1、治疗药物监测与给药治疗药物监测与给药方案方案Therapeutic Drug Therapeutic Drug Monitoring Monitoring 2治疗药物监测与给药方案一、治疗药物监测的临床意义一、治疗药物监测的临床意义二、血药浓度与药效的关系二、血药浓度与药效的关系三、治疗药物监测的指征三、治疗药物监测的指征四、治疗药物监测应注意的几个问题四、治疗药物监测应注意的几个问题五、血药浓度测定的方法五、血药浓度测定的方法3治疗药物监测与给药方案治疗药物监测（治疗药物监测（TDM)TDM)是近是近2020年来在临床药理学和治疗学年来在临床药理学和治疗学领域内兴起的一门新的边缘学科。它领域
2、内兴起的一门新的边缘学科。它是在药代动力学原理指导下，应用先是在药代动力学原理指导下，应用先进的分析技术，通过测定血液或其它进的分析技术，通过测定血液或其它体液中的药物浓度，从而用于指导临体液中的药物浓度，从而用于指导临床合理用药，达到提高疗效，避免或床合理用药，达到提高疗效，避免或减少不良反应的目的。减少不良反应的目的。4治疗药物监测与给药方案 同时，它也为药物过量中毒的诊同时，它也为药物过量中毒的诊断以及病人是否遵医嘱用药提供重断以及病人是否遵医嘱用药提供重要依据。要依据。近年来，国外又将治疗药物监测近年来，国外又将治疗药物监测称为临床药代动力学监测称为临床药代动力学监测（clinical
3、 pharmacokinetic clinical pharmacokinetic monitoring,CPMmonitoring,CPM）。）。5治疗药物监测与给药方案 人体对药物的反应存在着相当大人体对药物的反应存在着相当大的个体差异，在使用教科书或药品的个体差异，在使用教科书或药品说明书推荐的平均剂量后，并非所说明书推荐的平均剂量后，并非所有病人都能得到有效的治疗，对有有病人都能得到有效的治疗，对有些病人无效，而对另一些病人则可些病人无效，而对另一些病人则可能出现了毒性反应。能出现了毒性反应。6治疗药物监测与给药方案显然，不同的病人对剂量的需求是不显然，不同的病人对剂量的需求是不同的。
4、例如，氢氯噻嗪、利血平、同的。例如，氢氯噻嗪、利血平、胍乙啶等抗高血压药的每日剂量在胍乙啶等抗高血压药的每日剂量在不同病人相差不同病人相差4 45050倍。倍。7治疗药物监测与给药方案 由于对药物反应的个体差异，治由于对药物反应的个体差异，治疗用药必须遵循疗用药必须遵循“个体化个体化”原则，原则，即所用剂量必须因人而异。只有针即所用剂量必须因人而异。只有针对不同病人的具体情况制定出给药对不同病人的具体情况制定出给药方案，才能使药物治疗安全有效。方案，才能使药物治疗安全有效。8治疗药物监测与给药方案 大量的临床实践证明，开展治疗药大量的临床实践证明，开展治疗药物监测和实行个体化给药方案从而物监测
5、和实行个体化给药方案从而摆脱经验式治疗后，使合理用药水摆脱经验式治疗后，使合理用药水平有了显著提高。平有了显著提高。通过治疗药物监测和个体化给药，通过治疗药物监测和个体化给药，使癫痫发作的控制率从使癫痫发作的控制率从47%47%提高到提高到74%74%。9治疗药物监测与给药方案 在开展治疗药物监测前，老年心在开展治疗药物监测前，老年心衰病人地高辛的中毒率可高达衰病人地高辛的中毒率可高达44%44%，经治疗药物监测及给药方案调整后，经治疗药物监测及给药方案调整后，地高辛的中毒率可控制在地高辛的中毒率可控制在5%5%以下。以下。10治疗药物监测与给药方案 测定血浆药物浓度可为药物过量测定血浆药物浓
6、度可为药物过量中毒的诊断与治疗提供重要依据，特中毒的诊断与治疗提供重要依据，特别是对一些只靠临床观察不易确诊的别是对一些只靠临床观察不易确诊的病例更是必要。病例更是必要。11治疗药物监测与给药方案例如扑热息痛的氧化代谢的中间产物有肝例如扑热息痛的氧化代谢的中间产物有肝毒性，可致急性肝坏死甚至死亡，早期毒性，可致急性肝坏死甚至死亡，早期使用乙酰半胱氨酸可减轻其肝脏的毒性，使用乙酰半胱氨酸可减轻其肝脏的毒性，但服用中毒剂量的扑热息痛的初期中毒但服用中毒剂量的扑热息痛的初期中毒症状并不明显，一般在用药三天后才出症状并不明显，一般在用药三天后才出现，此时已延误了治疗机会，进行血药现，此时已延误了治疗机
7、会，进行血药浓度测定可达到早期诊断与治疗的目的。浓度测定可达到早期诊断与治疗的目的。12治疗药物监测与给药方案 所谓依从性是指病人是否遵医嘱所谓依从性是指病人是否遵医嘱用药。在临床上有时药物治疗效果差用药。在临床上有时药物治疗效果差并非由于治疗方案不当所致，而是由并非由于治疗方案不当所致，而是由于病人未按医嘱用药。据文献报道，于病人未按医嘱用药。据文献报道，国外有国外有50%50%以上的病人未按医嘱用药，以上的病人未按医嘱用药，表现为非依从性，从而导致治疗失败。表现为非依从性，从而导致治疗失败。13治疗药物监测与给药方案 通过治疗药物监测可及时发现通过治疗药物监测可及时发现病人在治疗过程中是否
8、停药、减量病人在治疗过程中是否停药、减量或超量用药，进而说服病人应按医或超量用药，进而说服病人应按医嘱用药。嘱用药。14治疗药物监测与给药方案l 药物须以一定速度和足够浓度达到作药物须以一定速度和足够浓度达到作用部位（受体部位）才能产生其治疗作用部位（受体部位）才能产生其治疗作用。用。15治疗药物监测与给药方案l但因目前科技水平的限制，受体部位的但因目前科技水平的限制，受体部位的药物浓度难以直接测定。药物浓度难以直接测定。l对多数药物来说，受体部位的药物浓度对多数药物来说，受体部位的药物浓度与血浆药物浓度存在平行关系，作用强与血浆药物浓度存在平行关系，作用强度与血药浓度的关系比作用强度与剂量度
9、与血药浓度的关系比作用强度与剂量之间的关系密切得多。之间的关系密切得多。l早在早在2020世纪世纪4040年代年代BrodieBrodie就发现了这一就发现了这一重要现象。重要现象。16治疗药物监测与给药方案l不同种属的动物在相同的血药浓度时不同种属的动物在相同的血药浓度时可产生极为相似的药理作用。可产生极为相似的药理作用。l按按100100mg/kgmg/kg同样剂量的环己巴比妥给同样剂量的环己巴比妥给予小鼠、家兔和大鼠，由于生物转化予小鼠、家兔和大鼠，由于生物转化速率不同而使其睡眠时间相差速率不同而使其睡眠时间相差4 47 7倍，倍，而三种动物在转醒时的血药浓度均在而三种动物在转醒时的血药
10、浓度均在6060 g/mlg/ml左右。左右。17治疗药物监测与给药方案l有些药物虽然有效剂量种属差异有些药物虽然有效剂量种属差异很大，但有效血药浓度非常相近。很大，但有效血药浓度非常相近。l例如，保泰松抗炎作用的剂量在例如，保泰松抗炎作用的剂量在兔和人相差几十倍，但其有效血兔和人相差几十倍，但其有效血药浓度都在药浓度都在100100150150 g/mlg/ml之间。之间。18治疗药物监测与给药方案l苯妥英钠抗癫痫与抗心律失常的有效苯妥英钠抗癫痫与抗心律失常的有效血药浓度为血药浓度为10102020 g/mlg/ml。l当血药浓度增至当血药浓度增至20203030 g/mlg/ml时出现眼时
11、出现眼球震颤，至球震颤，至30304040 g/mlg/ml时出现运动失时出现运动失调，超过调，超过4040 g/mlg/ml可出现精神异常。可出现精神异常。l地高辛的血浓度在地高辛的血浓度在1 12 2ng/mlng/ml时出现强时出现强心作用，当其血药浓度在心作用，当其血药浓度在3 3ng/mlng/ml时可时可出现中毒症状。出现中毒症状。19治疗药物监测与给药方案l多数药物的血药浓度与药物效应之间存多数药物的血药浓度与药物效应之间存在着良好的相关性。在着良好的相关性。l实际上，这也是实施治疗药物监测的基实际上，这也是实施治疗药物监测的基础。通过治疗药物监测可了解所用剂量础。通过治疗药物监
12、测可了解所用剂量的治疗水平，从而指导临床对用药剂量的治疗水平，从而指导临床对用药剂量进行反馈调整，使血药浓度处在有效范进行反馈调整，使血药浓度处在有效范围之内，以避免药物中毒或治疗无效。围之内，以避免药物中毒或治疗无效。20治疗药物监测与给药方案图图4-1 4-1 血浆药物浓度与药效的关系血浆药物浓度与药效的关系 治疗范围治疗范围中毒范围中毒范围无效范围无效范围C最大耐受浓度最大耐受浓度最小最小有效浓度有效浓度21治疗药物监测与给药方案治疗范围治疗范围又称有效血药浓度范围，又称有效血药浓度范围，是 指 最 小 有 效 浓 度（是 指 最 小 有 效 浓 度（m i n i m u m m i
13、n i m u m effect concentration,MECeffect concentration,MEC）与最与最大耐受浓度（大耐受浓度（maximum tolerated maximum tolerated concentration,MTCconcentration,MTC）之间的范围。之间的范围。22治疗药物监测与给药方案 临床上常将治疗范围内的血药临床上常将治疗范围内的血药浓度值作为个体化给药的目标值。浓度值作为个体化给药的目标值。就多数人来说，血药浓度在治疗就多数人来说，血药浓度在治疗范围之内，药物显效而无毒。低范围之内，药物显效而无毒。低于其下限，疗效不佳；高于其上于其
14、下限，疗效不佳；高于其上限，常致毒性反应。限，常致毒性反应。23治疗药物监测与给药方案l在临床上并非所有药物都需进行治疗在临床上并非所有药物都需进行治疗药物监测。当药物本身具有快速而简药物监测。当药物本身具有快速而简便的效应指标时就可不必进行血药浓便的效应指标时就可不必进行血药浓度测定。例如，抗高血压药，血压值度测定。例如，抗高血压药，血压值是快速而简便的药效指标，测定血压是快速而简便的药效指标，测定血压下降的程度，就可知道药物作用强弱下降的程度，就可知道药物作用强弱并能对剂量进行调整。并能对剂量进行调整。24治疗药物监测与给药方案l同样，利尿药（以体重为药效指同样，利尿药（以体重为药效指标）
15、、口服抗凝血药（以凝血酶原标）、口服抗凝血药（以凝血酶原时间为药效指标）或降血糖药（以时间为药效指标）或降血糖药（以血糖为药效指标）等都不需要进行血糖为药效指标）等都不需要进行治疗药物监测。治疗药物监测。l对于毒性小且有效治疗浓度范围很对于毒性小且有效治疗浓度范围很大的药物，亦无需进行血药浓度测大的药物，亦无需进行血药浓度测定。定。25治疗药物监测与给药方案（一）治疗指数低的药物（一）治疗指数低的药物 （二）具有非线性动力学特征的药物（二）具有非线性动力学特征的药物 （三）治疗作用与毒性反应难以区分（三）治疗作用与毒性反应难以区分 （四）肝肾心功能不全（四）肝肾心功能不全 （五）合并用药（五）
16、合并用药 26治疗药物监测与给药方案（一）治疗指数低的药物（一）治疗指数低的药物l治疗指数低的药物，其有效血药治疗指数低的药物，其有效血药浓度范围狭窄，治疗量与中毒量浓度范围狭窄，治疗量与中毒量十分接近，易产生毒副作用，故十分接近，易产生毒副作用，故应进行治疗药物监测。应进行治疗药物监测。27治疗药物监测与给药方案 如地高辛、奎尼丁、普鲁卡因如地高辛、奎尼丁、普鲁卡因胺、氨茶碱、氨基苷类抗生素、胺、氨茶碱、氨基苷类抗生素、抗癫痫药、甲氨喋呤等。这些药抗癫痫药、甲氨喋呤等。这些药物常需根据药代动力学原理以及物常需根据药代动力学原理以及病人的治疗药物监测的具体结果，病人的治疗药物监测的具体结果，仔
17、细设计和调整给药方案。仔细设计和调整给药方案。28治疗药物监测与给药方案（二）具有非线性动力学特征的药物（二）具有非线性动力学特征的药物l这类药物在体内的消除能力有一定限这类药物在体内的消除能力有一定限度，即体内消除药物的能力易为药物度，即体内消除药物的能力易为药物用量所饱和。当出现饱和限速时，剂用量所饱和。当出现饱和限速时，剂量稍有增加其血药浓度可超比例的增量稍有增加其血药浓度可超比例的增加，半衰期也随着剂量增加而延长，加，半衰期也随着剂量增加而延长，药物易在体内蓄积而发生中毒。如苯药物易在体内蓄积而发生中毒。如苯妥英钠、水杨酸类、茶碱、保泰松等。妥英钠、水杨酸类、茶碱、保泰松等。29治疗药
18、物监测与给药方案（三）治疗作用与毒性反应难以区分（三）治疗作用与毒性反应难以区分l地高辛对室上性心律失常有治疗作用，地高辛对室上性心律失常有治疗作用，但它也可以引起室上性心律失常的毒性但它也可以引起室上性心律失常的毒性反应。测定血浆药物浓度有助于区分该反应。测定血浆药物浓度有助于区分该心律失常是由于用药剂量不足或用药过心律失常是由于用药剂量不足或用药过量所致。量所致。30治疗药物监测与给药方案 据文献报道，有两例心房纤颤病据文献报道，有两例心房纤颤病人，服用常量地高辛后，心室率仍不人，服用常量地高辛后，心室率仍不减慢。经血药浓度测定发现一人血药减慢。经血药浓度测定发现一人血药浓度为浓度为2.9
19、 2.9 ng/mlng/ml，已达到中毒浓度；已达到中毒浓度；另一人的血药浓度仅为另一人的血药浓度仅为0.7 0.7 ng/mlng/ml，低于有效血浓度。前一个病人减量，低于有效血浓度。前一个病人减量，避免了毒性进一步加剧，后一个病人避免了毒性进一步加剧，后一个病人增加剂量，心室律得以控制。增加剂量，心室律得以控制。31治疗药物监测与给药方案（四）肝、肾、心功能不全（四）肝、肾、心功能不全l 肝功能不全或衰竭的病人，使用经肝肝功能不全或衰竭的病人，使用经肝代谢的药物（利多卡因、茶碱等）消除代谢的药物（利多卡因、茶碱等）消除变慢，血浆中药物结合蛋白减少。变慢，血浆中药物结合蛋白减少。l肾功能
20、不全或衰竭的病人，使用经肾排肾功能不全或衰竭的病人，使用经肾排泄的药物（氨基苷类抗生素等）排泄减泄的药物（氨基苷类抗生素等）排泄减少。少。32治疗药物监测与给药方案l心功能不全或衰竭的病人，心输出心功能不全或衰竭的病人，心输出量减少，使肝、肾血流量减少致使量减少，使肝、肾血流量减少致使药物（利多卡因等）消除变慢。药物（利多卡因等）消除变慢。l在这些情况下常需通过测定血药浓在这些情况下常需通过测定血药浓度进而对剂量进行反馈调整。度进而对剂量进行反馈调整。33治疗药物监测与给药方案（五）合并用药（五）合并用药l合并用药常致药物相互作用而使药物合并用药常致药物相互作用而使药物的吸收、分布、生物转化和
21、排泄发生的吸收、分布、生物转化和排泄发生改变，可通过测定血药浓度对剂量进改变，可通过测定血药浓度对剂量进行调整。例如奎尼丁与地高辛合用可行调整。例如奎尼丁与地高辛合用可使地高辛的血药浓度增加使地高辛的血药浓度增加2.52.5倍，应减倍，应减少地高辛给药剂量以避免药物中毒。少地高辛给药剂量以避免药物中毒。34治疗药物监测与给药方案 长期合并使用肝药酶诱导剂长期合并使用肝药酶诱导剂或抑制剂时，导致药物代谢改变，或抑制剂时，导致药物代谢改变，亦可使血药浓度降低或升高。亦可使血药浓度降低或升高。35治疗药物监测与给药方案l 有关治疗药物监测的具体药物品有关治疗药物监测的具体药物品种，常随实验室条件和医
22、院性质的种，常随实验室条件和医院性质的不同而异。不同而异。l 表表4-24-2为目前在临床上常进行监为目前在临床上常进行监测的药物。测的药物。36治疗药物监测与给药方案类类 别别药药 物物 抗癫痫药抗癫痫药 苯妥英钠、苯巴比妥、丙戊苯妥英钠、苯巴比妥、丙戊酸钠、扑米酮、乙琥胺、酸钠、扑米酮、乙琥胺、卡马西平卡马西平三环类抗抑三环类抗抑郁药郁药 阿米替林、去甲阿米替林、阿米替林、去甲阿米替林、丙咪嗪、去甲丙咪嗪丙咪嗪、去甲丙咪嗪 抗躁狂药抗躁狂药 碳酸锂碳酸锂 解热镇痛抗解热镇痛抗风湿药风湿药 水杨酸水杨酸 37治疗药物监测与给药方案强心苷类强心苷类 地高辛、洋地黄毒苷地高辛、洋地黄毒苷 抗心律
23、失常抗心律失常药药 利多卡因、奎尼丁、普鲁卡利多卡因、奎尼丁、普鲁卡因胺、丙吡胺、胺碘酮因胺、丙吡胺、胺碘酮 治疗哮喘药治疗哮喘药 茶碱茶碱 抗生素类抗生素类 庆大霉素、卡那霉素、丁胺庆大霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素、妥布霉素、链霉卡那霉素、妥布霉素、链霉素、氯霉素、万古霉素素、氯霉素、万古霉素 免疫抑制药免疫抑制药 环孢素环孢素 抗肿瘤药抗肿瘤药 甲氨蝶呤甲氨蝶呤 38治疗药物监测与给药方案（一）影响血药浓度与药效关系的因素（一）影响血药浓度与药效关系的因素 （二）血药浓度测定方法的建立和验证（二）血药浓度测定方法的建立和验证（三）采血的时间与方法（三）采血的时间与方法39治疗药物监测与给药
24、方案 治疗药物监测中的理论基础是血治疗药物监测中的理论基础是血药浓度与药效直接相关。但应指出，药浓度与药效直接相关。但应指出，许多因素如活性代谢物、手性药物对许多因素如活性代谢物、手性药物对映体、效应器官对药物的反应性等均映体、效应器官对药物的反应性等均可影响血药浓度与药效之间的相关性。可影响血药浓度与药效之间的相关性。由于有上述复杂因素的存在，对测得由于有上述复杂因素的存在，对测得的血药浓度结果作解释时必须慎重。的血药浓度结果作解释时必须慎重。40治疗药物监测与给药方案 l许多药物在体内可形成具有药理活性的许多药物在体内可形成具有药理活性的代谢物，前体药物则主要通过这种体内代谢物，前体药物则
25、主要通过这种体内活化的方式产生药理作用。活化的方式产生药理作用。l除前体药物外，一般情况下由于活性代除前体药物外，一般情况下由于活性代谢物浓度低时显得并不重要，然而当活谢物浓度低时显得并不重要，然而当活性代谢物浓度高、活性较强或肝肾功能性代谢物浓度高、活性较强或肝肾功能障碍时，对活性代谢物的存在应给予足障碍时，对活性代谢物的存在应给予足够的重视。够的重视。41治疗药物监测与给药方案l例如，普鲁卡因胺的体内活性代谢物例如，普鲁卡因胺的体内活性代谢物乙酰普鲁卡因胺（乙酰普鲁卡因胺（NAPANAPA）半衰期较长，半衰期较长，且主要通过肾脏排泄。在普鲁卡因胺且主要通过肾脏排泄。在普鲁卡因胺给药给药2
26、2天以上，天以上，NAPANAPA可在血浆蓄积，可在血浆蓄积，肾功衰竭病人肾功衰竭病人NAPANAPA严重蓄积可达原形严重蓄积可达原形药数倍以上，此时即使普鲁卡因胺血药数倍以上，此时即使普鲁卡因胺血浆浓度低于有效浓度，仍可产生明显浆浓度低于有效浓度，仍可产生明显的抗心律失常作用。的抗心律失常作用。42治疗药物监测与给药方案l在上述情况下仅测原形药的浓度在上述情况下仅测原形药的浓度显然不能反映真实情况，应该测显然不能反映真实情况，应该测定活性代谢物的血浆浓度。定活性代谢物的血浆浓度。43治疗药物监测与给药方案l目前可监测活性代谢物的有：胺碘目前可监测活性代谢物的有：胺碘酮及酮及N-N-脱乙基胺碘
27、酮、奎尼丁及脱乙基胺碘酮、奎尼丁及3-3-羟基奎尼丁、扑米酮及苯巴比妥、羟基奎尼丁、扑米酮及苯巴比妥、普鲁卡因胺及普鲁卡因胺及NAPANAPA，普萘洛尔及普萘洛尔及4-4-羟基普萘洛尔等。羟基普萘洛尔等。44治疗药物监测与给药方案 l同一手性药物的不同对映体具有不同的同一手性药物的不同对映体具有不同的药理活性和不同的药代动力学特征。药理活性和不同的药代动力学特征。l从立体化学角度看，目前临床上应用的从立体化学角度看，目前临床上应用的手性药物消旋体实际上不是单一物质，手性药物消旋体实际上不是单一物质，而是左旋体与右旋体各半的混合物，如而是左旋体与右旋体各半的混合物，如果对各个对映体不能分别加以监
28、测，将果对各个对映体不能分别加以监测，将对测定结果的分析产生误差。对测定结果的分析产生误差。45治疗药物监测与给药方案l例如，环己巴比妥的例如，环己巴比妥的S S型对映体有药理型对映体有药理活性，但其清除率仅为非活性对映体活性，但其清除率仅为非活性对映体（R R型环己巴比妥）的型环己巴比妥）的1/31/3。故。故S S型环己型环己巴比妥具有较高的血药浓度且半衰期较巴比妥具有较高的血药浓度且半衰期较长。在临床上当给予消旋体长。在临床上当给予消旋体R R，S-S-环己环己巴比妥后，该消旋体的血药浓度低于有巴比妥后，该消旋体的血药浓度低于有活性的活性的S S型对映体，故测定消旋体的血型对映体，故测定
29、消旋体的血浆浓度不能反映活性部分的血药浓度与浆浓度不能反映活性部分的血药浓度与效应之间的相关性。效应之间的相关性。46治疗药物监测与给药方案l表表4-34-3及表及表4-44-4列举了不同对映体列举了不同对映体药效及总体清除率的一些手性药药效及总体清除率的一些手性药物。物。47治疗药物监测与给药方案药物（）（+）氯胺酮引起S兴奋麻醉作用强喷他佐辛较强的止痛与呼吸抑制作用引起主观焦虑感觉戊巴比妥镇静作用强引起S兴奋普萘洛尔-阻断作用强-阻断作用弱维拉帕米对房室传导起负性传导作用心血管作用弱48治疗药物监测与给药方案药物（+）（）快清/慢清醋硝香豆素3549614.0维拉帕米80014001.8华
30、法林781261.6苯巴比妥40321.3普萘洛尔120010001.249治疗药物监测与给药方案l目前，分别测定不同对映体的血药目前，分别测定不同对映体的血药浓度尚有许多困难，但随着分析测浓度尚有许多困难，但随着分析测定技术的发展，使在治疗药物监测定技术的发展，使在治疗药物监测中能够实现这一目的，这对指导临中能够实现这一目的，这对指导临床合理用药是很有益处的。床合理用药是很有益处的。50治疗药物监测与给药方案l在评价血药浓度时必须重视靶器官（效在评价血药浓度时必须重视靶器官（效应器官）对药物反应性的影响。疾病的应器官）对药物反应性的影响。疾病的病理过程或某些治疗措施能够改变靶器病理过程或某些
31、治疗措施能够改变靶器官对药物的反应性。这时，即使血药浓官对药物的反应性。这时，即使血药浓度相同，也能可引起不同的药理效应。度相同，也能可引起不同的药理效应。51治疗药物监测与给药方案 例如低血钾、高血钙、甲状腺功例如低血钾、高血钙、甲状腺功能低下以及心肌缺血等因素均能增能低下以及心肌缺血等因素均能增强心肌对地高辛的敏感性。强心肌对地高辛的敏感性。此时，地高辛的血浆浓度虽在治此时，地高辛的血浆浓度虽在治疗范围之内也可出现毒性反应。疗范围之内也可出现毒性反应。52治疗药物监测与给药方案l特殊病人群体特殊病人群体l如在老年、儿童，靶器官对药物的如在老年、儿童，靶器官对药物的反应性也可发生改变，这种改
32、变与反应性也可发生改变，这种改变与药代动力学改变无关。药代动力学改变无关。53治疗药物监测与给药方案 例如，老年人往往对中枢抑制药例如，老年人往往对中枢抑制药的敏感性增强，结果使得该类药物的敏感性增强，结果使得该类药物的安全范围变得更窄。相反，老年的安全范围变得更窄。相反，老年人对人对-肾上腺素受体激动剂及阻断肾上腺素受体激动剂及阻断剂的反应性降低，这可能与老年人剂的反应性降低，这可能与老年人-受体数目减少有关。受体数目减少有关。54治疗药物监测与给药方案l此外，许多药物在反复应用时可产此外，许多药物在反复应用时可产生耐受性，即使血药浓度在相同范生耐受性，即使血药浓度在相同范围内也可出现不同的
33、药理效应。围内也可出现不同的药理效应。55治疗药物监测与给药方案 l血药浓度与药效无关主要指那些与受体血药浓度与药效无关主要指那些与受体呈不可逆性结合的药物以及称之为呈不可逆性结合的药物以及称之为“打打了就跑了就跑”（hit and runhit and run）的药物。因的药物。因为它们的效应持续时间较药物在血中停为它们的效应持续时间较药物在血中停留时间长，即使它们在血浆中浓度消失，留时间长，即使它们在血浆中浓度消失，其作用仍能维持较长时间。其作用仍能维持较长时间。例如单胺氧化酶抑制剂、胆碱酯酶抑制例如单胺氧化酶抑制剂、胆碱酯酶抑制剂、利血平以及抗癌药等。剂、利血平以及抗癌药等。56治疗药物
34、监测与给药方案l炎症时血浆中炎症时血浆中 1 1-酸性糖蛋白含量增加。酸性糖蛋白含量增加。许多碱性药物如利多卡因、丙吡胺等主许多碱性药物如利多卡因、丙吡胺等主要与要与 1 1-酸性糖蛋白结合。酸性糖蛋白结合。l因此，在炎症状态时这些药物的血浆总因此，在炎症状态时这些药物的血浆总浓度增高，这是由于血浆中结合型药物浓度增高，这是由于血浆中结合型药物（无药理活性）浓度增高，而游离型药（无药理活性）浓度增高，而游离型药物（有药理活性）浓度并不增加。物（有药理活性）浓度并不增加。57治疗药物监测与给药方案l若仅测定血浆药物总浓度，则其与药若仅测定血浆药物总浓度，则其与药效相关性很小，而血浆中游离药物浓效
35、相关性很小，而血浆中游离药物浓度与药效有良好相关性。尽管血浆中度与药效有良好相关性。尽管血浆中游离药物浓度更能反映药物效应，但游离药物浓度更能反映药物效应，但测定血浆游离药物浓度，技术上还存测定血浆游离药物浓度，技术上还存在许多困难。在许多困难。l目前，在开展治疗药物监测时，仍常目前，在开展治疗药物监测时，仍常规地对血浆药物总浓度进行测定。规地对血浆药物总浓度进行测定。58治疗药物监测与给药方案 由于人体内药物浓度低且干扰因由于人体内药物浓度低且干扰因素较多，在进行治疗药物监测时首素较多，在进行治疗药物监测时首先必须建立一个测定血浆或其它生先必须建立一个测定血浆或其它生物样品中药物浓度的方法，
36、并经过物样品中药物浓度的方法，并经过方法验证后才能进行试验。方法验证后才能进行试验。59治疗药物监测与给药方案l特异性（特异性（specificityspecificity）即专一性，即专一性，是指所建立的方法必须证明所测定是指所建立的方法必须证明所测定的物质是原形药物或特定的活性代的物质是原形药物或特定的活性代谢物，内源性物质和相应的代谢物谢物，内源性物质和相应的代谢物不得干扰样品的分析。不得干扰样品的分析。60治疗药物监测与给药方案 l 线性（线性（linearitylinearity）是指所测定物质与是指所测定物质与响应间的相关性。这种相关性用回归分响应间的相关性。这种相关性用回归分析方
37、法（如用加权最小二乘法）所得的析方法（如用加权最小二乘法）所得的回归方程来评价。回归方程来评价。61治疗药物监测与给药方案l标准曲线高低浓度范围为线性范围，标准曲线高低浓度范围为线性范围，在线性范围内的浓度测定结果应能在线性范围内的浓度测定结果应能达到试验要求的精密度和准确度，达到试验要求的精密度和准确度，并应覆盖全部待测浓度，不允许将并应覆盖全部待测浓度，不允许将线性范围外推求算未知样品的浓度。线性范围外推求算未知样品的浓度。62治疗药物监测与给药方案 l精密度（精密度（precisionprecision）又称之为重复又称之为重复性（性（reproducibilityreproducibi
38、lity），），测得的结测得的结果应能够重复。测定方法的精密度果应能够重复。测定方法的精密度用日内、日间相对标准差（用日内、日间相对标准差（RSDRSD。63治疗药物监测与给药方案 l准确度（准确度（accuracyaccuracy）是指测得的生物样是指测得的生物样品的浓度与真实浓度的符合程度，一个品的浓度与真实浓度的符合程度，一个好的测定方法所得结果应与真实值一致好的测定方法所得结果应与真实值一致或十分接近。或十分接近。64治疗药物监测与给药方案l准确度可用偏差（准确度可用偏差（biasbias）或回收率或回收率表示。表示。l 偏差即为测定结果与真实值之间偏差即为测定结果与真实值之间的差值，
39、差值越小说明与真实值越的差值，差值越小说明与真实值越吻合，即方法越可靠。偏差一般应吻合，即方法越可靠。偏差一般应小于小于15%15%。65治疗药物监测与给药方案l回收率是将药物纯品加到生物样品回收率是将药物纯品加到生物样品中，以测得的含量与加入纯品含量中，以测得的含量与加入纯品含量相比求出回收率，同样在标准曲线相比求出回收率，同样在标准曲线范围内选择低、中、高三个浓度，范围内选择低、中、高三个浓度，每个浓度重复每个浓度重复5 5次，一般应高于次，一般应高于60%60%。66治疗药物监测与给药方案 l灵敏度用最低检测浓度或定量限灵敏度用最低检测浓度或定量限（limit of quantitati
40、on,LOQlimit of quantitation,LOQ）表示，表示，l定量限是标准曲线上最低浓度点，表示定量限是标准曲线上最低浓度点，表示测定样品中符合准确度和精密度要求的测定样品中符合准确度和精密度要求的最低药物浓度，一般以最低药物浓度，一般以ng/mlng/ml（g/Lg/L）或或 g/mlg/ml（mg/Lmg/L）表示。表示。67治疗药物监测与给药方案l多数药物的有效血浓度在多数药物的有效血浓度在ngng或或 g/mlg/ml水平，测定方法的最低定水平，测定方法的最低定量限必须在这一水平内。量限必须在这一水平内。68治疗药物监测与给药方案 对含药生物样品在室温、冰冻和对含药生物
41、样品在室温、冰冻和冻融条件下进行稳定性考查。冻融条件下进行稳定性考查。69治疗药物监测与给药方案 l在测定血浆或其它生物样品中药物浓度时应进在测定血浆或其它生物样品中药物浓度时应进行质量控制：行质量控制：（1 1）分析方法基本建立后，应由项目负责人提）分析方法基本建立后，应由项目负责人提出未知浓度样品管（出未知浓度样品管（5 51010个），用单盲法具个），用单盲法具体方法研究者盲）考查其方法的可靠法。体方法研究者盲）考查其方法的可靠法。（2 2）在每批样品测定时应同时制备低、中、高）在每批样品测定时应同时制备低、中、高3 3份质控（标准浓度）管或制备标准曲线。份质控（标准浓度）管或制备标准曲
42、线。70治疗药物监测与给药方案 血浆药物浓度测定值是指导设计血浆药物浓度测定值是指导设计合理给药方案的重要数据。恰当时合理给药方案的重要数据。恰当时间与合适方法采取血样是确保血药间与合适方法采取血样是确保血药浓度真实性的重要保证。一般应注浓度真实性的重要保证。一般应注意下述因素。意下述因素。71治疗药物监测与给药方案l一般需一般需4 45 5个半衰期，以便考查与设个半衰期，以便考查与设定的安全有效血药浓度（目标浓度）定的安全有效血药浓度（目标浓度）的符合程度。若改变给药方案，采血的符合程度。若改变给药方案，采血时间也应重新等待时间也应重新等待4 45 5个半衰期。个半衰期。72治疗药物监测与给
43、药方案l对于毒性大的药物也可考虑在连续对于毒性大的药物也可考虑在连续给药后给药后2 2个半衰期采血，根据此次血个半衰期采血，根据此次血药浓度可对剂量进行必要的调整，药浓度可对剂量进行必要的调整，以避免药物中毒。以避免药物中毒。73治疗药物监测与给药方案l当怀疑病人出现药物中毒时可在任当怀疑病人出现药物中毒时可在任意时间采血。意时间采血。75治疗药物监测与给药方案l对 于 半 衰 期 短 的 药 物 如 庆 大 霉 素对 于 半 衰 期 短 的 药 物 如 庆 大 霉 素（t t1/21/2=2.5h=2.5h）等，最好知道峰谷浓度。等，最好知道峰谷浓度。在给药后不久（例如静脉注射后在给药后不久
44、（例如静脉注射后1515分分钟）采血一次，以测峰浓度。下次给钟）采血一次，以测峰浓度。下次给药前再采血一次，以测谷浓度。以考药前再采血一次，以测谷浓度。以考证血药浓度波动是否在有效无毒范围证血药浓度波动是否在有效无毒范围之内。之内。76治疗药物监测与给药方案l对于半衰期长的药物如环孢素对于半衰期长的药物如环孢素（t t1/21/227h27h）等，最好知道谷浓等，最好知道谷浓度。在下次给药前采血一次，以度。在下次给药前采血一次，以考证血药浓度水平是否在有效浓考证血药浓度水平是否在有效浓度之下。度之下。77治疗药物监测与给药方案l血样应避免溶血，并应立即送检测血样应避免溶血，并应立即送检测部门处
45、理，以免影响测得结果。采部门处理，以免影响测得结果。采血管不可随意代用，如有些药物可血管不可随意代用，如有些药物可被塑料管吸附，影响测得结果的准被塑料管吸附，影响测得结果的准确性。确性。78治疗药物监测与给药方案 治疗药物监测离不开体液药物测定，治疗药物监测离不开体液药物测定，特别是血药浓度的测定。特别是血药浓度的测定。血药浓度测定大致有三种方法，即血药浓度测定大致有三种方法，即免疫学方法，光谱学方法与色谱学方法。免疫学方法，光谱学方法与色谱学方法。由于光谱学方法的灵敏度低，专一性差，由于光谱学方法的灵敏度低，专一性差，已很少单独使用，常与色谱学方法结合已很少单独使用，常与色谱学方法结合使用。
46、使用。79治疗药物监测与给药方案目前常用的免疫学方法有目前常用的免疫学方法有l荧光偏振免疫分析法（荧光偏振免疫分析法（fluorescence fluorescence polarization immunoassay,FPIApolarization immunoassay,FPIA），），l酶 多 种 免 疫 分 析 法（酶 多 种 免 疫 分 析 法（e n z y m e e n z y m e multiplied immunoassay technique,multiplied immunoassay technique,EMITEMIT）。）。80治疗药物监测与给药方案l酶联免疫
47、吸附分析法（酶联免疫吸附分析法（enzyme enzyme linked immuno-sorbent assay,linked immuno-sorbent assay,ELISAELISA），），l荧光免疫分析法（荧光免疫分析法（fluroscence fluroscence immunoassay,FIAimmunoassay,FIA）l放射免疫法（放射免疫法（radioimmunoassay,radioimmunoassay,RIARIA）等。等。81治疗药物监测与给药方案l这些方法近年来发展很快，尤其是商这些方法近年来发展很快，尤其是商品化的自动化仪器的发展（如品化的自动化仪器的发展
48、（如TDTDX X仪及仪及EMITEMIT仪等）以及各种药物浓度测定免仪等）以及各种药物浓度测定免疫试剂盒的问世，大大方便了治疗药疫试剂盒的问世，大大方便了治疗药物监测工作。物监测工作。l一般说来，目前常规监测的药物品种一般说来，目前常规监测的药物品种均可用免疫学方法进行快速、准确的均可用免疫学方法进行快速、准确的测定。测定。82治疗药物监测与给药方案 以荧光偏振免疫分析法为例，该法所提以荧光偏振免疫分析法为例，该法所提供的试剂盒内含有一定量的荧光素标记的药供的试剂盒内含有一定量的荧光素标记的药物即标记抗原（物即标记抗原（F-AgF-Ag）以及一定量的抗体以及一定量的抗体（AbAb），），它们
49、在试管内混合后形成抗原抗体它们在试管内混合后形成抗原抗体结合物（结合物（F-Ag-AbF-Ag-Ab），），从而改变了标记抗原从而改变了标记抗原的荧光偏振度。的荧光偏振度。83治疗药物监测与给药方案 偏振度的改变程度与偏振度的改变程度与F-Ag-AbF-Ag-Ab的的浓度呈正比。若试管内加入血样，浓度呈正比。若试管内加入血样，其中的药物（抗原其中的药物（抗原AgAg）将会与标将会与标记抗原记抗原F-AgF-Ag竞争抗体（竞争抗体（AbAb），），形形成成Ag-AbAg-Ab结合物，而使结合物，而使F-Ag-AbF-Ag-Ab的的生成量减少。生成量减少。84治疗药物监测与给药方案 血药浓度越高，
50、血药浓度越高，Ag-AbAg-Ab生成越多，生成越多，而而F-Ag-AbF-Ag-Ab生成越少，因而荧光偏振生成越少，因而荧光偏振度的改变越小，即待测血浆样品中度的改变越小，即待测血浆样品中药物浓度与其荧光偏振程度呈反比。药物浓度与其荧光偏振程度呈反比。该法就是以抗原抗体竞争结合反应，该法就是以抗原抗体竞争结合反应，通过测定荧光偏振度的改变而定量通过测定荧光偏振度的改变而定量药物浓度的。药物浓度的。85治疗药物监测与给药方案色谱法主要包括色谱法主要包括l气相色谱法（气相色谱法（gas chromatography,GCgas chromatography,GC）l高效液相色谱法（高效液相色谱法
