的特点是具性菌和厌氧菌亦有抗菌作用。最突出的特点是具有高度抗铜绿假单胞菌活性。是目前抗铜绿假单有高度抗铜绿假单胞菌活性。是目前抗铜绿假单胞菌活性最强的抗菌药之一。胞菌活性最强的抗菌药之一。碳青霉烯类（不同之处在于噻唑环上的硫原子为碳青霉烯类（不同之处在于噻唑环上的硫原子为碳所替代，且碳所替代，且C2C2与与C3C3之间存在不饱和双键）抗菌药对之间存在不饱和双键）抗菌药对各种革兰阳性球菌、革兰阴性杆菌（包括铜绿假单胞各种革兰阳性球菌、革兰阴性杆菌（包括铜绿假单胞菌）和多数厌氧菌具强大抗菌活性，对多数菌）和多数厌氧菌具强大抗菌活性，对多数内酰胺内酰胺酶高度稳定，但对甲氧
49、西林耐药葡萄球菌和嗜麦芽窄酶高度稳定，但对甲氧西林耐药葡萄球菌和嗜麦芽窄食单胞菌等抗菌作用差。食单胞菌等抗菌作用差。常用的药物有：常用的药物有：亚胺培南亚胺培南/西司他丁（不适宜脑膜炎）、美罗培南西司他丁（不适宜脑膜炎）、美罗培南和帕尼培南和帕尼培南/倍他米隆、法罗培南、倍他米隆、法罗培南、厄他培南厄他培南 。（具有头孢菌素的母核，并在（具有头孢菌素的母核，并在7 7位位C C原子上有一个反式的甲氧基）原子上有一个反式的甲氧基）抗需氧菌作用与头孢菌素类似抗需氧菌作用与头孢菌素类似对厌氧菌作用强对厌氧菌作用强适用于需氧、厌氧的混合感染，如盆腔、腹腔、适用于需氧、厌氧的混合感染，如盆腔、腹腔、妇科
50、感染妇科感染 常用品种：头孢西丁、头孢美唑、头孢替坦常用品种：头孢西丁、头孢美唑、头孢替坦（OxacephemsOxacephems）的结构类似）的结构类似头孢菌素头孢菌素，母核中的，母核中的S S原子原子为为O O原子所取，如原子所取，如拉氧头拉氧头孢孢，其性质与头孢菌素近似。对，其性质与头孢菌素近似。对G G菌、菌、G G菌尤其是菌尤其是对甲氧西林耐药的金葡菌对甲氧西林耐药的金葡菌(MRSAMRSA)有很强有很强抗菌活性抗菌活性，对厌氧菌有较强对厌氧菌有较强作用作用，对，对细菌细菌产生的产生的-内内酰胺酶酰胺酶稳稳定。定。阶阶 段段 品品 种种作用特点作用特点一代：一代：60年代年代萘啶酸
