1、卵巢早衰诊治新进展卵巢早衰诊治新进展概概 述述u卵巢早衰卵巢早衰(POF)属于高促性腺激素性闭经属于高促性腺激素性闭经(Hypergonadotropic Amenorrhoea)，血清促性腺激素，血清促性腺激素水平升高水平升高(FSH40IU/L)或伴有性激素水平下降，年龄或伴有性激素水平下降，年龄小于小于40岁；岁；u共同表现为原发性或继发性闭经，伴有不同程度的绝经共同表现为原发性或继发性闭经，伴有不同程度的绝经综合征如烘热、多汗、情绪改变等及生殖道萎缩等综合征如烘热、多汗、情绪改变等及生殖道萎缩等Falsetti L,et al.Gynecol Endocrinol,1999概概 述述1
2、965年年Kinch根据卵巢的病理变化将高促性腺激素性根据卵巢的病理变化将高促性腺激素性闭经分为无卵泡型和有卵泡型闭经分为无卵泡型和有卵泡型1967年年Murace-Ruehsan及及Seegar Jones第一次提出第一次提出POF概念，特征描述为：原发性或继发性闭经、低水概念，特征描述为：原发性或继发性闭经、低水平雌激素及高促性腺激素平雌激素及高促性腺激素1969年年Seegar Jones等首次报道等首次报道3例高促性腺激素、原例高促性腺激素、原发性闭经、卵巢内存在卵泡的病案，当时命名为发性闭经、卵巢内存在卵泡的病案，当时命名为Savage综合征综合征概概 述述1969年年Jones及及
3、Murace-Ruehsan等将无卵泡型高促性等将无卵泡型高促性腺激素性闭经命名为腺激素性闭经命名为POF，而将有卵泡型高促性腺激，而将有卵泡型高促性腺激素性闭经称为素性闭经称为 ROS1989年年Simth提出女性不孕由无卵泡发育或虽有卵泡提出女性不孕由无卵泡发育或虽有卵泡但卵巢对促性腺激素抵抗导致，一段时间后，由卵巢但卵巢对促性腺激素抵抗导致，一段时间后，由卵巢抵抗抵抗(ROS)发展为没有卵泡的真正早绝经发展为没有卵泡的真正早绝经(POF)De Moraes-Ruehsen M,et al.Fertil Steril.1967Jones GS,et al.Am J Obstet Gynec
4、ol.1969定定 义义u卵巢功能减退：目前尚无统一的定义卵巢功能减退：目前尚无统一的定义 国内：国内：FSH10 IU/L 国外：国外：FSH12 IU/L 年龄年龄40 IU/L,伴有伴有E2水平下降水平下降 年龄年龄40岁岁Robert WR.Obstet Gynecol,2009卵巢早衰卵巢早衰 美国生殖医学学会提出美国生殖医学学会提出POI，并以，并以FSH水平、生育能力和月经情况为参数水平、生育能力和月经情况为参数，将疾病进程分为正常、隐匿性、生化异常和临床异常，将疾病进程分为正常、隐匿性、生化异常和临床异常4个阶段：个阶段：u隐匿性：隐匿性：FSH正常、月经规律，但生育力降低；正
5、常、月经规律，但生育力降低；u生化异常：月经规律，但生化异常：月经规律，但FSH开始升高，伴生育力下降；开始升高，伴生育力下降；u临床异常：在生化异常基础上，出现月经紊乱甚至闭经。临床异常：在生化异常基础上，出现月经紊乱甚至闭经。Welt CK.Clin Endecrinol(Oxf),2008卵巢抵抗综合征卵巢抵抗综合征u卵巢抵抗综合征，又名卵巢不敏感综合征卵巢抵抗综合征，又名卵巢不敏感综合征/Savage综合综合征征/Insensitive ovary syndrome 主要特征主要特征:内源性内源性FSH升高，为高促性腺激素低性腺激素性升高，为高促性腺激素低性腺激素性闭经，约占闭经，约占
6、11%20%患者卵巢内可有许多始基卵泡，少见窦状卵泡，患者卵巢内可有许多始基卵泡，少见窦状卵泡，无成熟卵泡，卵巢内呈局灶性或弥漫性透明变性无成熟卵泡，卵巢内呈局灶性或弥漫性透明变性，对大剂量外源性促性腺激素刺激缺乏反应，对大剂量外源性促性腺激素刺激缺乏反应有生育要求者可行促排卵治疗及赠卵体外受精-胚胎移植并需要考虑其生育的问题Rossouw JE,et al.雌孕激素连续联合疗法雌、孕激素合并应用生育期女性维持女性正常的性生活，改善低雌激素引发的症状，预防骨质疏松；和/或E240IU/L)或伴有性激素水平下降，年龄小于40岁；和/或E240 IU/L,伴有E2水平下降Hum Reprod,20
7、06放、化疗致卵巢功能的损伤程度表现为对治疗年龄的依赖性，童年时接受化放疗，POF发生的风险约为30%，21岁后接受放、化疗，POF发生风险在50%以上；临床表现临床表现uPOF可发生于任何年龄，发生时期取决于卵泡数量和卵可发生于任何年龄，发生时期取决于卵泡数量和卵泡消耗开始的时间和速度，青春期前发病，表现为泡消耗开始的时间和速度，青春期前发病，表现为原发原发闭经，无第二性征发育闭经，无第二性征发育u青春期后发病，常表现为青春期后发病，常表现为继发闭经，有第二性征发育，继发闭经，有第二性征发育，同时还伴有低雌激素状态导致的不育、血管舒缩症状、同时还伴有低雌激素状态导致的不育、血管舒缩症状、心血
8、管症状、精神神经症状、泌尿生殖症状心血管症状、精神神经症状、泌尿生殖症状u部分患者会偶尔、不可预知的恢复卵巢功能，表现为恢部分患者会偶尔、不可预知的恢复卵巢功能，表现为恢复正常月经，甚至自然妊娠，但常为一过性复正常月经，甚至自然妊娠，但常为一过性临床诊断临床诊断uPOF表现为表现为40岁前闭经，伴有岁前闭经，伴有FSH40U/L，和和/或或E240U/L，有生育要求者可行促排卵治疗及赠卵体外受精-胚胎移植并需要考虑其生育的问题党小红山东医药，2004Sonmeze RM,et al.Kalu E,et al.生育期女性维持女性正常的性生活，改善低雌激素引发的症状，预防骨质疏松；中医认为该病是以
9、肾虚为主，肝郁、脾虚、气血失调也是闭经的重要病因；Ann Int Med,1985共同表现为原发性或继发性闭经，伴有不同程度的绝经综合征如烘热、多汗、情绪改变等及生殖道萎缩等+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-激素或受体调节的障碍（如 FSH、LH受体的缺陷）对于年轻的恶性肿瘤患者，可考虑进行放、化疗前将卵母细胞、卵巢组织或胚胎冷冻以保存生育能力EP+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 1
10、5 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 +-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 EP序贯治疗序贯治疗联合治疗联合治疗雌孕激素治疗雌孕激素治疗 免疫治疗免疫治疗u对于有卵巢自身抗体阳性，或者伴有自身免疫系对于有卵巢自身抗体阳性，或者伴有自身免疫系统疾病者，可以在应用激素治疗的同时应用糖皮统疾病者，可以在应用激素治疗的同时应用糖皮质激素治疗；
11、应用性激素加糖皮质激素治疗，结质激素治疗；应用性激素加糖皮质激素治疗，结果表明其疗效优于单用雌、孕激素治疗组。果表明其疗效优于单用雌、孕激素治疗组。提示糖皮质激素治疗提示糖皮质激素治疗POF有一定效果，但长期有一定效果，但长期应用不良反应大，疗效不确切。应用不良反应大，疗效不确切。党小红党小红山东医药，山东医药，2004中医治疗中医治疗u中医认为该病是以肾虚为主，肝郁、脾虚、气血中医认为该病是以肾虚为主，肝郁、脾虚、气血失调也是闭经的重要病因；临床病症时，常为多失调也是闭经的重要病因；临床病症时，常为多种病因错杂，相互转化。种病因错杂，相互转化。u中药有多系统、多环节的整体调节作用，中药本中药
12、有多系统、多环节的整体调节作用，中药本身虽不是激素，但具有明显的内分泌凋节能力，身虽不是激素，但具有明显的内分泌凋节能力，特别是能提高卵巢对性腺激素的反应性，进而恢特别是能提高卵巢对性腺激素的反应性，进而恢复和改善卵巢功能。复和改善卵巢功能。生育治疗方法生育治疗方法 uPOF患者并非一定不育，有患者并非一定不育，有5%10%会自发性妊娠，但会自发性妊娠，但大多数需要怀孕的患者需寻求生育治疗；大多数需要怀孕的患者需寻求生育治疗；u随着生殖内分泌领域的发展，促排卵技术应用广泛，许随着生殖内分泌领域的发展，促排卵技术应用广泛，许多临床医生尝试采用各种促排卵方案诱发多临床医生尝试采用各种促排卵方案诱发
13、POF 排卵，如排卵，如HMG/HCG、GnRH-a/HMG/HCG 等，但文献证实这些等，但文献证实这些方法都是无效的。方法都是无效的。Vankasteren YM,et al.Hum Reprod Update,1999生育治疗方法生育治疗方法u在激素补充疗法的基础上进行促排卵治疗在激素补充疗法的基础上进行促排卵治疗通过雌激素对内源性促性腺激素的负反馈抑制作用，通过雌激素对内源性促性腺激素的负反馈抑制作用，解除高促性腺激素对促性腺激素受体的降调节作用，解除高促性腺激素对促性腺激素受体的降调节作用，从而恢复卵泡对促性腺激素的敏感性，促使卵泡发育从而恢复卵泡对促性腺激素的敏感性，促使卵泡发育成
14、熟成熟少数少数ROS患者通过这种治疗，可恢复排卵而受孕患者通过这种治疗，可恢复排卵而受孕u赠卵体外受精赠卵体外受精-胚胎移植（胚胎移植（IVF-ET）是）是POF与与ROS患者的适应证，妊娠成功率约为患者的适应证，妊娠成功率约为35%40%Noyes N,et al.J Assist Reprod Genet,2010Hum Reprod Update,1999中华妇产科杂志，2013对于有家族史的女性在目前还没有可靠的检查能预测卵巢功能的状况下也可考虑使用卵母细胞或胚胎冷冻以解决日后的生育问题遗传差异会导致卵母细胞的数量减少、加速闭锁和发育阻滞激素治疗并不能代替避孕药，POF患者有自发性恢复
15、卵巢功能的可能，所以有必要采取措施来防止无意愿的妊娠党小红山东医药，2004Sonmeze RM,et al.提示糖皮质激素治疗POF有一定效果，但长期应用不良反应大，疗效不确切。国外：FSH12 IU/L1967年Murace-Ruehsan及Seegar Jones第一次提出POF概念，特征描述为：原发性或继发性闭经、低水平雌激素及高促性腺激素对于有卵巢自身抗体阳性，或者伴有自身免疫系统疾病者，可以在应用激素治疗的同时应用糖皮质激素治疗；POF 与正常年龄绝经的妇女相比，HRT风险更小，收益更大。部分患者会偶尔、不可预知的恢复卵巢功能，表现为恢复正常月经，甚至自然妊娠，但常为一过性Best
16、 Practice&Research Clinical Obstetrics and Gynaecology,2009中医认为该病是以肾虚为主，肝郁、脾虚、气血失调也是闭经的重要病因；超声下可见卵巢较小或未探及，无卵泡；放、化疗致卵巢功能的损伤程度表现为对治疗年龄的依赖性，童年时接受化放疗，POF发生的风险约为30%，21岁后接受放、化疗，POF发生风险在50%以上；FSH40 IU/L,伴有E2水平下降Oncologist,2006推荐HRT应至少用至正常自然绝经年龄，之后应按照正常年龄绝经妇女进行管理。1965年Kinch根据卵巢的病理变化将高促性腺激素性闭经分为无卵泡型和有卵泡型有报道自
17、身免疫性卵巢炎约占POF病因的4%；中药有多系统、多环节的整体调节作用，中药本身虽不是激素，但具有明显的内分泌凋节能力，特别是能提高卵巢对性腺激素的反应性，进而恢复和改善卵巢功能。化疗药物对卵巢功能及月经的影响与患者年龄、用药方法、药物种类及用药时间等密切相关，目前很难确切判断POF 的风险。Jones GS,et al.Emerson BC,et al.对于年轻的恶性肿瘤患者，可考虑进行放、化疗前将卵母细胞、卵巢组织或胚胎冷冻以保存生育能力De Moraes-Ruehsen M,et al.临床病症时，常为多种病因错杂，相互转化。生化异常：月经规律，但FSH开始升高，伴生育力下降；卵巢发育需
18、要若干基因通过多种途径发挥作用并相互协调，不同基因的突变可能通过累积效应或级联反应导致卵巢功能的完全丧失，这些基因分布于X染色体和常染色体；De Moraes-Ruehsen M,et al.遗传差异会导致卵母细胞的数量减少、加速闭锁和发育阻滞Best Practice&Research Clinical Obstetrics and Gynaecology,2009患者卵巢内可有许多始基卵泡，少见窦状卵泡，无成熟卵泡，卵巢内呈局灶性或弥漫性透明变性，对大剂量外源性促性腺激素刺激缺乏反应Maturitas,2007Sonmeze RM,et al.Hum Reprod,2000中医认为该病是以
19、肾虚为主，肝郁、脾虚、气血失调也是闭经的重要病因；Vankasteren YM,et al.并需要考虑其生育的问题近年来的研究提示，一侧卵巢切除后，卵巢分泌的激素下降，使垂体分泌的FSH升高，另一侧卵巢发生POF的机会增加第二性征及生殖器官发育正常生育治疗方法生育治疗方法u对于年轻的恶性肿瘤患者，可考虑进行放、化疗前将卵对于年轻的恶性肿瘤患者，可考虑进行放、化疗前将卵母细胞、卵巢组织或胚胎冷冻以保存生育能力母细胞、卵巢组织或胚胎冷冻以保存生育能力u对于有家族史的女性在目前还没有可靠的检查能预测卵对于有家族史的女性在目前还没有可靠的检查能预测卵巢功能的状况下也可考虑使用卵母细胞或胚胎冷冻以解巢功能的状况下也可考虑使用卵母细胞或胚胎冷冻以解决日后的生育问题决日后的生育问题 Mastro LD,et al.Cancer Treat Rev,2006 Sonmeze RM,et al.Hum Reprod Update,2004
