1、第第1章章 绪论绪论主要内容主要内容 临床药理学的概念和意义 临床药理学的发展史 临床药理学的研究内容 临床药理学的参考书目一、临床药理学的概念一、临床药理学的概念药动学药效学 临床药理学（clinical pharmacology）是一门以人 体为对象，研究药物与人体相互作用规律的学科。药理学 药物 机体 临床药理学 药物 人体 临床药理学以基础药理学和临床医学为基础，是联系 实验药理学与药物治疗学的一门桥梁学科。药效学药效学药动学药动学二、临床药理学的意义二、临床药理学的意义 指导临床合理用药 安全、有效、经济 新药研发 药学研究药学研究 医学教育、医师培训临床前药理毒理研究临床前药理毒理
2、研究临床药理研究临床药理研究三、临床药理学的发展史三、临床药理学的发展史 古代古代 神农尝百草神农尝百草;君有病用药君有病用药,臣先尝之臣先尝之 现代现代 1930s1930s，Harry GoldHarry Gold提出临床药理学概念提出临床药理学概念 1950s1950s，美国霍普金斯（美国霍普金斯（John HopkinsJohn Hopkins）大学建立第一）大学建立第一个临床研究室个临床研究室 19561956年，美国成立临床药理学会年，美国成立临床药理学会 1970s1970s，瑞典瑞典KarolinskaKarolinska医学院医学院HuddingeHuddinge医院建立了医
3、院建立了 先进的临床药理研究室先进的临床药理研究室 1980 1980年，第一届国际临床药理学与治疗学学术会议，伦敦年，第一届国际临床药理学与治疗学学术会议，伦敦 19601960年后，临床药药理学术期刊，年后，临床药药理学术期刊，至今已有至今已有7070余种余种临床药理学的发展史临床药理学的发展史(国内国内)1979年第一届“全国临床药理专题讨论会”1983年建立卫生部临床药理基地（14个）1985年中国临床药理学杂志（李家泰主编）1990s中国临床药理学与治疗学（孙瑞元主编）1997年卫生部临床药理基地考核、验收 1999年更名国家药品临床研究基地 2004年SFDA、卫生部组织基地资格认
4、定促进临床药理学迅速发展的原因促进临床药理学迅速发展的原因 新药数目激增，需要加强管理与评价。种属差异性，由动物的结果直接外推至人存在一定局限性。安全有效用药，须加强药物在人体作用规律性的研究。严重的药物不良反应事件的发生。四、临床药理学研究内容和任务四、临床药理学研究内容和任务 新药的临床研究与评价新药的临床研究与评价 市场药物的再评价市场药物的再评价 临床药动学研究临床药动学研究 药物不良反应监测药物不良反应监测 药物相互作用研究药物相互作用研究 教学与培训教学与培训 咨询服务咨询服务 现代新药开发的一般过程现代新药开发的一般过程体外研究体外研究动物实验动物实验临床试验临床试验上市应用上市
5、应用生物制品生物制品先导化合物先导化合物有效性有效性选择性选择性作用机制作用机制化学合成化学合成I I期试验期试验（安全，安全，药动学药动学）期试验期试验（对患者有效？）（对患者有效？）期试验期试验（在实际环境下对（在实际环境下对患者安全有效吗）患者安全有效吗）期试验期试验（上市后监测）上市后监测）2y4y89y20y1.新药临床试验新药临床试验 I I期临床试验期临床试验 是初步的临床药理学及人体安是初步的临床药理学及人体安全性评价试验。全性评价试验。IIII期临床试验期临床试验 治疗作用的初步评价阶段。治疗作用的初步评价阶段。IIIIII期临床试验期临床试验 治疗作用的确证阶段。治疗作用的
6、确证阶段。IVIV期临床试验期临床试验 新药上市后申请人自主进行新药上市后申请人自主进行的应用研究阶段。的应用研究阶段。新药的临床研究新药的临床研究 生物等效性试验生物等效性试验(bioequivalence testing)(bioequivalence testing)即相对生物理利用度研究，通过比较被试制即相对生物理利用度研究，通过比较被试制剂与参比制剂的相对生物利用度（吸收程度剂与参比制剂的相对生物利用度（吸收程度和速度）来评价两种制剂是否具有等效性。和速度）来评价两种制剂是否具有等效性。是一种间接方法。是一种间接方法。人体试验必须获得国家人体试验必须获得国家SFDASFDA批准，并遵
7、守批准，并遵守药物临床试验质量管理规范药物临床试验质量管理规范（GCPGCP）。）。2.市场药物的再评价市场药物的再评价 评价内容评价内容 从临床经验从临床经验药物流行病学药物流行病学 药物经济学药物经济学u 期临床试验期临床试验 新药疗效，不良反应，特殊人群，给药方案u 老药再评价老药再评价 根据临床发现问题进行评价 疗效疗效不良反应不良反应用药方案用药方案稳定性稳定性费用费用（安全、有效、经济安全、有效、经济）3.临床药动学研究临床药动学研究 制定合理用药方案制定合理用药方案 新药用药方案：新药用药方案：期药动学优化老药用药方案：优化老药用药方案：SD 20世纪 70年代 每日3次 t1/
8、2 1112h，改为每日2次 代谢酶基因型个体化用药3.临床药动学研究临床药动学研究 治疗药物监测治疗药物监测测定药物的体液浓度测定药物的体液浓度 药动学原理计药动学原理计算药动学参数算药动学参数设计个体化给药方案设计个体化给药方案 合理合理 用药用药3.临床药动学研究临床药动学研究 遗传药理学遗传药理学 遗传药理学（遗传药理学（pharmacogeneticspharmacogenetics）是是研究研究DNADNA序列个体变异引起的药物反应异常，序列个体变异引起的药物反应异常，包括临床药动学和药效学两个方面。包括临床药动学和药效学两个方面。研究各种基因突变与药效及安全性之间的研究各种基因突
9、变与药效及安全性之间的关系。关系。用于特定患者亚群体：用于特定患者亚群体：提高疗效、降低不良反应。3.临床药动学研究临床药动学研究 时间药动学时间药动学 时间药动学（chronopharmacokinetics）是研究药动学的节律变化与机体生物节律的关系。药物作用的时效性（chronergy）是综合反映药物治疗作用与毒性反应的节律性变化，是时间治疗学（chronotherapeutics）的基础。3.临床药动学研究临床药动学研究 新药开发新药开发l提高生物利用度提高生物利用度l提高药效提高药效/降低不良反应降低不良反应 l研制新剂型研制新剂型4.药物不良反应监测与药物警戒药物不良反应监测与药物
10、警戒药物不良反应（adverse drug reaction,ADR）是指合格药品在正常用法用量下出现不符合用要目的给患者带来不适或痛苦的有害反应。药物警戒（pharmacovigilance）是与发现、评价、理解和预防药物不良反应或其他任何可能与药物有关问题的科学研究与活动。5.药物相互作用药物相互作用药物相互作用（drug interaction）是指同时使用两种或两种以上的药物时，所引起的药物作用和效应的变化。包括药动学和药效学两个方面。6.教学与培训教学与培训 全国医学院校普遍开设临床药理学全国医学院校普遍开设临床药理学 全国建立临床药理培训中心（全国建立临床药理培训中心（5 5个）个
11、）7.咨询服务咨询服务 合理用药合理用药 新药开发新药开发 医疗纠纷医疗纠纷 法医鉴定法医鉴定五、临床药理学的参考书目五、临床药理学的参考书目 中文期刊和书目 中国临床药理学杂志 中国临床药理学与治疗学 临床药理学（第二版）李家泰主编 现代实用临床药理学 徐叔云主编 外文期刊和书目 J Clin Pharm Clin Pharm Ther Br J Clin Pharm Clinical Pharmacology Basic and Clinical Pharmacology 第第2章章 临床药物效应动力学临床药物效应动力学主要内容l 药物的基本作用l 药物的量效关系和时效关系l 药物与受体l
12、 药物与基因第一节 药物基本作用 一、药物的基本作用一、药物的基本作用l 药物作用（drug action）l 药理效应（drug effect）兴奋(excitation)和抑制(inhibition)二、药物作用的选择性二、药物作用的选择性三、药物作用的两重性三、药物作用的两重性药物药物（drug）治疗作用治疗作用（therapeutic action）不良反应不良反应（adverse reaction）药物的治疗作用药物的治疗作用药物的不良反应药物的不良反应l不良反应（adverse drug reaction）副作用、毒性作用、后遗效应、停药反应、变态反应、特异质反应l药源性疾病(dr
13、ug induced disease)第二节 药物的量效关系和时效关系 一、药物的量效关系l剂量剂量-效应关系（效应关系（dose-effect relationship）l量效曲线量效曲线（dose-response curve）l量反应量反应 (graded response)l质反应质反应 (quantal response)药物作用的量效关系曲线药物作用的量效关系曲线二、量反应的量效关系二、量反应的量效关系 l最小有效量（minimal effective dose）l半效剂量或浓度（dose or concentrationfor 50%of maximal effect,ED50或
14、EC50）l效能（efficacy）l效价强度(potency)l最小中毒量（minimal toxic dose）四种利尿药的效能与效价比较四种利尿药的效能与效价比较 三、质反应的量效关系三、质反应的量效关系 l半数有效量(median effective dose，ED50)：l半数中毒浓度（median toxic dose,TD50）l半数致死量(median lethal dose，LD50)l质反应量效关系临床意义 质反应的量效曲线曲线a为区段反应率 曲线b为累计反应率C：浓度或剂量 E：阳性反应率 四、药物的安全性评价四、药物的安全性评价 l半数有效量(ED50)和半数致死量(L
15、D50)l安全范围(margin of safety)：ED95TD5间距l治疗指数（therapeutic index）：TI=LD50/ED50 l可靠安全系数(certain safety factor):CSF=LD1/ED99治疗指数治疗指数(therapeutic index)五、时效关系五、时效关系 l时效曲线l时效关系临床意义一次用药后的时效曲线一次用药后的时效曲线六、药六、药 物物 的的 构构 效效 关关 系系l特异性药物的化学结构与药理作用l结构相似的化合物能与同一酶或受体结合产生激动作用l取代基增大，内在活性减弱，变为部分激动剂或拮抗剂l结构相同旋光性不同，药理作用也可能
16、不同第三节 药物与受体药物与受体药物与受体 l受体概念和特性l受体学说l作用于受体的药物分类l受体的调节l受体与临床用药 1.受体的概念和特性受体的概念和特性 受体(receptor)和配体(ligand)的概念 受体的特性：灵敏性（sensitivity)特异性（specificity)饱和性（saturability)可逆性（reversibility)多样性（multiplevariation)2.受体学说受体学说l占领学说占领学说 l备用受体学说（修正占领学说）备用受体学说（修正占领学说）l速率学说速率学说l变构学说（又称二态模型学说）变构学说（又称二态模型学说）不同剂量的竞争性和非竞
17、争性阻断药、激动药及部分激动药相互作用的量效关系不同剂量的竞争性和非竞争性阻断药、激动药及部分激动药相互作用的量效关系 A：竞争性阻断药对激动药量效曲线的影响（虚线为激动药量效曲线）B：非竞争性阻断药对激动药量效曲线的影响（虚线为激动药量效曲线）C：激动药对部分激动药量效曲线的影响（虚线为部分激动药量效曲线）D：部分激动药对激动药量效曲线的影响（虚线为激动药量效曲线）3.作用于受体的药物分类作用于受体的药物分类4.受体的调节受体的调节 概念：概念：受体的数量、亲和力及效应力受到各种生理、病理或药物等因素的影响而发生的变化，称为受体调节。调节方式：调节方式：（1）受体脱敏）受体脱敏（recept
18、or desensitization）（2）受体增敏）受体增敏（receptor hypersensitization)5.受体与临床用药受体与临床用药 药物与受体相互作用在临床用药中的意义药物与受体相互作用在临床用药中的意义（1）药物的选择性与不良反应 （2）受体的调节变化对药效学的影响 （3）内源性配体对药效学的影响 （4）协同和拮抗作用 激动药与激动药、激动药与阻断药、完全激动药与 部分激动药 （5）患者整体功能状态的重要性第四节 药物与基因药物与基因药物与基因l基因治疗的类型和途径l基因治疗的方式l基因治疗的应用基因治疗类型和途径基因治疗类型和途径l根据靶细胞的不同可分为：1.生殖细胞
19、基因治疗（germ cell gene therapy）2.体细胞基因治疗（somatic cell gene therapy）l根据基因转移的途径可分：1.ex vivo法 又称在体转移2.in vivo法 又称为活体直接转移基因治疗的方式基因治疗的方式 基因置换 基因添加 基因干预 导入自杀基因 基因修饰基因治疗应用基因治疗应用 遗传性疾病的基因治疗 1990年9月美国国立卫生院（NIH）重组DNA咨询委员会（RAC）才批准了世界首例人类基因治疗临床试验 恶性肿瘤的基因治疗 免疫基因治疗，自杀基因治疗，病因性基因治疗，辅助性基因治疗 病毒性感染疾病的基因治疗 病毒性肝炎、AIDS等的基因治
20、疗 其他疾病的治疗 帕金森病、亨廷顿病的基因治疗 基因治疗的问题与展望基因治疗的问题与展望l难以获得真正有治疗作用的基因。难以获得真正有治疗作用的基因。l基因转移效率低。基因转移效率低。l外源基因的表达难以在体内精确调控。外源基因的表达难以在体内精确调控。l体细胞经体外培养后，其生物学特性会有改变。体细胞经体外培养后，其生物学特性会有改变。l随机整合潜在的威胁。随机整合潜在的威胁。l安全性和伦理学等问题。安全性和伦理学等问题。第第3章章 临床药物代谢动力学临床药物代谢动力学主要内容l 药物的体内过程l 药物代谢动力学参数l 临床给药方案的拟定与调整第一节 药物的体内过程临床药物代谢动力学临床药
21、物代谢动力学 临床药物代谢动力学（Clinical parma-cokinetics）简称为临床药代动力学或临床药动学，它是以药动学的基本原理和基本规律为理论基础，研究药物在人体（主要是患者）内吸收（absorption,A）、分布（distri-bution,D）、代谢（metabolism,M）和排泄（excretion，E）的ADME体内过程动态变化规律，并运用数字图解或方程计算来表达其规律。药物的体内过程药物的体内过程一、药物的转运机制与转运体一、药物的转运机制与转运体 被动转运被动转运 滤过 简单扩散 载体转运载体转运 主动转运 易化扩散一、药物的转运机制与转运体一、药物的转运机制与
22、转运体 药物转运体（药物转运体（transporter）摄取性转运体：OATP、OAT、OCT、PEPT、CNT、MCT 外排性转运体：P-GP、MRP、BCRP、LRP 药物转运体药物转运体 转运体在药物体内转运过程的作用转运体在药物体内转运过程的作用 吸收：例如在胃肠道P-GP介导的外排；分布：屏障组织中存在的外排转运体；代谢：ABC转运超家族及OATP在肝胆 外排药物中的作用；排泄：例如外排转运体阻止药物重吸收。药物转运体（举例）药物转运体（举例）P-糖蛋白（糖蛋白（P-glycoprotein,P-gp）多药耐药基因1（multidrug resistance 1,MDR1，现称ABC
23、B1）的产物，广泛分布于全身组织器官。P-糖蛋白的作用是将药物（包括其他化学物质）从细胞内转运到细胞外，降低细胞内的药物浓度。P-糖蛋白在药物吸收、分布、代谢等过程介导了重要的外排作用。P-糖蛋白在糖蛋白在ADME过程介导的外排作用过程介导的外排作用引自：Lemahieu W,Maes B.Current Enzyme Inhibition,2007;3:217-241.二、药物的吸收二、药物的吸收 药物从给药部位进入血液循环的过程称为吸收。临床上的给药途径除局部用药外，一般包括血管内（动脉、静脉）给药途径和血管外（口腔、胃肠道、肌内、皮下、肺和直肠）给药途径。后者涉及吸收。药物在胃肠道的吸收
24、药物在胃肠道的吸收胃胃小肠小肠大肠大肠表面积表面积小小大大小小吸收吸收酸性药液体酸性药液体药药主要部位主要部位缓缓(控控)释释剂、栓剂剂、栓剂方式方式被动吸收被动吸收被动、主被动、主动吸收、动吸收、其他其他被动为主被动为主胞饮、吞胞饮、吞饮饮影响药物自胃肠道吸收的因素影响药物自胃肠道吸收的因素 药物方面因素 机体方面因素：胃排空及肠蠕动功能 血流量 首关消除（first-pass elimination）其他途径的吸收其他途径的吸收 注射部位的吸收 呼吸道的吸收 皮肤和黏膜吸收三、药物的分布三、药物的分布 药物从血液循环向机体各组织转运的过程称为分布。影响药物分布的因素 组织血流量 药物的组织
25、亲和力 血浆蛋白结合 体液的pH和药物的理化性质 体内屏障 血脑屏障 胎盘屏障 血眼屏障 四、药物的代谢四、药物的代谢 药物的代谢又称生物转化或药物转化，是指药物在体内经酶或其他作用而发生的化学结构改变。药物代谢的方式主要分为两类：I相代谢反应：氧化、还原、水解 II相代谢反应：结合 药物代谢酶：CYP450酶 CYP450酶是最为重要的一种混合功能氧化酶。因该酶含有一种性质特殊的血红蛋白，在还原状态下可与一氧化碳结合在=450 nm处呈明显的吸收峰，所以又被称为细胞色素P450（简称CYP）。肝CYP酶比例影响药物代谢的因素 遗传因素：多态性 环境因素：酶抑制与诱导 食物与营养状态 年龄与性
26、别 病理因素 药物代谢酶基因多态性 异喹胍羟化代谢多态性 S-美芬妥英羟化代谢多态性 N-乙酰化转移酶（NAT）及其多态性 硫嘌呤甲基转移酶（TPMT）及其多态性 UGT酶系及其多态性 CYP酶的诱导剂与抑制剂五、药物的排泄 药物的排泄是指体内药物或其代谢物排出体外的过程。肾是大多数药物排泄的重要器官，经胆汁排泄也较重要，某些药物也可从肠、肺、乳腺、唾液腺或汗腺排出。肾排泄 肾小球滤过 肾小管分泌 肾小管重吸收第二节 药代动力学参数速率过程与速率常数 一级速率过程：简单扩散过程 K为一级速率常数 零级速率过程：主动转运和易化扩散过程 k0为零级速率常数KCdtdc0Kdtdc 一级动力学vs零
27、级动力学一级动力学零级动力学消除规律恒比消除恒量消除t1/2与剂量无关与剂量有关AUC与剂量成比例与(剂量)2成比例药-时曲线指数衰减图形直线衰减图形消除速率常数KK0房室模型(compartment model)概念：按动力学特点把身体视为若干个房按动力学特点把身体视为若干个房室（室（CompartmentCompartment）。）。接受药物及消除药物的速率常数相似的接受药物及消除药物的速率常数相似的部位可视一个房室；部位可视一个房室；与器官、组织的血流量、膜的通透性、与器官、组织的血流量、膜的通透性、药物与组织的亲和力等相关。药物与组织的亲和力等相关。封闭系统与开放系统封闭系统与开放系统
28、一室模型与二室模型的比较一室模型二室模型将整个机体看作一个房室 将整个机体划分为两个房室（血流量多、血流速度快的组织器官构成中央室，其余构成周边室）机体组织内药量与血浆内药物分子瞬时取得平衡。一室模型一室模型二室模型二室模型C，VX0K中央室XC，VCX0K10周边室Xp，VpK12K21一室模型与二室模型的比较（静脉注射）K代表消除速率常数一房室模型一房室模型（血管外给药）（血管外给药）二房室模型二房室模型（血管外给药）（血管外给药）C，VX0K中央室XC，VCX0K10周边室Xp，VpK12K21一室模型与二室模型的比较KaKaKa代表吸收速率常数药动学参数 血药浓度-时间曲线下面积（AU
29、C）表观分布容积（Vd）-分布 半衰期（t1/2）-消除 清除率（CL）-消除稳态的药动学参数生物利用度：F，Fr血药浓度-时间曲线下面积（AUC）单次血管外给药后的药物浓度-时间曲线t(h)C(mg/L)CmaxAUCtmaxAUC可代表被吸收到体内的总药量 表观分布容积（Vd）设想药物是均匀地分布于各种组织与体液，且其浓度与血液中相同，在这种假设条件下药物分布所需的容积称为Vd。是一个数学概念，并不代表具体的生理空间。代表给药剂量或体内药物总量与血浆药物浓度相互关系的一个比例常数。ttdCDV Vd的应用 估算血容量及体液量。反映药物分布的广度和药物与组织结合的程度 正常体液值：0.6L/
30、kg；药物Vd为0.10.3/kg，表明药物不易进入组织；药物Vd0.6kg，表明有组织蓄积。根据表观分布容积调整剂量。半衰期（t1/2）生物半衰期（biological half-lifetime）是指药物效应下降一半所需的时间。血浆半衰期（plasma half-life time）是指药物的血浆浓度下降一半所需的时间。消除半衰期是指消除相时血浆药物浓度降低一半所需的时间。调整用药剂量和用药间隔时间有重要作用。清除率（CL）指单位时间内机体清除药物的速率，其单位有：L/h，mL/min等。总清除率 CL总=CL肾+CL肾外稳态及稳态药动学参数 定义：在恒定给药间隔时间重复给药时，当一个给药
31、间隔时间内的摄入药量等于排出量时，血药浓度达到稳态（steady state）。一般给药后45个半衰期到达稳态。稳态的药-时曲线。0100200300400012345678时间(半衰期)浓度 D=100,=t1/2 D=100,=2t1/2 D=100,=0.5t1/2 D=200,=t1/2 多次静脉注射给药后的药-时曲线生物利用度（bioavailability）概念：指药物从某制剂吸收进入全身血液循环的速度和程度。意义：评价药物制剂质量的重要指标，也是选择给药途径的依据之一。分类 绝对生物利用度（F）相对生物利用度（Fr)绝对生物利用度（F）F指血管外给药后，吸收进入血液循环的药物量占
32、所给予的药物总量的比例。静脉注射血管外）绝对生物利用度（AUCAUCF 相对生物利用度（Fr)指血管外途径给予的两种制剂等剂量使用后，二者吸收进入血液循环的药物量之比 AUCAUCFr参比制剂的受试制剂的）相对生物利用度（血药峰浓度（Cmax）与达峰时间（tmax）Cmax指药物在吸收过程中出现最大血药浓度 tmax指药物在吸收过程中出现最大血药浓度的时间 KKKKTaaln1maxmax0maxKteVFXC 在消除速率常数一定时，吸收速率越快，Cmax越高，tmax越短，血药浓度下降的速率越快 第三节 临床给药方案的拟订与调整给药方案的调整给药方案是指给药途径、给药剂量和用药间隔时间的确定
33、。给药途径的选择 不同给药方案的拟订 个体化给药方案的调整给药途径的选择 静脉内给药 血管外给药 肌内给药及皮下给药 口服给药 直肠给药 静脉注射 药动学特点:吸收完全，生物利用度100%起效快、起始浓度高 血药浓度落差较大，多次用药时血药浓度波动大。治疗浓度范围窄的药物不宜使用。静脉滴注 药动学特点 吸收完全，生物利用度100%；血药浓度波动小。适于治疗指数较小或半衰期较短的药物。血管外给药 药动学特点：血药浓度比静脉给药持久 生物利用度受很多因素影响生物利用度：肌内皮下口服吸收速率：一般规律，肌内注射皮下实际应用中的给药方案 给药间隔宜选取易于控制的时间，再调节相应的维持剂量 当t1/2
34、24 h，一般每日给药一次，给药间隔时间小于t1/2，初始剂量高于2倍的维持剂量。治疗窗较宽并且t1/2在6 24 h的药物，给药间隔时间通常应与药物的半衰期相当，负荷剂量约为2倍的维持剂量。当t1/2 血浆浓度；地西泮脂溶性高、t1/2长、代谢产物具有 相似活性且t1/2更长；利尿药物利尿失钾加重肝昏迷。三、肝疾病时的用药问题三、肝疾病时的用药问题 三、肝疾病时的用药问题三、肝疾病时的用药问题2.慎用经肝代谢且不良反应多的药物。3.禁用或慎用可诱发肝性脑病的药物。4.禁用或慎用抗凝血药。5.不宜用需在肝活化生效的药物。第二节 肾疾病与临床用药“a significant%of patient
35、s with renal impairment are admitted to hospital on inappropriately high doses of drugs,with a high fractional renal excretion and low therapeutic index”(Pillans,2003)99%的H20和脂溶性药物尿 1mL/min肾小球滤过率125mL/min血浆流量 650mL/min 滤过 主动分泌 重吸收1.药物的吸收 一般无直接影响。2.药物在体内分布 a:pH改变；b:低蛋白血症 白蛋白减少，结合药物减少，游 离药物增加；c:改变蛋白结合
36、率；d:Vd一般无明显改变。Effect of CRF on hepatic N-acetyltransferases(JASN,in press)Is there a serum factor that could be responsible for these changes?050100150NAT2 mRNA expressionNAT2 protein expression%CTL valueCTLCRF*,p 585 人 1900-1949 欧美 蛋白银 消毒、抗炎 银质沉着症l00 人 1930-1960 各国 醋酸铊 头癣(脱发用)铊中毒 半数死亡(1 万人)1922-197
37、0 各国 氨基比林 退热、止痛 粒细胞缺乏 死亡2082 人 1940-各国 硫代硫酸金钠 治类风湿、哮喘 肝、肾、骨髓损害 约 1/3 用药者 1935-1937 欧美 二硝基酚 减肥 白内障 近万人失明，死亡 9 人 1937 美国 磺 胺 酌(二 甘醇)抗菌消炎 二甘醇致肝、肾损害 358 人中毒，107 人死亡 1953 欧美加 非那西丁 止痛退热 肾损害、溶血 肾病2000 人，死 500人 1954 法国 二磺二乙基锡 治疗疥、粉刺 神经毒性、脑炎、失明 中毒 270 人，死 110 人 1956 美国 三苯乙醇 治高血脂症 白内障、阳萎、脱发 1000 人，占 1%1956-19
38、61 欧美、日本 反应停 治妊娠反应 海豹样畸胎 1 万人，死 5 千 1967 欧洲 氨苯恶唑啉 减肥 肺动脉高压 70%用药者 1960 英美澳 异丙肾气雾剂 止喘 严重心率失常、心衰 死亡 3500 人 1963-1972 日本 氯碘喹啉 治肠炎 脊髓变性、失明 中毒7856 人，死 5%1933-1972 美国 己烯雌酚 保胎(先兆流产)阴道腺癌(女)300 人 1968-1979 美国 心得宁 抗心律失常 角膜、心包、腹膜损害 2257 人 累计累计(1890(1890-1980)1980)1616 种种 死亡死亡 2.22.2 万人万人 伤残伤残 1.11.1 万人万人 第一节 药
39、物流行病学研究方法药物流行病学研究方法常用研究方法分 析 性 研究研究方法原 始 研究二 次 研究观 察 性 研究描述性研究横断面研究病例报告，病例系列生态学研究监测病例对照研究队列研究实验研究随机对照试验非随机对照试验Meta-分析系统综述非系统综述评论指南决策分析经济学分析用 于 产 生 假设用 于 检 验 假设描述性研究（descriptive study）通过对疾病和健康状况在时间、地点、人群方面的基本分布特征的描述，获得病因假设的启发，进而建立病因假设，为开展分析性研究提供线索。用于药物流行病学的常用方法包括病例报告、系列病例综合分析、长期趋势分析等。病例报告 （anecdotal
40、reporting）病例报告是临床工作者对所观察到的单个病例报告是临床工作者对所观察到的单个病例进行的简要报告。病例进行的简要报告。药物上市后引起罕见的不良反应，甚至药药物上市后引起罕见的不良反应，甚至药源性疾病的初次报道多来自医生的病例报源性疾病的初次报道多来自医生的病例报告。告。病例报告存在局限性 病例报告很少作为因果关系判断的直接证据 1.临床病例报告是以临床医师个人临床观察中的发现、见解为依据，往往带有随意性，有时偏于过分肯定。2.临床观察有时可能失于粗疏、视而不见，或低估药物的不良反应，易于漏报。3.病例报告只能提供不良反应发生例数即只能提供分子，不能提供分母，不能计算该不良反应的发
41、生率。系列病例综合分析 把不同时期、不同地域所报道的个例综合起来，加以分析，以期总结某个药物不良反应发生的规律，起到预警作用。药物上市后，病例系列研究有两个目的：一是定量研究某种不良反应的发生率；再是发现某种特殊不良反应，以期发现某种特殊的不良反应。病例系列研究在确定关联方面不太有用，但可提供患者接受某种暴露后的疾病情况或患者状况的详细临床描述。长期趋势分析 长期趋势分析有时亦称“生态学研究”，是对某个假定病因（暴露）趋势进行研究，同时也对某项假定结果（疾病）进行观察，进而考察趋势的一致性。长期趋势研究能较快地为确定或否定某个假说提供依据。然而，这类研究使用的仅为群体数据（如分析某一特定区域年
42、销售量与该地区某特定病因年病死率之间的联系），缺乏对具体个体的描述。温州医学院例子 温州医学院郑荣远教授的“脑炎研究组”进行了咪唑类驱虫药与“脑炎”关系研究，通过20余年的观察与研究，发现温州地区“脑炎”散发流行的演变规律，完全受市场上咪唑类驱虫药的应用消长所制约，从而证明了该类驱虫药是“脑炎”流行的主要病因。分析性研究（analytic study）包括两类，一类是观察性研究中的病例对照研究、队列研究等，另一类是实验性研究如随机临床试验。病例对照研究 （case-control study）研究ADR时，将研究对象按ADR的有无分成病例和对照两组，调查既往可疑药物服用情况，以判断药物暴露与不
43、良反应有无关联以及关联程度大小。母亲早孕期服用雌激素与少女阴道腺癌母亲早孕期服用雌激素与少女阴道腺癌 母亲年龄母亲年龄 母亲吸烟母亲吸烟 此次怀孕出血此次怀孕出血 以往流产史以往流产史 此次怀孕时使此次怀孕时使用过雌激素用过雌激素 母亲哺乳母亲哺乳 此次怀孕时照此次怀孕时照射过射过 x x 线线 病病 例例 号号 病病例例 四个四个对照对照平均平均 病例病例 对照对照 病例病例 对照对照 病例病例 对照对照 病例病例 对照对照 病例病例 对照对照 病例病例 对照对照 1 1 2525 3232 有有 2/42/4 否否 0/40/4 有有 1/41/4 有有 0/40/4 否否 0/40/4
44、否否 1/41/4 2 2 3030 3030 有有 3/43/4 否否 0/40/4 有有 1/41/4 有有 0/40/4 否否 1/41/4 否否 0/40/4 3 3 2222 3131 有有 1/41/4 有有 0/40/4 否否 1/41/4 有有 0/40/4 有有 0/40/4 否否 0/40/4 4 4 3333 3 30 0 有有 3/43/4 有有 0/40/4 有有 0/40/4 有有 0/40/4 有有 2/42/4 否否 0/40/4 5 5 2222 2727 有有 3/43/4 否否 1/41/4 否否 1/41/4 否否 0/40/4 否否 0/40/4 否否
45、 0/40/4 6 6 2121 2929 有有 3/43/4 有有 0/40/4 有有 0/40/4 有有 0/40/4 否否 0/40/4 否否 1/41/4 7 7 3030 2727 否否 3/43/4 有有 0/40/4 有有 1/41/4 有有 0/40/4 有有 0/40/4 否否 1/41/4 8 8 2626 2828 有有 3/43/4 有有 0/40/4 有有 0/40/4 有有 0/40/4 否否 0/40/4 有有 1/41/4 合计合计 7/87/8 21/3221/32 3/83/8 1/321/32 6/86/8 5/325/32 7/87/8 0/320/32
46、 3/83/8 3/323/32 1/81/8 4/324/32 平均平均 26.126.1 29.329.3 2 2 自由度为自由度为 1 1 0.530.53 4.524.52 7.167.16 23.2223.22 2.352.35 0 0 P P 0.500.50 0.050.05 0.010.01 0.00001 冠脉供氧，致心肌暂时性缺血缺氧；冠脉供氧，致心肌暂时性缺血缺氧；2.2.冠脉痉挛；冠脉痉挛；3.3.动脉斑块破裂；动脉斑块破裂；4.4.血小板聚集、血栓形成。血小板聚集、血栓形成。心绞痛及其分型心绞痛及其分型稳定型心绞痛稳定型心绞痛(stable angina pector
47、is)不稳定型心绞痛（不稳定型心绞痛（unstable angina pectoris)变异型心绞痛变异型心绞痛 (prinzmetals variant angina pectoris)世界卫生组织分型世界卫生组织分型（一）劳累性心绞痛（一）劳累性心绞痛 1.1.稳定型心绞痛稳定型心绞痛 2.2.初发型心绞痛初发型心绞痛 3.3.恶化型心绞痛恶化型心绞痛（二）自发性心绞痛（二）自发性心绞痛 1.1.卧位型心绞痛卧位型心绞痛 2.2.变异型心绞痛变异型心绞痛 3.3.急性冠状动脉功能不全急性冠状动脉功能不全 4.4.梗死后心绞痛梗死后心绞痛（三）混合性心绞痛（三）混合性心绞痛 供应供应心肌的供
48、氧及耗氧心肌的供氧及耗氧心绞痛心绞痛决定心肌供氧及耗氧的因素决定心肌供氧及耗氧的因素 供氧供氧：动、静脉氧分压差动、静脉氧分压差 冠状动脉血流量冠状动脉血流量耗氧耗氧：心室壁肌张力心室壁肌张力 心率心率 心肌收缩力心肌收缩力影响心肌供氧和耗氧的主要因素及药物的作用影响心肌供氧和耗氧的主要因素及药物的作用 影响因素影响因素 药物作用药物作用 供氧供氧 氧的摄取率氧的摄取率 冠脉血流量冠脉血流量 扩张冠脉，增加供血扩张冠脉，增加供血 耗氧耗氧 心室壁张力心室壁张力 扩张外周血管，扩张外周血管，心脏负心脏负荷荷 心率心率 抑制心脏，减慢心率抑制心脏，减慢心率 心肌收缩力心肌收缩力 减弱心肌收缩力减弱
49、心肌收缩力抗心绞痛药的基本作用抗心绞痛药的基本作用1.1.增加供氧：增加供氧：舒张冠状动脉，解除痉挛，促进侧支舒张冠状动脉，解除痉挛，促进侧支循环形成。循环形成。2.2.降低耗氧：降低耗氧：舒张动、静脉，舒张动、静脉，心脏负荷，心脏负荷，室壁张力；室壁张力；心率；心率；心收缩力。心收缩力。3.3.抗血小板，抗血栓形成。抗血小板，抗血栓形成。第一节第一节 硝酸酯类硝酸酯类 硝酸甘油硝酸甘油（nitroglycerin）硝酸异山梨酯（硝酸异山梨酯（isosorbide dinitrate）单硝酸异山梨酯（单硝酸异山梨酯（isosorbide mononitrate）硝酸酯类（硝酸酯类（nitrat
50、e esters）体内过程体内过程 口服生物利用度低于口服生物利用度低于10%10%20%20%，故常用舌下给药。，故常用舌下给药。硝酸甘油和硝酸异山梨酯含服后数分钟即可达有效浓硝酸甘油和硝酸异山梨酯含服后数分钟即可达有效浓度。硝酸甘油疗效持续度。硝酸甘油疗效持续2030min，t1/2为为24min。硝酸甘油在肝内经谷胱甘肽硝酸甘油在肝内经谷胱甘肽-有机硝酸酯还原酶还原有机硝酸酯还原酶还原成水溶性较高的二硝酸代谢物，少量为一硝酸代谢物成水溶性较高的二硝酸代谢物，少量为一硝酸代谢物及无机亚硝酸盐，最后与葡糖醛酸结合由肾脏排出。及无机亚硝酸盐，最后与葡糖醛酸结合由肾脏排出。药物药物 给药方法给药
