1、高 产 奶 牛 能 量代 谢 病奶牛酮病和脂肪肝综合征奶牛酮病和脂肪肝综合征 南京农业大学动物医学院南京农业大学动物医学院 黄 克 和 疾病引起严重的经济损失疾病引起严重的经济损失酮病和脂肪肝综合征是奶牛重要的酮病和脂肪肝综合征是奶牛重要的群发性常见多发病群发性常见多发病0%0%5%5%10%10%15%15%20%20%25%25%30%30%35%35%40%40%45%45%50%50%中国中国美国美国印度印度日本日本15%15%5%5%14.7%14.7%43.1%43.1%酮病的发病率酮病的发病率20%20%30%30%40%40%中国中国美国美国30%30%35%35%脂肪肝综合征
2、的发病率脂肪肝综合征的发病率奶牛酮病、脂肪肝所造成的经济损失奶牛酮病、脂肪肝所造成的经济损失酮病和脂肪肝酮病和脂肪肝治疗费用治疗费用产奶量下降产奶量下降继发病继发病伴发病伴发病皱胃变位皱胃变位胎衣不下胎衣不下生产瘫痪生产瘫痪乳房炎等乳房炎等损失损失151312？疾病的分类疾病的分类原发性酮病（生产性或自发性酮病）（原发性酮病（生产性或自发性酮病）（primary ketosis,productive ketosis or spontaneous ketosis）干干物质摄入减少而能量需求增加所致的能量负平衡物质摄入减少而能量需求增加所致的能量负平衡继发性酮病（继发性酮病（secondary k
3、etosis）采食量减少采食量减少 食物性酮病（食物性酮病（alimentary ketosis）青贮丁酸含量高青贮丁酸含量高 饥饿性酮病（饥饿性酮病（starvation ketosis）体况不佳，饲料体况不佳，饲料质量不良质量不良 特殊营养缺乏性酮病（特殊营养缺乏性酮病（ketosis due to specific nutritional deficiency）钴缺乏、磷缺乏钴缺乏、磷缺乏酮病的病因学分类酮病的病因学分类分类分类 I:I:原发性酮病（生产性或自发性酮病）原发性酮病（生产性或自发性酮病）（primary ketosis,productive ketosis or spont
4、aneous ketosis）营养不足性酮病（营养不足性酮病（underfeeding ketosis）继发性酮病（继发性酮病（secondary ketosis）饥饿性酮病饥饿性酮病(starvation ketosis)特殊营养缺乏性酮病（特殊营养缺乏性酮病（ketosis due to specific nutritional deficiency）分类分类:I I型酮病型酮病 自发性摄食不足自发性摄食不足 型酮病型酮病过于肥胖过于肥胖,脂肪肝脂肪肝 型酮病型酮病丁酸酸贮性酮病丁酸酸贮性酮病 (Holtenius,1996;Herdt,2000)(Holtenius,1996;Herdt
5、,2000)分类分类:临床性酮病临床性酮病(clinical ketosis)BHB1.5mmol/L(2.6 6.0mmol/L，26.8 61.8mg/dL)AcAc500mol/L 亚临床性酮病亚临床性酮病(subclinical ketosis)BHB1.2-1.4mmol/L(14.4mg/dL)AcAc360mol/L 按有无临床症状分类按有无临床症状分类 疾病的主要发生机理疾病的主要发生机理围产期奶牛能量围产期奶牛能量代代谢障碍的主要特谢障碍的主要特征征围产期奶牛能量围产期奶牛能量代代谢障碍的主要环谢障碍的主要环节节血糖血糖NEFA肝脂沉积肝脂沉积肝糖异生肝糖异生脂肪动员脂肪动员
6、脂蛋白合脂蛋白合成、转运成、转运干物质摄入干物质摄入生糖先质丙酸生糖先质丙酸能量需求能量需求起始病因起始病因起始病因起始病因能量负平衡能量负平衡酮血症酮血症酮体生成酮体生成Energy Balance In Early Lactation 围产期干物质摄入减少是酮病和脂肪围产期干物质摄入减少是酮病和脂肪肝的起始因素。肝的起始因素。凡是能引起干物质摄入减少的原因和疾凡是能引起干物质摄入减少的原因和疾病均可引发该类疾病。但对围产期奶牛干物质病均可引发该类疾病。但对围产期奶牛干物质摄入下降如此之大，持续如此之长的原因及其摄入下降如此之大，持续如此之长的原因及其调控因素还不清楚。调控因素还不清楚。围产
7、期奶牛干物围产期奶牛干物质摄入减少的原因质摄入减少的原因机械性压迫机械性压迫生生 殖殖 状状 态态 能能 量量 贮贮 备备代代 谢谢 信信 号号LeptinNPYGLP-生生 殖殖 激激 素素应应 激激 激激 素素微微 营营 养养 素素代代 谢谢 产产 物物神经内分泌因子神经内分泌因子以往认为妊娠后期干物质摄入减少是由于以往认为妊娠后期干物质摄入减少是由于胎儿增大和腹腔脂肪蓄积机械性压迫瘤胃，使胎儿增大和腹腔脂肪蓄积机械性压迫瘤胃，使瘤胃容积变小所致。但产后之初干物质摄入并瘤胃容积变小所致。但产后之初干物质摄入并未因胎儿的出生，瘤胃机械性压迫的自发解除未因胎儿的出生，瘤胃机械性压迫的自发解除而
8、增加，表明瘤胃机械性压迫不是引起围产期而增加，表明瘤胃机械性压迫不是引起围产期干物质摄入减少的主要原因。干物质摄入减少的主要原因。机械性压迫机械性压迫 围产期奶牛干物质摄入减少比其它动物和人围产期奶牛干物质摄入减少比其它动物和人的持续时间长、减少的幅度大，可能与生殖激素的持续时间长、减少的幅度大，可能与生殖激素有关。有关。孕激素增加食欲，雌激素抑制食欲孕激素增加食欲，雌激素抑制食欲，其机制其机制还不清楚。孕激素产前几天增加，雌激素妊娠后还不清楚。孕激素产前几天增加，雌激素妊娠后期增加，分娩后迅速下降。去卵巢鼠引起期增加，分娩后迅速下降。去卵巢鼠引起3 4周周暂时性摄食增加，而给予生理剂量的雌激
9、素则消暂时性摄食增加，而给予生理剂量的雌激素则消除了这种作用。孕激素对包括摄食在内的能量平除了这种作用。孕激素对包括摄食在内的能量平衡的作用几乎与雌激素相反。衡的作用几乎与雌激素相反。生殖状态生殖状态干乳期奶牛过于干乳期奶牛过于肥胖，产后干物质摄入明肥胖，产后干物质摄入明显减少显减少，可能与能量代谢的调控机制有关。，可能与能量代谢的调控机制有关。在一定的生理条件下，干物质摄入与体储在一定的生理条件下，干物质摄入与体储备呈负相关。瘦牛比肥胖牛利用脂类物质更迅备呈负相关。瘦牛比肥胖牛利用脂类物质更迅速。速。分娩体重与产后脂肪动员呈正相关，体重分娩体重与产后脂肪动员呈正相关，体重增加超过增加超过40
10、Kg可明显抑制摄食。可明显抑制摄食。能量储备能量储备图1 对干物质采食量的影响0510152025142856（天）采食量（Kg/d)I组II组III组图2 对产奶量的影响05101520253035142856（天）产奶量（Kg）I组II组III组I I组（组（100100）IIII组（组（120120）IIIIII组（组（8080）干乳期低能饲喂，产奶量增加，明显高于高能饲喂牛。干乳期低能饲喂，产奶量增加，明显高于高能饲喂牛。干乳期低能饲喂，产后干物质摄入增加，明显高于高能饲喂牛。干乳期低能饲喂，产后干物质摄入增加，明显高于高能饲喂牛。不同能量摄入对围产期健康奶牛生产性能的影响不同能量摄入
11、对围产期健康奶牛生产性能的影响 干乳期高能饲喂，产前体重增加明显，产后失重也明显，能干乳期高能饲喂，产前体重增加明显，产后失重也明显，能量负平衡严重；干乳期低能饲喂，产前体重增加不明显，产后量负平衡严重；干乳期低能饲喂，产前体重增加不明显，产后失重少，能量负平衡程度轻，且持续时间明显缩短。失重少，能量负平衡程度轻，且持续时间明显缩短。表表 1 奶牛体重的变化奶牛体重的变化 组组 别别 n n 产前产前4wk4wk 产后产后4wk4wk 产后产后8wk8wk 组组 组组 组组 n n8 8 n n8 8 n n8 8 18.718.74.34.3A A 42.542.511.211.2B B 8
12、.28.23.43.4C C 20204.64.6A A 37379.49.4B B 12123.23.2C C 3 31.11.1A A 5 51.41.4B B 22227.27.2C C 近年来研究表明，代谢信号近年来研究表明，代谢信号(metabolic signals)对摄食调节具有相当重要的作用。代谢对摄食调节具有相当重要的作用。代谢信号包括营养素、代谢产物、生殖激素、应激信号包括营养素、代谢产物、生殖激素、应激激素、瘦蛋白激素、瘦蛋白(Leptin)、胰岛素、肠肽、细胞因、胰岛素、肠肽、细胞因子和神经肽子和神经肽Y(Y(neuropeptide Y，NPY)等。等。代谢信代谢信号
13、号 增加摄入增加摄入 降低摄入降低摄入 NPY 胰岛素胰岛素 生长激素释放激素生长激素释放激素 Leptin 肽类肽类 YY P物质物质 内啡肽内啡肽 甲状腺素释放激素甲状腺素释放激素 强啡肽强啡肽 高血糖素高血糖素 黑色素释放激素黑色素释放激素 GLP-I 孕激素孕激素 雌激素雌激素食物摄入调节的激素信号食物摄入调节的激素信号 代谢产物代谢产物 牛血浆牛血浆NEFA和和VDMI呈负相关。在鼠呈负相关。在鼠NEFA、甘油、酮体与干物质摄入呈负相关，、甘油、酮体与干物质摄入呈负相关，作为干物质摄入减少的信号起重要作用。静脉作为干物质摄入减少的信号起重要作用。静脉注射内酯引起干物质摄入减少。注射内
14、酯引起干物质摄入减少。肝糖异生障碍是围产期奶牛能量代肝糖异生障碍是围产期奶牛能量代谢障碍的启动因素，决定着疾病的发生谢障碍的启动因素，决定着疾病的发生发展进程。发展进程。但在酮病和脂肪肝时肝糖异生能力到底是但在酮病和脂肪肝时肝糖异生能力到底是增加还是降低一直有争议。传统观点认为，增加还是降低一直有争议。传统观点认为，酮病时肝糖异生能力下降。近年有的学者认酮病时肝糖异生能力下降。近年有的学者认为，酮病时增加，脂肪肝时降低。为，酮病时增加，脂肪肝时降低。生糖先质生糖先质丙酸，乳酸，甘油，丙酸，乳酸，甘油，生糖氨基酸生糖氨基酸(苏，丝，丙，甘氨酸苏，丝，丙，甘氨酸)等等限限 速速 酶酶PC、PEPC
15、K激激 素素胰岛素、高血糖素等胰岛素、高血糖素等 肝糖异生作用的限制因素：肝糖异生作用的限制因素：脂肪动员的调节因素脂肪动员的调节因素:限速酶限速酶脂肪动员是甘油三酯脂肪酶脂肪动员是甘油三酯脂肪酶(triglyceride lipase)催化完成的，其活性可受催化完成的，其活性可受多种激素的调节，因此又称激素敏感脂肪酶多种激素的调节，因此又称激素敏感脂肪酶(hormone sensitive lipase，HSL)HSL)。脂肪动员是糖异生障碍的直接后果，脂肪动员是糖异生障碍的直接后果，是引发围产期奶牛酮病和脂肪肝的直接是引发围产期奶牛酮病和脂肪肝的直接原因。原因。激激 素素高血糖素、肾上腺素
16、、糖皮质激素高血糖素、肾上腺素、糖皮质激素与脂肪细胞膜受体作用，通过激活蛋白激酶活化甘油与脂肪细胞膜受体作用，通过激活蛋白激酶活化甘油三酯脂肪酶，进而三酯脂肪酶，进而促进脂肪动员促进脂肪动员。在酮病、脂肪肝时，。在酮病、脂肪肝时，由于能量负平衡而发生低血糖，胰岛素分泌减少，使由于能量负平衡而发生低血糖，胰岛素分泌减少，使胰岛素与高血糖素二者比例下降，启动脂肪动员机制胰岛素与高血糖素二者比例下降，启动脂肪动员机制以缓解能量负平衡。高血糖素可通过提升血糖水平增以缓解能量负平衡。高血糖素可通过提升血糖水平增加胰岛素的分泌，胰岛素则能抑制脂肪动员，降低酮加胰岛素的分泌，胰岛素则能抑制脂肪动员，降低酮体
17、的生成和肝脂的沉积。体的生成和肝脂的沉积。酮病和脂肪肝是能量负平衡所引起酮病和脂肪肝是能量负平衡所引起的脂肪动员的直接后果，是围产期奶牛的脂肪动员的直接后果，是围产期奶牛能量代谢障碍的最终结果。脂肪肝的实能量代谢障碍的最终结果。脂肪肝的实质是甘油三酯过度沉积。质是甘油三酯过度沉积。氧氧 化化NEFANEFA经经氧化供能，但反刍兽氧化供能，但反刍兽肝氧化脂肪酸的能力有限。肝氧化脂肪酸的能力有限。酯酯 化化NEFANEFA酯化为甘油三酯酯化为甘油三酯(TG)(TG)。TGTG水解水解TGTG水解，但反刍兽肝缺乏脂蛋水解，但反刍兽肝缺乏脂蛋白酯酶和肝酯酶，白酯酶和肝酯酶，TGTG水解受限。水解受限。
18、TGTG转运转运TGTG以以VLDLVLDL形式运出肝外，反刍形式运出肝外，反刍兽分泌载脂蛋白的能力比啮齿类动物低，致使兽分泌载脂蛋白的能力比啮齿类动物低，致使TGTG在肝脏蓄积。在肝脏蓄积。NEFANEFA的去路的去路:疾病的诊断方法与评价疾病的诊断方法与评价 酮病诊断标准：酮病诊断标准：亚临床性酮病亚临床性酮病(subclinical ketosis)BHBA 1.2 1.5 mmol/L AcAc 360 500mol/L Glucose 2.5mmol/L Triglyceride 10%（重度）（重度）常规诊断方法的评价常规诊断方法的评价 血液酮体的定量测定是诊断酮病可血液酮体的定量
19、测定是诊断酮病可靠的指标，其中以靠的指标，其中以BHBA最为可靠。最为可靠。尿液酮体浓度的变动较大，测定结尿液酮体浓度的变动较大，测定结果易出现假阳性。果易出现假阳性。乳汁酮体浓度的变动较小，测定结乳汁酮体浓度的变动较小，测定结果可靠，但敏感性较差。果可靠，但敏感性较差。酮病诊断试纸条酮病诊断试纸条 “Ketolac BHB”(Hoechst)检测条用于检测条用于检测乳、尿中的检测乳、尿中的-羟丁酸，操作简便易行，羟丁酸，操作简便易行，是检测亚临床奶牛酮病的最佳方法。是检测亚临床奶牛酮病的最佳方法。运用基因组学、蛋白组学和代谢组运用基因组学、蛋白组学和代谢组学的理论和技术，寻找酮病和脂肪肝诊学
20、的理论和技术，寻找酮病和脂肪肝诊断的生物标记物，建立新的诊断方法。断的生物标记物，建立新的诊断方法。B超技术用于脂肪肝的诊断。超技术用于脂肪肝的诊断。疾病的防控疾病的防控 对妊娠后期母牛必须分群饲养，并密切观对妊娠后期母牛必须分群饲养，并密切观察牛体重的变化，防止过度肥胖。察牛体重的变化，防止过度肥胖。每千克饲料干物质含奶牛能量单位每千克饲料干物质含奶牛能量单位1.43 1.43 个，粗蛋白质个，粗蛋白质8%8%10%10%，钙，钙0.6%0.6%，磷，磷0.3%0.3%，精，精粗饲料比为粗饲料比为25752575，粗纤维含量不少于，粗纤维含量不少于19%19%。对临产和产后奶牛进行代谢监测对
21、临产和产后奶牛进行代谢监测 建立奶牛群的酮体、葡萄糖、谷草转氨酶建立奶牛群的酮体、葡萄糖、谷草转氨酶及游离脂肪酸等的血液相关指标的监测制度。及游离脂肪酸等的血液相关指标的监测制度。国外已开发出了适合临床使用的国外已开发出了适合临床使用的“Ketolac BHB”(Hoechst)Ketolac BHB”(Hoechst)试纸条，通过检试纸条，通过检测乳、尿中测乳、尿中的的-羟丁酸来监测奶牛酮病，操作简便易行。羟丁酸来监测奶牛酮病，操作简便易行。增加生糖前体物增加生糖前体物 目前目前,国外临床主要应用莫能菌素国外临床主要应用莫能菌素(瘤胃素瘤胃素)(monensin,rumensin)(mone
22、nsin,rumensin)，通过改变瘤胃微生物，通过改变瘤胃微生物发酵基质来改变瘤胃中代谢产物的浓度，即增发酵基质来改变瘤胃中代谢产物的浓度，即增加瘤胃挥发性脂肪酸中丙酸的比例加瘤胃挥发性脂肪酸中丙酸的比例,从而增加从而增加了肝脏糖异生作用的前体物。了肝脏糖异生作用的前体物。产前产前10d 10d 开始，饲料中加喂丙酸钠，每日开始，饲料中加喂丙酸钠，每日110g110g，连续饲喂，连续饲喂4 45w5w。补充代谢调节剂补充代谢调节剂胆碱和蛋氨酸均参与磷脂的形成，缺乏可胆碱和蛋氨酸均参与磷脂的形成，缺乏可诱导脂肪肝的发生，蛋氨酸还是合成载脂蛋白诱导脂肪肝的发生，蛋氨酸还是合成载脂蛋白B(apo
23、 B)B(apo B)、载脂蛋白、载脂蛋白E(apo E)E(apo E)所必需的物质。所必需的物质。烟酸具有抗脂解作用，日粮中添加烟酸可烟酸具有抗脂解作用，日粮中添加烟酸可以降低血浆以降低血浆NEFA NEFA 和酮体浓度和酮体浓度,预防或降低脂肪预防或降低脂肪肝发生率。肝发生率。调控瘤胃微生物发酵增加生糖先质丙酸的调控瘤胃微生物发酵增加生糖先质丙酸的生成生成 通过转座子诱变筛选出的埃氏巨型球菌通过转座子诱变筛选出的埃氏巨型球菌（TnH6TnH6）和小韦荣球菌（）和小韦荣球菌（TnH2TnH2）转座工程菌株）转座工程菌株均属于均属于PTAPTA基因缺失型氟乙酸抗性菌株，二者基因缺失型氟乙酸抗
24、性菌株，二者在体外均能使乙酸的生成能力明显降低，健康在体外均能使乙酸的生成能力明显降低，健康羊瘤胃接种，显著提高瘤胃丙酸的生成。羊瘤胃接种，显著提高瘤胃丙酸的生成。目前本研究室正在进行利用益生菌调节瘤目前本研究室正在进行利用益生菌调节瘤胃代谢，大量产生生糖前体物的研究。胃代谢，大量产生生糖前体物的研究。应用内分泌调节剂应用内分泌调节剂 国外学者正在开展应用胰高血糖素防治酮国外学者正在开展应用胰高血糖素防治酮病和脂肪肝的试验研究。结果证实胰高血糖素病和脂肪肝的试验研究。结果证实胰高血糖素能改善碳水化合物的代谢而维持血糖浓度，同能改善碳水化合物的代谢而维持血糖浓度，同时胰高血糖素能加速脂肪分解，促进脂肪组织时胰高血糖素能加速脂肪分解，促进脂肪组织中脂肪酸的利用，减少肝脂沉积。中脂肪酸的利用，减少肝脂沉积。牛生长激素可以增加肝脏丙酸的糖异生作牛生长激素可以增加肝脏丙酸的糖异生作用，而减少丙酸的氧化，从而改善奶牛脂肪肝用，而减少丙酸的氧化，从而改善奶牛脂肪肝由于能量负平衡而发生低血糖。由于能量负平衡而发生低血糖。谢 谢！
