1、HER2阳性晚期乳腺癌靶向治疗再思考阳性晚期乳腺癌靶向治疗再思考胡夕春复旦大学附属肿瘤医院P-HER-2014.05-001 Valid Until 2016.05仅供医学、药学专业人士参考DisclaimerThe slide represents personal view point.Please refer to the SFDA-approved package insert for detailed prescription information.本幻灯片代表个人观点。处方请参考国家食品药品监督管理总局批准的药物说明书。Outline 分子分型决定治疗策略 HER2阳性晚期乳腺癌
2、治疗策略 HER2阳性乳腺癌靶向治疗再思考30%复发转移性乳腺癌存在复发转移性乳腺癌存在HER2过表达过表达National Institute for Health and Clinical Excellence.London(UK):National Institute for Clinical Excellence(NICE);2002.Jackisch C.Oncologist.2006.11 Suppl 1:34-41.复发转移性乳腺癌（MBC）包括乳腺癌III期（局部进展）和IV期乳腺癌（转移）1 HER2阳性乳腺癌是一种特殊类型的乳腺癌，临床上30%复发转移性乳腺癌存在HER2过
3、表达2细胞膜HER2蛋白：正常过表达HER2阳性复发转移性乳腺癌临床预后差阳性复发转移性乳腺癌临床预后差Dawood S,Broglio K,Buzdar AU,et al.J Clin Oncol.2010.28(1):92-8.HER2阳性复发转移性乳腺癌临床预后差，5年生存率下降46%70.2%75.1%41.3%54.9%13.2%24.5%p=0.028总生存率(OS)(%)相比HER2阴性MBC,HER2阳性MBC5年OS下降46%MBC：复发转移性乳腺癌 HER2阳性MBC，未经赫赛汀治疗（n=118）HER2阴性MBC（n=1782）化疗抗HER2治疗+化疗+内分泌治疗乳腺癌的
4、分子分型决定治疗策略*乳腺癌HER2阴性激素受体阳性激素受体阴性HER2阳性激素受体阳性激素受体阴性Luminal B(HER2+)型HER2+型Luminal A型或Luminal B(HER2-)型基底样（三阴性）型抗HER2治疗+化疗全部患者均需内分泌治疗，大多数需加用化疗取决于ER，PR，及Ki67的情况而定*:St Gallen 2013:Goldhirsch A,et al.Annals of oncology.2013;24(9):2206-2223.抗HER2治疗是HER2阳性乳腺癌的治疗基础一线治疗：以赫赛汀为基础的方案是一线标准治疗PD维持原方案继续治疗二线治疗HER2阳性
5、复发转移性乳腺癌治疗流程1每2-4周期进行疗效评估CR/PR/SDCR：完全缓解；PR：部分缓解SD：疾病稳定；PD：疾病进展MBC：复发转移性乳腺癌 HER2阳性MBC1.中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2013版)一线使用赫赛汀为基础的联合方案是HER2阳性复发转移性乳腺癌的标准治疗 使用时机 III期临床H0648g与M77001是赫赛汀为基础的联合方案治疗HER2阳性复发性转移性乳腺癌证实一线使用早用早获益 方案推荐 中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2013版)1推荐一线首选使用赫赛汀为基础的联合方案是标准治疗 使用疗程 临床证实及指南推荐赫赛汀一线治疗应持续使用，直至疾病进展（P
6、D）1.中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2013版).MBC：复发转移性乳腺癌H0648g：赫赛汀一线治疗的关键性期注册临床研究 Slamon DJ,et al.N Engl J Med.2001;344:783-792 N=469，HER2 阳性（IHC 2+或3+）既往未接受过化疗的MBC患者 KPS 60%AC：多柔比星(60 mg/m2)或表柔比星(75 mg/m2)+环磷酰胺(600 mg/m2)，3周1个疗程，共6个疗程；紫杉醇(175 mg/m2 x 3 h)3周1个疗程，共6个疗程；赫赛汀(4 mg/kg)，随后 2 mg/kg 每周1次，直至疾病进展.既往无AC辅助治疗紫杉
7、醇(n=96)赫赛汀+紫杉醇(n=92)AC(n=138)赫赛汀+AC(n=143)分层既往AC辅助治疗 研究设计：随机分组随机分组主要研究终点：至疾病进展时间、不良事件发生率；次要研究终点：缓解率、缓解持续时间、治疗失败时间以及总生存时间MBC：复发转移性乳腺癌；IHC：免疫组织化学；KPS：卡氏体力状态量表Smith IE.Anticancer Drugs 2001;12 Suppl 4:S3-10.H0648g：赫赛汀一线治疗HER2阳性MBC，显著延长总生存9 个月，延长45%赫赛汀+化疗(n=176)化疗(n=173)总生存率(OS)(%)时间（月）9个月IHC3+亚组分析(n=34
8、9)P0.05+45%M77001：赫赛汀 联合多西他赛用于HER2阳性MBC一线治疗的有效性研究 Marty M,et al.J Clin Oncol.2005 Jul 1;23(19):4265-74.主要研究终点：总缓解率；次要研究终点：总生存、至疾病进展时间、治疗失败时间、缓解持续时间研究设计：MBC：复发转移性乳腺癌PD：疾病进展赫赛汀+多西他赛（n=92）多西他赛：100mg/m2,3周1个疗程，共6个疗程赫赛汀：首剂4mg/kg,随后每周维持2 mg/kg直至PD多西他赛（n=94）多西他赛：100mg/m2,3周1个疗程，共6个疗程随机分组HER2阳性(IHC3+/FISH+)
9、MBC患者(N=186)M77001：赫赛汀一线治疗HER2阳性MBC，显著延长总生存8.5 个月，延长37%Marty M,et al.J Clin Oncol.2005 Jul 1;23(19):4265-74.时间(月)赫赛汀+多西他赛（n=92）多西他赛（n=94）8.5 m22.731.20.00.20.40.60.81.005101520253035504045+37%总生存率(OS)P=0.0325MBC：复发转移性乳腺癌；OS：总生存赫赛汀 一线治疗应持续使用，直至疾病进展（PD）HER2阳性MBCPD NCCN乳腺癌临床实践指南(2013版)1：含赫赛汀一线治疗疾病进展后，推
10、荐 中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2013版)2：赫赛汀治疗疾病进展后治疗策略：赫赛汀用于HER2阳性MBC一线治疗研究均用至疾病进展（PD）：M77001、H0648g、BCIRG007、COMPLETEMBC：复发转移性乳腺癌 NCCN乳腺癌临床实践指南(2013版).中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2013版).一线治疗二线治疗HER2阳性MBC疗效评估结果分类疗效标准参照完全缓解(CR)所有目标病灶均消失，所有病理性淋巴结（无论是否为目标病灶）的短径值必须10 mm。NA部分缓解(PR)目标病灶的直径总和减少 30%基线疾病稳定(SD)目标病灶直径总和减少不达PR标准或目标病灶直
11、径总和增加不达PD标准治疗过程中所记录的最小值疾病进展(PD)目标病灶直径总和增加 20%并且绝对值增加5mm和/或出现一个或多个新的病灶治疗过程中所记录的最小值New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors.JNCI 2000;92:205-216患者疾病进展（PD）后进入二线治疗中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2013版)HER2阳性乳腺癌治疗再思考 一线治疗优化TH,TCH,PCH,THP 赫赛汀 治疗MBC疗效，是否受到辅助方案影响 双靶向，下一个热点？THP,PCHL,T-DM1+PERTUZ
12、UMABHER2+MBCTH：q3w 8周期TCH：q3w 8周期N=263曲妥珠单抗：2mg/kg(负荷量4mg/kg)qw多西他赛：75 mg/m2 卡铂：AUC=6mg/m/min多西他赛：100 mg/m26mg/kg q3w直至疾病进展曲妥珠单抗：2mg/kg(负荷量4mg/kg)qw6mg/kg q3w直至疾病进展l主要终点：至疾病进展时间(TTP)l次要终点：缓解率、缓解时间和总生存期BCRIG 007:研究设计J Clin Oncol.2011;29(2):149-56HERA研究是一项III期、随机、对照、开放性研究，用来研究HER2(+)的早期乳腺癌患者接受曲妥珠单抗1年维
13、持治疗或观察之间的无病生存期差异本研究是基于部分参加HERA研究患者的回顾型分析，研究从曲妥珠单抗辅助治疗结束到出现远处转移的间隔时间(TDRI)对总生存(OS)和曲妥珠单抗姑息治疗的疗程的影响研究终点 OS 曲妥珠单抗MBC治疗疗程赫赛汀治疗MBC疗效，是否受到辅助方案影响来自HERA的后续分析Metzger FO et al.SABCS 2013#P2-15-04HER-2阳性、浸润性早期乳腺癌女性患者，接受手术放疗和辅助或新辅助化疗(N=3401)观察组(n=1698)曲妥珠单抗8mg/kg 负荷剂量继而每3周6mg/kg，治疗12月(n=1703)曲妥珠单抗8mg/kg 负荷剂量继而每
14、3周6mg/kg，治疗24月(n=1701)R基线数据TDRI2cm53(63.1%)57(55.3%)数据缺失0(0%)2(1.9%)组织学分级 未评估0(0%)3(2.9%)1级3(3.6%)1(1.0%)2级22(26.2%)35(34.0%)3级59(70.2%)64(62.1%)早复发和晚复发后继续接受TRZ的OS相当Metzger FO et al.SABCS 2013#P2-15-0406121824300.00.20.40.60.81.0自远处复发时间(月)OSTRDI12个月(n=84)中位OS：17.8个月95%CI 12.0-23.0TRDI12个月(n=103)中位OS
15、：23.7个月95%CI 15.3-29.8研究结果：不同类型疾病患者的TRZ治疗周期Metzger FO et al.SABCS 2013#P2-15-04010203040506070总体(n=88)ER-阳性(n=36)ER-阴性(n=52)治疗持续时间(月)首次远处复发部位与后续疾病进展率Metzger FO et al.SABCS 2013#P2-15-04首次远处复发 n(%)后续疾病进展 n(%)CNS6(6.7%)22(24.4%)内脏45(50.0%)39(43.3%)骨骼25(27.8%)9(10.0%)软组织14(15.6%)9(10.0%)无事件-11(12.2%)研究
16、结论虽受样本量的限制，但该回顾性研究显示：曲妥珠单抗辅助治疗后到远处复发的间隔时间并不影响从远处复发开始计算的总生存 可能的原因是由于后续治疗继续使用抗HER2治疗方案Metzger FO et al.SABCS 2013#P2-15-04FEC q3w x 3 曲妥珠单抗q3w 直到第52周FEC q3w x 3 曲妥珠单抗q3w 直到第52周HTq3w x 4FEC q3w x 3 曲妥珠单抗q3w 直到第52周THPq3w x 4HPq3w x 4多西他赛+曲妥珠单抗q3w x 4FEC q3w x 3 曲妥珠单抗q3w 直到第52周TPq3w x 4手术HER2阳性局部进展以及T2以上
17、的II期乳腺癌(n=417)终点:l 病理完全缓解率l 生物标志物分析NeoSphere研究:帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗新辅助治疗的疗效及安全性手术手术手术H：曲妥珠单抗；T：多西他赛；P：帕妥珠单抗CLEOPATRA研究:帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗一线治疗HER2阳性转移性乳腺癌随机、双盲、安慰剂对照的国际多中心III期临床研究多西他赛：75mg/m2曲妥珠单抗：首剂8mg/kg，6mg/kg维持剂量帕妥珠单抗/安慰剂：840mg首剂，420mg维持剂量每3周重复多西他赛+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗多西他赛+曲妥珠单抗+安慰剂HER2+MBCN=800分层因素:1.既往治疗（yes vs no)2.
18、地区主要研究终点：无进展生存期（独立专家委员会评估）一项帕妥珠单抗+曲妥珠单抗用于晚期一线治疗研究：PERUSE研究正在进行中 Figure adapted from:Bachelot T,et al.SABCS 2012(Abstract OT1-1-02;poster presentation);http:/www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01572038;Roche.Data on file 2012.HER2阳性 MBC患者(N=1500)帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+紫杉类*由研究者自行选择紫杉类药物（紫杉醇、多西他赛、白蛋白结合型紫杉醇）激素受体阳性
19、患者可以选择在完成紫杉类疗程后接受内分泌联合帕妥珠单抗和曲妥珠单抗治疗治疗剂量（每3周重复）：帕妥珠单抗/安慰剂：840mg首剂，420mg维持剂量，iv 曲妥珠单抗：首剂8mg/kg，6mg/kg维持剂量，iv开放标签、单臂、全球多中心III期临床研究 主要终点 安全和耐受性 次要终点 缓解持续时间 至缓解时间 健康相关生活质量无进展生存期(PFS）总生存期（OS）总缓解率（ORR）临床受益缓解（CBR）PERUSE:PERtuzUmab global SafEty study（全球帕妥珠单抗安全性研究）总结 临床医生 分子分型决定治疗策略。抗HER2是HER2阳性乳腺癌治疗基础 HER2阳性MBC治疗：首选含赫赛汀为基础的标准治疗，用至疾病进展 临床研究 MBC一线治疗再优化 辅助治疗后复发MBC，辅助后复发时间不影响晚期乳腺癌OS 双靶向将成为下一阶段热点2014 罗氏乳腺癌高峰论坛谢 谢2014 罗氏乳腺癌高峰论坛谢 谢2014 罗氏乳腺癌高峰论坛谢 谢2014 罗氏乳腺癌高峰论坛谢 谢
