贝伐珠单抗抗血管机制教材课件.ppt

1、贝伐珠单抗抗血管机制2内容抗血管生成是治疗肿瘤的关键因素贝伐珠单抗精准地靶向于VEGF，通过多种作用控制肿瘤贝伐珠单抗持续应用，持续抑制血管生成，维持肿瘤控制抗血管生成是治疗肿瘤的关键因素4在多个肿瘤类型中，血管生成是肿瘤发生发展的关键驱动因素1肿瘤直径2mm时，其存活与生长需要独立的血液供应 14肿瘤血管生成，为肿瘤细胞提供血氧，使肿瘤不断发展、转移1.Folkman.In:Kufe,Pollock,Weichselbaum,eds.Cancer Medicine(Holland).6th ed.Hamilton,Ontario:BC Decker;2000;2.Bergers,Benjam

2、in.Nat Rev Cancer 2003;3.Folkman.NEJM 1971;4.Folkman.J Natl Cancer Inst 1990肿瘤血管影响临床疗效的重要原因之一是肿瘤组织血管异常肿瘤内血管系统结构异常1.Jain,et al.Nat Med 2001;2.Carmeliet,et al.Nat Rev Drug Discov 2011 肿瘤内血管壁的细胞功能异常1,2有效药物无法到达肿瘤组织Week 11Week 13Week 16A 正常血管B 异常血管6血管生成的关键调节因素是VEGF和其受体的相互作用15，高VEGF水平与不佳的临床预后相关6191.Ferrar

3、a.Endocr Rev 2004;2.Hicklin,Ellis.JCO 2005;3.Baka,et al.Expert Opin Ther Targets 2006;4.Morabito,et al.Oncologist 2006;5.de Vries,et al.Science 1992;6.Bergers,Benjamin.Nat Rev Cancer 2003;7.Jain.Science 2005;8.Gerber,Ferrara.Cancer Res 2005;9.Jain.Nat Med 2001;10.Inoue,et al.Cancer Cell 2002;11.Marg

4、olin.Curr Oncol Rep 2002;12.Hu,et al.Am J Pathol 2002，1.Hicklin,Ellis.JCO 2005;2.Ferrara.Endocr Rev 2004;3.Ferrara,et al.Nat Rev Drug Discov 2004;4.Margolin.Curr Oncol Rep 2002;5.Kaya,et al.Respir Med 2004;6.Des Guetz,et al.Br J Cancer 2006;7.OByrne,et al.Br J Cancer 2000;8.Yuan,et al.Int J Cancer(P

5、red Oncol)2000;9.Imoto,et al.J Thorac Cardiovasc Surg 1998;10.Galizia,et al.Clin Cancer Res 2004;11.Ishigami,et al.Br J Cancer 1998;12.Escudier,et al.Lancet 2007;13.Hu,et al.Am J Pathol 2002;14.Ferrara,Davis-Smyth.Endocr Rev 1997VEGFVEGF受体促进现有内皮细胞的存活1,2,68有助于血管异常化1,2,6,7,9刺激新血管生长1,2,68,10增加血管通透性11,1

6、2抗血管生成的关键，在于抑制VEGF通路7内容抗血管生成是治疗肿瘤的关键因素贝伐珠单抗精准地靶向于VEGF，通过多种作用控制肿瘤贝伐珠单抗持续应用，持续抑制血管生成，维持肿瘤控制8Mabuchi,et al.持续应用贝伐珠单抗治疗直至进展的患者新血管的生长13,8JCO 2010;21.Curr Opin Genet Dev 2005;2.Clin Cancer Res 2008;9.Ann Oncol 2009;24.Rini,et al.J Natl Cancer Inst 1990Bergers,Benjamin.Watanabe,et al.Nat Med 2003;6.Imoto,e

7、t al.肿瘤内血管系统结构异常J Hepatol 2008;20.Respir Med 2004;6.Nature 1993;3.Respirology 2009;16.Sandler,et al.Melnyk,et al.贝伐珠单抗精准靶向VEGF，抑制血管生成，持续控制肿瘤1,2贝伐珠单抗VEGF 受体VEGF贝伐珠单抗阻止VEGF与受体的结合 1,2贝伐珠单抗的清除半衰期长（约20天），有助于持续控制肿瘤39对比较传统治疗，贝伐珠单抗的多种作用能提高疗效1201.Baluk,et al.Curr Opin Genet Dev 2005;2.Willett,et al.Nat Med 2

8、004;3.OConnor,et al.Clin Cancer Res 2009;4.Hurwitz,et al.NEJM 2004;5.Sandler,et al.NEJM 2006;6.Escudier,et al.Lancet 2007;7.Miller,et al.NEJM 2007;8.Mabuchi,et al.Clin Cancer Res 2008;9.Wild,et al.Int J Cancer 2004;10.Gerber,Ferrara.Cancer Res 2005;11.Prager,et al.Mol Oncol 2010;12.Yanagisawa,et al.

9、Anti-Cancer Drugs 2010;13.Dickson,et al.Clin Cancer Res 2007;14.Hu,et al.Am J Pathol 2002;15.Ribeiro,et al.Respirology 2009;16.Watanabe,et al.Hum Gene Ther 2009;17.Mesiano,et al.Am J Pathol 1998;18.Bellati,et al.Invest New Drugs 2010;19.Huynh,et al.J Hepatol 2008;20.Ninomiya,et al.J Surg Res 2009现有肿

10、瘤血管系统的退化13抑制新血管的生长13,8改善现存血管系统的抗通透性1113Clin Cancer Res 2007;14.Diaz Jr，Nature 11219，3.应用VEGF 抑制剂（1天）Clin Cancer Res 2009;4.Clin Cancer Res 2010;16:3887900,Figures 2A and BPrager,et al.持续应用贝伐珠单抗治疗直至进展的患者Mesiano,et al.1,Hurwitz,et al.Invest New Drugs 2010;19.Hurwitz,et al.Curr Opin Genet Dev 2005;2.贝伐

11、珠单抗精准地靶向于VEGF，通过多种作用控制肿瘤Nature 1993;4.Br J Cancer 2000;8.Cancer Res 2005Cancer Res 20052013 ASCO Abstract 3502.现有肿瘤血管系统的退化贝伐珠单抗导致现有肿瘤血管系统的退化121.Baluk,et al.Curr Opin Genet Dev 2005;2.Hu,et al.Am J Pathol 200211无贝伐珠单抗有贝伐珠单抗12临床前证据 1:治疗开始时加入抗VEGF抗体的非常重要1抗VEGF治疗后，给药48小时内，血管和肿瘤体积明显降低 11.OConnor,et al.Cl

12、in Cancer Res 2009对照抗VEGFFigure reprinted with permission from OConnor JP,et al.Clin Cancer Res 2009;15:667482,Figure 1B人结直肠癌移植瘤模型中，进行抗VEGF抗体G6-31治疗，采用微型计算机血管造影评估体外肿瘤血管系统 13临床前证据 2:降低MVD1在带有人结肠腺癌(LS174T)的免疫缺陷小鼠(SCID)中，研究贝伐珠单抗*对MVD的作用1受试动物接受0.2mL(492g/mL)贝伐珠单抗或生理盐水 i.p.或 i.v.推注；在治疗后6小时到11天的不同时间点进行评估与

13、对照组相比，抗VEGF治疗显著降低 LS174T肿瘤的血管通透性及血管体积(p30%实线表示显著减少(p0.05)Figure reprinted by permission from Macmillan Publishers Ltd:Willett,et al.Nat Med;10(2):1457,copyright 2004贝伐珠单抗对血流(A)与血管体积(B)的作用治疗前治疗前血管体积(mL/100g 组织)血流(mL/min/100g 组织)患者抑制新生血管16贝伐珠单抗抑制新血管生长12，持续控制肿瘤生长371.Baluk,et al.Curr Opin Genet Dev 2005

14、;2.Mabuchi,et al.Clin Cancer Res 2008，3Blazer,et al.JCO 2008;4.Baluk,et al.Curr Opin Genet Dev 2005;5.Gerber,Ferrara.Cancer Res 2005;6.Wild,et al.Int J Cancer 2004;7.Mabuchi,et al.Clin Cancer Res 2008无贝伐珠单抗有贝伐珠单抗应用VEGF 抑制剂（1天）应用VEGF抑制剂（2天）应用VEGF抑制剂（7天）基基 线线持续使用VEGF抑制剂，能持续控制肿瘤血管改善现存血管系统的通透性19降低现存血管通透

15、性，进行抗肿瘤作用1,2血管直径降低4组织间隙液压下降131.Willett,et al.Nat Med 2004;2.Gerber,Ferrara.Cancer Res 2005;3.Tobelem.Targ Oncol 2007;4.Yuan,et al.PNAS USA 1996;5.Dickson,et al.Clin Cancer Res 2007;6.Prager,et al.Mol Oncol 2010血管通透性降低16有效药物到达肿瘤组织20临床前证据 1:接受贝伐珠单抗治疗后，血管通透性下降1，超过50%1.Prager,et al.Mol Oncol 2010VEGF+贝伐

16、珠单抗渗透率(%)暴露于肿瘤VEGF中的人脐静脉内皮细胞，接受贝伐珠单抗治疗后，渗透率显著下降*p0.05存在乳腺癌细胞株(MDA-MB231)的VEGF时，贝伐珠单抗降低血管渗通性121对比较传统治疗，贝伐珠单抗的多种作用都有助于疗效的提高1201.Baluk,et al.Curr Opin Genet Dev 2005;2.Willett,et al.Nat Med 2004;3.OConnor,et al.Clin Cancer Res 2009;4.Hurwitz,et al.NEJM 2004;5.Sandler,et al.NEJM 2006;6.Escudier,et al.La

17、ncet 2007;7.Miller,et al.NEJM 2007;8.Mabuchi,et al.Clin Cancer Res 2008;9.Wild,et al.Int J Cancer 2004;10.Gerber,Ferrara.Cancer Res 2005;11.Prager,et al.Mol Oncol 2010;12.Yanagisawa,et al.Anti-Cancer Drugs 2010;13.Dickson,et al.Clin Cancer Res 2007;14.Hu,et al.Am J Pathol 2002;15.Ribeiro,et al.Respi

18、rology 2009;16.Watanabe,et al.Hum Gene Ther 2009;17.Mesiano,et al.Am J Pathol 1998;18.Bellati,et al.Invest New Drugs 2010;19.Huynh,et al.J Hepatol 2008;20.Ninomiya,et al.J Surg Res 2009现有肿瘤血管系统的退化13抑制新血管的生长13,8一致提高缓解率47持续控制肿瘤生长810减少腹水和积液2,3,11,1420对现存血管系统的抗通透性1113肿瘤组织血管结构正常肿瘤组织血管功能正常22Mesiano,et al.

19、Hu,et al.Dickson,et al.In:Kufe,Pollock,Weichselbaum,eds.J Clin Invest 2006;6.持续控制肿瘤生长810Clin Cancer Res 2008Melnyk,et al.Grothey,et al.Clin Lung Cancer 2011;16.Endocr Rev 1997Baluk,et al.J Hepatol 2008;20.肿瘤发展过程中，VEGF持续表达，甚至在出现次要通路时2,3,6,7NEJM 2006;17.Hu,et al.Clin Cancer Res 2008，3Blazer,et al.Clin

20、 Cancer Res 2004;5.Curr Opin Genet Dev 2005;2.Saltz,et al.Figure reprinted with permission from OConnor JP,et al.内容抗血管生成是治疗肿瘤的关键因素贝伐珠单抗精准地靶向于VEGF，通过多种作用控制肿瘤贝伐珠单抗持续应用，持续抑制血管生成，维持肿瘤控制23持续使用贝伐珠单抗抑制血管生成，持续控制肿瘤13一线并持续抑制VEGF是转移性肿瘤患者的重要治疗策略161.Mabuchi,et al.Clin Cancer Res 2008;2.Bagri,et al.Clin Cancer Re

21、s 2010;3.Grothey,et al.JCO 2008;4.Galizia,et al.Clin Cancer Res 2004;5.Mancuso,et al.J Clin Invest 2006;6.Vosseler,et al.Cancer Res 2005贝伐珠单抗一线治疗：获得肿瘤控制贝伐珠单抗持续应用：维持肿瘤控制24VEGF在肿瘤发生和发展的过程中持续表达15肿瘤发展过程中，VEGF持续表达，甚至在出现次要通路时2,3,6,7VEGFVEGFbFGFTGF-1VEGFbFGFTGF-1PLGFVEGFbFGFTGF-1PLGFPD-ECGFVEGFbFGFTGF-1PLG

22、FPD-ECGFPleiotrophinVEGF持续表达31.Bergers,Benjamin.Nat Rev Cancer 2003;2.Kim,et al.Nature 1993;3.Folkman.In:DeVita,Hellman,Rosenberg,eds.Cancer:Principles&Practice of Oncology.Vol 2.7th ed.Philadelphia,PA:Lippincott Williams&Wilkins;2005;4.Ferrara,et al.Nat Med 2003;5.Inoue,et al.Cancer Cell 2002;6.Mes

23、iano,et al.Am J Pathol 1998;7.Melnyk,et al.J Urol 1999 8.Folkman.In:DeVita,Hellman,Rosenberg,eds.Cancer:Principles and Practice of Oncology.Vol 2.7th ed.Philadelphia,PA:Lippincott Williams&Wilkins;2005;9.Mukhopadhyay,Datta.Semin Cancer Biol 200425不同于直接作用于肿瘤组织的药物，贝伐珠单抗作用于肿瘤微环境，很少出现获得性耐药11。Robert S Ke

24、rbel,carcinogenesis vol.21 No.3 pp505-515.2000；2.Luis A.Diaz Jr，Nature 11219，3.Sandra Misale,Nature 11156；4 Wilkins;2005;5.Mukhopadhyay,Datta.Semin Cancer Biol 2004作用于肿瘤细胞：基因不稳定，持续使用EGFR抑制剂5-6月后使KRAS状态发生改变2、3生长因子EGFRRASRAFMEKERKPI3KAKTmTORVEGF遗传学稳定8、9其他血管内皮细胞VEGF贝伐珠单抗作用于肿瘤微环境：VEGF基因稳定4、5临床前证据:使用贝伐珠单

25、抗持续抑制血管生成，肿瘤得到长期控制1与对照组相比，使用抗VEGF治疗持续时间长，肿瘤抑制和生存期的显著延长261.Bagri,et al.Clin Cancer Res 2010Figures reprinted with permission from Bagri A,et al.Clin Cancer Res 2010;16:3887900,Figures 2A and B小鼠人结肠癌移植瘤模型127临床证据：持续使用贝伐珠单抗，获得显著临床疗效1,2NO16966研究中，中位PFS的显著延长主要见于贝伐珠单抗持续应用直至疾病进展的患者1,21.Saltz,et al.ASCO GI 2

26、007(Abstract);2.Saltz,et al.JCO 2008总体人群(PFS获益较少)1 持续应用贝伐珠单抗治疗直至进展的患者(PFS显著获益)1 月月PFS(%)PFS(%)28随机III期研究显示，一线贝伐珠单抗联合化疗后维持治疗显著改善PFS1/PFS2/TT2PD/OS11.Koopman M,et al.2013 ASCO Abstract 3502.0612182430360.00.20.40.60.81.0时间(月)PFS2率观察(n=279)：中位10.5个月维持(n=279)：中位11.8个月分层HR=0.81;95CI=0.67-0.98P=0.028调整HR=

27、0.77;P=0.00710.5个月11.8个月0612182430360.00.20.40.60.81.0时间(月)OS观察(n=279)：中位18.2个月维持(n=279)：中位21.7个月分层HR=0.87;95%CI=0.71-1.06P=0.156调整HR=0.80;P=0.035(初步生存分析)18.2个月21.7个月CAIRO-3研究129Yuan,et al.Galizia,et al.Hu,et al.Hum Gene Ther 2009;17.Clin Cancer Res 2010;3.*临床前疗效评估采用的是贝伐珠单抗的小鼠替代品微血管密度安维汀+化疗(n=409)JC

28、O 2011;25.Nat Rev Drug Discov 2004;4.Baluk,et al.Am J Pathol 2002;15.OConnor,et al.Cancer Res 2005;11.NEJM 2006;17.Int J Cancer 2004;10.Cancer Res 1997;8.Nat Rev Cancer 2003;3.其中，VEGF是肿瘤血管生成的早期、持续性启动因子25Lancet 2007;13.Cancer Res 2005;9.观察性研究和随机III期研究均证明，进展后使用贝伐珠单抗治疗仍有显著生存获益1-3在一项非随机、观察性研究（BRiTE）中，贝伐

29、珠单抗联合化疗治疗mCRC，与疾病进展即停用贝伐珠单抗的患者相比，进展后继续贝伐珠单抗治疗者的中位OS更长（分别为31.8个月和19.9个月，HR=0.48,p0.001）11.Grothey,et al.JCO 2008;2.Grothey,et al.ASCO 2007(Abstract and poster)；3。Bennouna J,et al.Lancet Oncol 2012;doi:10.1016/S1470-2045(12)70516-8.期望得到目前正在进行的前瞻性III期临床研究的确认PD=疾病进展贝伐珠单抗持续应用至进展及进展后继续应用BRiTEOS估计(%)月时间(月)

30、1.00.80.60.40.209.811.2总生存率HR=0.81 P=0.0062安维汀+化疗(n=409)化疗(n=410)012243648死亡风险19%TLM研究3Endocr Rev 1997Philadelphia,PA:Lippincott Williams&Wilkins;2005;5.Clin Cancer Res 2009抗血管生成是治疗肿瘤的关键因素de Vries,et al.Nat Rev Cancer 2003;3.Miller,et al.Willett,et al.Hamilton,Ontario:BC Decker;2000;2.Hum Gene Ther

31、2009;17.抗血管生成是治疗肿瘤的关键因素Nat Med 2001;10.Nat Med 2004;2.Nature 1993;4.Clin Cancer Res 2004;5.Clin Cancer Res 2004;5.Copyright 2009 National Academy of Sciences,USANEJM 2006 4.Willett,et al.Respir Med 2004;6.贝伐珠单抗抑制血管，控制肿瘤得到广泛应证1,Hurwitz,et al.NEJM 2004;2.Saltz,et al.JCO 2008;3.Sandler,et al.NEJM 2006

32、4.Reck,et al.JCO 2009;5.Gray,et al.JCO 2009;6.Avastin SmPC 7.Escudier,et al.Lancet 2007;8.Rini,et al.JCO 2008,9.Friedman et al.J Clin Oncol 2009;10.Burger et al ASCO 2010:11.Perren et al.,ESMO 201012.Koopman M,et al.2013 ASCO Abstract 3502.13.Published online November 16,201214.Lopez-Chavez,et al.J

33、Thorac Oncol 2012;15.Gridelli,et al.Clin Lung Cancer 2011;16.;17.;18.Burger,et al.NEJM 2011mCRCmCRCmNSCLCmNSCLCmBCmBCmRCCmRCCAVF2107g1OS:+4.7 月 HR=0.66p0.001NO 16966PFS:HR=0.83p=0.0023E45993OS:+3.9月HR=0.79p=0.003E21005PFS:+5.3 月HR=0.48p0.0001AVOREN7PFS:+4.8月HR=0.63p=0.0001AVAiL4PFS:HR=0.75p=0.003AVA

34、DO6PFS:HR=0.67p=0.0002CALGB 902068PFS:HR=0.71p0.0001BRAIN96 月 PFS:50%vs.15%in historical controlsrGBMrGBMOCOCGOG 21810PFS:+6.2 月HR=0.64p0.0001ICON-711PFS:HR=0.79p=0.001OCEANSPFS:HR=0.484p0.0001TANIA16:主要研究终点：PFSAVALL15主要研究终点：OSMITO-1617主要研究终点：PFSMO28347主要研究终点：OSTML(ML18147)13PFS:5.7 vs 4.1月OS：11.2 v

35、s 9.8 月HR=0.81 P=0.0062跨线研究持续治疗GOG-021818PFS:14.1 vs 11.2 vs 10.3(HR 0.7/0.9;p:0.0001/0.08)CAIRO-312月HR=0.77;P=0.007OS:21.7 vs 18.2月HR=0.80;P=0.035ECOG：459914PFS:10.3 vs 6.5月HR:0.64,p0.001OS:20.9 vs 10.2月 HR：0.75，p=0.0331总结1.Folkman.In:Kufe,Pollock,Weichselbaum,eds.Cancer Medicine(Holland).6th ed.Ha

36、milton,Ontario:BC Decker;2000;2.Bergers,Benjamin.Nat Rev Cancer 2003;3.Kim,et al.Nature 1993;4.Folkman.In:DeVita,Hellman,Rosenberg,eds.Cancer:Principles&Practice of Oncology.Vol 2.7th ed.Philadelphia,PA:Lippincott Williams&Wilkins;2005;5.Ferrara,et al.Nat Med 2003;6.Avastin Summaryof Product Charact

37、eristics;7.Presta,et al.Cancer Res 1997;8.Baluk,et al.Curr Opin Genet Dev 2005;9.Willett,et al.Nat Med 2004;10.OConnor,et al.Clin Cancer Res 2009;11.Mabuchi,et al.Clin Cancer Res 2008;12.Prager,et al.Mol Oncol 2010;13.Yanagisawa,et al.Anti-Cancer Drugs 2010;14.Dickson,et al.Clin Cancer Res 2007;15.H

38、urwitz,et al.NEJM 2004;16.Sandler,et al.NEJM 2006;17.Escudier,et al.Lancet 2007;18.Grothey,et al.JCO 2008;19.Miller,et al.NEJM 2007;20.Tebbutt,et al.JCO 2010;21.Sobrero,et al.Oncology 2009;22.Fuchs,et al.JCO 2007;23.Van Cutsem,et al.Ann Oncol 2009;24.Robert,et al.JCO 2011;25.Gray,et al.JCO 2009;26.B

39、ekaii-Saab,et al.ASCO 2010(Abstract);27.Bagri,et al.Clin Cancer Res 2010;28.Saltz,et al.ASCO GI 2007(Abstract);29.Saltz,et al.JCO 2008血管生成均是肿瘤发展的关键驱动因素1，改善肿瘤微环境是治疗肿瘤的关键因素。其中，VEGF是肿瘤血管生成的早期、持续性启动因子25贝伐珠单抗精准靶向VEGF联合传统治疗6,1524，抑制血管生成，从而持续控制肿瘤6,7使现有肿瘤血管退化810抑制新血管生长811降低现存血管通透性1214贝伐珠单抗持续并跨线应用，能持续抑制血管生成，

40、维持肿瘤控制11,1517,25,2729，并且在各种肿瘤治疗中有广泛应用In:Kufe,Pollock,Weichselbaum,eds.Nature 1993;3.Expert Opin Ther Targets 2006;4.Clin Lung Cancer 2011;16.应用VEGF 抑制剂（1天）Prager,et al.Cancer Cell 2002;11.Expert Opin Ther Targets 2006;4.贝伐珠单抗持续并跨线应用，能持续抑制血管生成，维持肿瘤控制11,1517,25,2729，并且在各种肿瘤治疗中有广泛应用Ninomiya,et al.Cance

41、r:Principles&Practice of Oncology.Clin Cancer Res 2008;12.Clin Cancer Res 2007;15.Respir Med 2004;6.Baluk,et al.Lancet 2007;7.Cancer:Principles&Practice of Oncology.临床证据：持续使用贝伐珠单抗，获得显著临床疗效1,2Diaz Jr，Nature 11219，3.刺激新血管生长1,2,68,10Mol Oncol 2010;12.J Surg Res 2009Mol Oncol 2010;13.Mabuchi,et al.Ribei

42、ro,et al.J Hepatol 2008;20.Ferrara,Davis-Smyth.血管体积(mL/100g 组织)Nat Rev Cancer 2003;3.Cancer Res 2005;3.Figure reprinted with permission from OConnor JP,et al.Ferrara,et al.Invest New Drugs 2010;19.Melnyk,et al.NEJM 2006;6.J Hepatol 2008;20.J Hepatol 2008;20.Curr Opin Genet Dev 2005;2.在治疗后6小时到11天的不同时

43、间点进行评估Lancet Oncol 2012;doi:10.Cancer Res 2005;11.Reck,et al.JCO 2008;3.Dickson,et al.87;95%CI=0.持续使用贝伐珠单抗抑制血管生成，持续控制肿瘤13贝伐珠单抗精准靶向VEGF，抑制血管生成，持续控制肿瘤1,2Cancer Cell 2002;6.Clin Cancer Res 2010NEJM 2004;5.Semin Cancer Biol 2004,ESMO 2010Gerber,Ferrara.Diaz Jr，Nature 11219，3.安维汀+化疗(n=409)NEJM 2006;17.J

44、Surg Res 2009Nat Med 2001;10.临床前证据 2:降低MVD1Int J Cancer 2004;10.Watanabe,et al.Ferrara,et al.贝伐珠单抗持续应用至进展J Surg Res 2009Sandler,et al.Escudier,et al.Cancer:Principles and Practice of Oncology.Escudier,et al.Invest New Drugs 2010;19.临床前证据:使用贝伐珠单抗持续抑制血管生成，肿瘤得到长期控制1Endocr Rev 2004;3.Figure reprinted with permission from OConnor JP,et al.Respirology 2009;16.,ESMO 2010Lancet 2007;8.OConnor,et al.Bergers,Benjamin.Cancer Medicine(Holland).Respir Med 2004;6.谢谢观看！