1、编辑课件B受体阻滞剂在受体阻滞剂在CHF治疗中的作用治疗中的作用AJIT BHAGWATMD,DM,FACC,FISE,FCSI,FSCAIDiplomate,American Board of CardiologyKamalnayan Bajaj HospitalAurangabad,INDIA编辑课件编辑课件编辑课件01020304050607080Mean+SD.Adapted from Bristow.J Am Coll Cardiol.1993.功能正常功能正常(n=12)心脏病心脏病(n=54)b1b2a1*P.05 vs 功能正常功能正常受体密度受体密度(fmol/mg prot
2、ein)*b1:b2 80%:20%b1:b2 65%:35%心功能正常与左心功能下降两组肾心功能正常与左心功能下降两组肾上腺受体分布上腺受体分布编辑课件编辑课件B受体阻滞剂治疗的启示作用 第一代B受体阻滞剂(普奈洛尔):无肾上腺受体选择性 第二代B受体阻滞剂(美托洛尔,比索洛尔):高Beta-1选择性 ，较少Beta-2 作用+较低的血管收缩作用.良好的耐受性&更好的灌注编辑课件 第三代B受体阻滞剂(卡维地洛):阻断a受体,降低后负荷,减少体位性症状的发生 卡维地洛对a受体的阻滞并不是长期的编辑课件编辑课件编辑课件1981 GMT NORVEGIAN timolol multicenter
3、study1982/1983 SOTALOL trial BHAT The effect of pindolol.1999 CIBIS II MERIT-HF1985 BELFAST metoprolol trial MIAMI1987LIT1990APSI1993 ESVEM CASH MDC1984PREMIS1986ISIS-11975Effect of chronic beta使用使用B受体阻滞剂的临床实验受体阻滞剂的临床实验POST-MI TRIALS HF TRIALS1996US-CHFP1994CIBIS200.BEST COPERNICUS CAPRICORN CARMEN
4、COMET1992Simpaticetomia cardiaca sx e oxprenololo in pz.con IMA编辑课件CIBIS I:CHF患者的生存率患者的生存率无心梗的发病史无心梗的发病史1008060400200400600800100012001400生存率生存率(%)生存时间生存时间(days)比索洛尔比索洛尔 安慰剂安慰剂比索洛尔比索洛尔:n=18 deaths/151(11.9%)log-rank test p=0.01安慰剂安慰剂:n=42 deaths/187(22.5%)CIBIS Investigators and Committees.Lechat Ph
5、 et al.Circulation 1994;90:1765177347%reduction降低47%编辑课件编辑课件在美国最早的卡维地洛实验 MOCHA PRECISE Mild Carvedilol Severe Carvedilol所有的实验提前终止是因为死亡率可以明显的降低编辑课件编辑课件 双盲双盲,安慰剂对照安慰剂对照,随机随机 2,647 名患者名患者,心功能分级心功能分级(NYHA III+IV)在标准治疗的基础上使用比索洛尔在标准治疗的基础上使用比索洛尔(利尿剂利尿剂+ACEI)随访随访1.3年年CIBIS II心功能不全比索洛尔研究心功能不全比索洛尔研究1999编辑课件34
6、%Time after inclusion(days)1.00.80.600200400600800生存率生存率比索洛尔比索洛尔:156 deaths(n=1327)安慰剂安慰剂:228 deaths(n=1320)log rank test,p.25SOLVD2IIIII8.28.8.25SAVE3I57.291CONSENSUS Trial Study Group.N Engl J Med.1987;316:14291435.2The SOLVD Investigators.N Engl J Med.1991;325:293302.3Rutherford JD et al.Circulat
7、ion.1994;90:17311738.编辑课件下降下降34%患者的百分比时间036912 15182120155010MERIT-HF:总死亡率总死亡率MERIT-HF Study Group.Lancet.1999;253:20012007.P=.0062(adjusted)美托洛尔美托洛尔(n=1990)安慰剂安慰剂(n=2001)编辑课件编辑课件MERIT-HFCIBIS-II编辑课件编辑课件随机随机(临床导入期临床导入期)COMET 研究设计研究设计3029例例 稳定心衰（稳定心衰（HF）患者）患者,纽约心脏病学会纽约心脏病学会 Class II-IV,接受包括接受包括ACEI在内
8、的标准治疗在内的标准治疗1020例死亡例死亡预计预计46年年筛查筛查逐步增加到逐步增加到最大耐受剂量最大耐受剂量/靶剂量靶剂量(起始起始:卡维地洛卡维地洛 3.125 mg bid,酒石酸美托洛尔酒石酸美托洛尔 5 mg bid)维持阶段每维持阶段每4个月进行评估个月进行评估(n 1500)美托洛尔美托洛尔 50 mg bid(n 1500)卡维地洛卡维地洛 25 mg bidPoole-Wilson PA et al.Eur J Heart Fail 2002;4:321-329.编辑课件心率(beats.min-1)美托洛尔卡维地洛时间(年)7075800123456585*COMET:心
9、率变化心率变化*p0.05,*p0.01Error bars represent 1 standard error 编辑课件时间(年)血压(mm Hg)708090100110120130012345*p=0.05*p=0.01*p=0.001 COMET:血压变化血压变化美托洛尔卡维地洛收缩压舒张压四个月时的差异-1.8 mm Hg,(%CI 3.2 to 0.4编辑课件Time(years)死亡率死亡率(%)010203040012345Relativerisk95%CIp value卡维地洛 vs 美托洛尔0.8280.736,0.9310.0017*卡维地洛美托洛尔17%COMET:首
10、要研究终点首要研究终点 死亡率死亡率 编辑课件猝死猝死循环衰竭循环衰竭中风中风时间(年)死亡率(%)COMET:死亡类型死亡类型Hazard ratio:0.81 95%CI:0.677,0.97p=0.0216Hazard ratio:0.827 95%CI:0.673,1.016p=0.0702Hazard ratio:0.332 95%CI:0.177,0.624p=0.0006051015200123450510152001234501234012345美托洛尔卡维地洛编辑课件COMET Trial:引起的问题引起的问题1.美托洛尔 IR 50 mg BID 不是有效的治疗手段美托洛尔
11、 IR 50 mg BID 不如b1受体阻滞剂卡维地洛25mg BID同样有效2.美托洛尔 IR 50 mg BID 不如美托洛尔XL有效.编辑课件COPERNICUS卡维地洛对于严重心衰存活率的影响卡维地洛对于严重心衰存活率的影响编辑课件哥白尼实验哥白尼实验:死亡率死亡率 卡维地洛n=1156安慰剂n=1133下降下降35(p=.0014)死亡数死亡数编辑课件编辑课件编辑课件临床获益 三个月内改善LVEF 逆转LV重塑（质量&形状）：4-12月 生存率获益 降低SCD 降低住院率编辑课件SENIORS 研究终点研究终点Cleland et al.,Eur J Heart Fail 2004;
12、6:787首要终点首要终点375(35.3%)332(31.1%)0.86(0.74-0.99)0.039死亡率死亡率192(18.1%)169(15.8%)0.88(0.71-1.08)0.214安慰剂安慰剂(N=1061)奈必洛尔奈必洛尔(N=1067)风险比风险比HRP编辑课件存活率存活率P=.01Total Events=652061218243036420.40.60.81.0布新洛尔布新洛尔安慰剂安慰剂P=.27Total Events=208061218243036420.40.60.81.0布新洛尔布新洛尔安慰剂安慰剂非黑人(n=2081)黑人(n=627)17%18%BEST
13、:不同种族全因死亡率全因死亡率 The Beta-Blocker Evaluation of Survival Trial Investigators.N Engl J Med.2001;344:16591667.随机分组后时间随机分组后时间编辑课件CIBIS III比索洛尔比索洛尔心功能不全研究心功能不全研究编辑课件CIBIS III:设想？设想？对于慢性心衰患者（对于慢性心衰患者（CHF），采用），采用1选择性选择性受体阻滞剂受体阻滞剂比索洛尔比索洛尔进行初始治疗（后加用进行初始治疗（后加用ACEI）与先采用）与先采用ACEI依那普利（后加用依那普利（后加用比比索洛尔索洛尔）是同样有效和安
14、全的。）是同样有效和安全的。编辑课件CIBIS III 研究终点研究终点首要终点首要终点 研究期末的全因死亡率和全因住院率的研究期末的全因死亡率和全因住院率的联合终点联合终点次要终点次要终点(选择性的选择性的)研究期末单药阶段期末首要终点的独研究期末单药阶段期末首要终点的独立因素立因素 单药治疗期末的联合首要终点单药治疗期末的联合首要终点编辑课件初始依那普利初始依那普利(b.i.d.)比索洛尔比索洛尔 o.d.依那普利依那普利 b.i.d1.252.53.755.07.52.55.010.0 mg10.0 mg研究设计研究设计初始比索洛尔初始比索洛尔比索洛尔比索洛尔 o.d.依那普利依那普利
15、b.i.d.1.252.53.755.07.52.55.010.0 mg10.0 mg比索洛尔比索洛尔o.d.依那普利依那普利 b.i.d 周Study end 1-2.5 年16-94 weeks0 2 4 6 8 10 26 28 30 32 34 36*.*初始加量阶段初始加量阶段维持期维持期第二期加量阶段第二期加量阶段第二期维持阶段第二期维持阶段 编辑课件整体研究阶段的全因住院率整体研究阶段的全因住院率(ITT)50607080901000612182777638728985386B/E vs E/BHR 0.95(95%CI 0.76-1.19)P=0.66(difference)%
16、未住院百分比未住院百分比505505mesi风险例数风险例数初始比索洛尔初始比索洛尔初始依那普利初始依那普利DOI:10.1161/CIRCULATIONAHA.105.582320编辑课件首要终点首要终点DOI:10.1161/CIRCULATIONAHA.105.582320方案治疗分析(PP)5060708090100061218B/E vs E/BHR 0.97(95%CI 0.78-1.21)non-inferiority P=0.0465034983563532652598073初始比索洛尔初始比索洛尔初始依那普利初始依那普利意向治疗分析(ITT)50607080901000612
17、18B/E vs E/BHR 0.94(95%CI 0.77-1.16)non-inferiority P=0.0195055053893882912778776如果95可信区间（CI）的上限低于风险比(HR)1.17(P0.025),那么认为初始比索洛尔治疗不显著的劣于初始依那普利治疗ITT定群分析中定群分析中,初始比索洛尔治疗初始比索洛尔治疗不显著的劣于初始依那普利治疗不显著的劣于初始依那普利治疗PP定群分析中，初始比索洛尔治疗定群分析中，初始比索洛尔治疗不显著的劣于初始依那普利治疗不显著的劣于初始依那普利治疗%withoutendpoint%withoutendpoint风险例数风险例数
18、月月月月编辑课件全因死亡率全因死亡率(ITT)7580859095100061218368125470379117475B/E vs E/BHR 0.88(95%CI 0.63-1.22)P=0.44(difference)%survival月505505初始比索洛尔初始比索洛尔初始依那普利初始依那普利风险例数 808590951000123456492473458448434254495481463453446234505505B/E vs E/BHR 0.72(95%CI 0.42-1.24)P=0.24(difference)%survival月风险例数研究全过程研究全过程单药治疗阶段末
19、单药治疗阶段末编辑课件 ITT分析，初始分析，初始比索洛尔比索洛尔治疗不劣于初始治疗不劣于初始依那普利治疗依那普利治疗(p=0.019).PP分析分析95可信区间的上限接近于非显可信区间的上限接近于非显著性著性 劣势劣势(p=0.046).两种治疗策略的安全性方面没有差异两种治疗策略的安全性方面没有差异 比索洛尔比索洛尔初始治疗策略不导致担心初始治疗策略不导致担心 初始采用比索洛尔治疗的策略与初始采初始采用比索洛尔治疗的策略与初始采用依那普利治疗的策略同样有效用依那普利治疗的策略同样有效CIBIS III:总结总结编辑课件Stevenson L.N Engl J Med 2002;346:13
20、46-1347B-受体阻滞剂用于具有心梗、无症状的左心室功能不全或稳定性心衰患者流程图受体阻滞剂用于具有心梗、无症状的左心室功能不全或稳定性心衰患者流程图Dispensed ACE Inhibitors or ARB PrescriptionsDispensed b b-Adrenoreceptor AntagonistsLow-RiskAverage-RiskHigh-Risk心衰风险治疗的不匹配性心衰风险治疗的不匹配性Lee DS et al JAMA.2005;294:1240-1247编辑课件总结 在任何可行的情况下，B受体阻滞剂必须被用于慢性CHF的治疗 比索洛尔，卡维地洛&缓释美托洛尔 所有BB死亡率获益相当（34）“Start low&Go slow”（低剂量起始，逐渐缓慢加量）编辑课件
