1、儿童病毒性肺炎的诊疗儿童病毒性肺炎的诊疗策略策略肺炎简介肺炎简介儿童病毒性肺炎的病原学诊断儿童病毒性肺炎的病原学诊断儿童病毒性肺炎的药物治疗儿童病毒性肺炎的药物治疗早期使用奥司他韦治疗肺炎的获益早期使用奥司他韦治疗肺炎的获益主要主要内容内容肺炎简介肺炎简介About pneumonia1 1Virual Pneumonia腹泻疟疾创伤其他功能紊乱早产并发症分娩并发症肺炎肺炎18.3%据WHO最新统计：肺炎是全世界儿童因感染导致死亡最主要的单一原因12015年肺炎造成了大约922,000名儿童的死亡1全球每年有156,000,000例儿童患肺炎21 http:/www.who.int/media
2、centre/factsheets/fs331/en/2 Olli Ruuskanen,et al.lancet.2011,377:1264-75.3 Li Liu,et al.the lancet.2012,379:2151-61.全球5岁以下儿童死亡病因34根据结构分类 实质性肺炎间质性肺炎根据患病环境分类根据患病环境分类CAP(社区获得性肺炎)HAP(院内获得性肺炎)根据病因分类根据病因分类感染性（细菌、病毒 、真菌）非感染性（理化因素、变态反应）56细菌细菌病毒病毒真菌支原体立克次体寄生虫42007 美国成人社区获得性肺炎管理指南5占扬清.成人社区获得性肺炎的病毒病原学及临床特征分析D
3、.广州医学院,2010.6曹彬,谷丽,王辰.病毒性肺炎:理解和困惑A.呼吸与危重症医学（2010-2011）C.2011;8.细菌细菌病毒病毒CAP病原谱已经变化滥用抗生素病原体演变检测手段改进 临床上，病毒性肺炎长期被忽视病毒检测技术普及度低缺少安全、有效抗病毒药物77 Seema Jain,et al.Children.JN Engl J Med 2015;372:835-45.美国CDC对20102012年的2358名年龄中位数为2岁患儿的一项研究显示：感染CAP的儿童中，感染病毒的可能性远远高于感染细菌（73%vs15%）社区肺炎流行病学（EPIC）研究2 Viral pneumoni
4、a.Olli Ruuskanen et al.Lancet 2011;377:12647599 项儿童C A P 研究(共4 2 9 7 例)通过PC R 方法诊断病毒性肺炎。其中,7 项研究在发达国家进行,2 项研究在发展中国家2。11%呼吸道合胞病毒10%流感病毒8%副流感病毒3%腺病毒我国儿童病毒性肺炎病原体分布与国际上大体相当。8 陈慧中.病毒在儿童CAP中的病原地位.中国实用儿科杂志.2012,27(4):241-244.合胞病毒（RSV）流感病毒（IAV）腺病毒（ADV）副流感病毒（PIV）疱疹病毒（HSV）30%23.6-46.3%8.4-9.2%3.0-8.0%1.3-1.7%
5、10病毒和细菌的共同感染儿童C A P 病例中病毒-细菌混合感染高达45%,最常见的是肺炎链球菌和呼吸道病毒的共同感染，如肺炎链球菌和流感病毒的共同感染6通过重新评价1 9 18 年、19 5 7 年、1 9 68 年流感大流行资料,发现流行期间大多数死亡病例可能是由于继发的细菌感染9研究显示混合感染能诱导更严重的炎症反应,临床表现比单独的细菌和单独的病毒感染严重61236 曹彬,谷丽,王辰.病毒性肺炎:理解和困惑A.呼吸与危重症医学（2010-2011）C.2011;8.9 Mo rens D M.J Inf e c t D is,2 0 0 8,1 9 8:9 6 2一9 7 0.11病毒
6、病毒“搭台搭台”，细菌，细菌“唱戏唱戏”10 Ning Li,et al.PNAS.2015,112(1):238243.细菌要在宿主身上“定居”的话，必须有“黏附因子”，才能黏附到细胞表面。而流感病毒的神经氨酸酶（NA）通过激活一种叫作TGF-的人体细胞因子，会导致宿主细胞表面的黏附因子（如纤连蛋白和整合素）表达增高，导致黏附于肺中的细菌增加，继发细菌性肺炎12病毒性肺炎的病原学诊断病毒性肺炎的病原学诊断The aetiological diagnosis of Viral pneumonia2 2Virual PneumoniaCAP患儿临床病原学诊断方法1.胸部胸部X片片2.病原培养分离
7、病原培养分离3.免疫学特异性抗原和抗体检测免疫学特异性抗原和抗体检测4.核酸检测核酸检测5.血常规血常规经验认为间质肺浸润提示病毒型感染肺泡性浸润提示细菌感染实际上X片征象区分细菌性与非细菌性肺炎很不敏感下呼吸道样本采集太困难，被污染概率太大并且病毒感染低水平下不易检出需多次抽血，耗时较长，临床诊疗指导意义有限准确率、耗时比传统方法提升不少但因价格原因，很多医院无法配备单独应用外周血WBC计数与中性粒细胞百分比作为细菌或病毒感染的筛查工具既不敏感，也非特异11中华医学会儿科分学会呼吸组.中华儿科杂志;2013；51(10):745-859.141.通过C-反应蛋白（CRP）值判断肺炎CRP是一
8、种应激蛋白，它可与肺炎球菌中的C-多糖反应产生一种复合体。当组织损伤或发生急性炎症时，白介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子（TNF-）会刺激肝脏产生CRP。血清中高水平的CRP值可反映急性呼吸道感染向重症进展的风险。单纯依靠CRP值判断的价值和显著性是有限的，仅可作为临床辅助判断CAP的手段。中国CDC联合兰州大学、甘肃中医药大学、南京医科大学进行的一项临床研究（涉及862名住院急性呼吸道感染儿童）显示12：l CRP增高与重症细菌性肺炎有关联（P0.05），但不能反映病毒性感染（P0.05）；l CRP诊断细菌性肺炎的假阴性率为86.61%，专属度为76.20%l CRP高值水平仅可辅助判断
9、病情向重症进展的 风险不能单独作为CAP的诊断标准表I.CRP值与多因素关联度分析12 Jianjun Wu,et al.EXPERIMENTAL AND THERAPEUTIC MEDICINE.2015,10:175-180,152.通过CR1的表达判断细菌性/病毒性肺炎13 Ulla Hohenthal,et al.BMC Infectious Disease.2006,6:11.入组对象：入组对象：A：肺炎链球菌肺炎患者（13人）B：甲型流感肺炎患者（13人）C：不确定病原学肺炎患者（37人）D：健康对照组（63人）所有受试者在入院2天内采血检验试验结果：试验结果：细菌性肺炎及不明原因
10、肺炎患者中CR1表达明显高于病毒性肺炎患者。提示：CR1的表达仅能作为快速辅助判断工具，不能区分细菌/病毒混合感染肺炎细胞的吞噬作用是机体消除外源性微生物的重要防御系统，而吞噬的第一步是通过噬细胞膜表面的补体受体（CR）或Fc受体粘附外源性颗粒，芬兰学者13通过一项研究希望找到这些受体表达与肺炎病原判断的联系。163.通过降钙素（PCT）水平辅助判断病毒性/细菌性肺炎1细菌性肺炎PCT表达较高，而病毒性肺炎PCT表达基本不增高原理：病毒入侵后会刺激巨噬细胞产生-干扰素，进而抑制肿瘤坏死因子（TNF）的合成，而TNF的存在是组织合成PCT所必需的。而细菌入侵后会导致PCT的合成14 Gilber
11、t DN.JOURNAL OF CLINICAL MICROBIOLOGY,2010,48（7）:23252329评估败血症患者死亡的可能性评估败血症患者死亡的可能性R I R I SKSK高值PCT水平1-5ng/ml：90天死亡率为11%高值PCT水平51-100ng/ml：90天死亡率为42%指导是否需要经验性抗菌治疗指导是否需要经验性抗菌治疗指导CAP、慢性支气管炎、败血症患者治疗入院4-6h内两次PCT检测低水平较少需抗菌治疗辅助判断是否需进行抗菌治疗辅助判断是否需进行抗菌治疗结合其他临床参数，辅助决定是否对患者进行经验性抗菌治疗决定是否需要停止抗菌治疗决定是否需要停止抗菌治疗连续P
12、CT水平检测（0.1ng/ml）决定是否需要对患者停止抗菌治疗？PCT的临床应用Application17肺炎病原学诊断仍是难题中国：中国：20-60%CAP病例无法做出病原学诊断病例无法做出病原学诊断8美国：美国：65-85%住院患者没有明确的病原学信息住院患者没有明确的病原学信息158 陈慧中.病毒在儿童CAP中的病原地位.中国实用儿科杂志.2012,27(4):241-244.15 Lee KH,et al.Evolution,Medicine,and Public Health.2016,95-1091820-60%65-85%如何区分病毒性还是细菌性感染如何区分病毒性还是细菌性感染2
13、2 Viral pneumoniaJ.Lancet 2011;377:126475 考虑病毒性感染考虑细菌性感染年龄小于5岁成人流行病学病毒流行期临床特点 起病缓慢起病急促生物指标白细胞总量15109Cells per LC反应蛋白60mg/L降钙素0.5g/L胸片间质性肺炎大叶性肺炎对抗生素治疗的反应反应不佳反应迅速儿童病毒性肺炎的药物治疗儿童病毒性肺炎的药物治疗The antiviral treatment of Viral pneumonia3 3Virual Pneumonia儿童CAP不论在诊断还是治疗方面均不同于成人CAP，即使致病菌相同，其临床过程也不同The Managemen
14、t of Community-Acquired Pneumonia in Infants and Children Older Than 3 Months of Age:Clinical Practice Guidelines by the Pediatric Infectious Diseases Society and the Infectious Diseases Society of AmericaIDSA GUIDE LINES16 Clinical Infectious Diseases Advance Access published August 31,2011美国美国IDSA
15、和美国儿科感染病协会联合编撰发布和美国儿科感染病协会联合编撰发布因此，IDSA专门为儿童制定了一套治疗CAP的方案，旨在降低CAP的发病率和死亡率，提高患儿生活质量首个儿科CAP指南婴儿及3个月儿童的社区获得性肺炎（CAP）处理指南22年龄段年龄段怀疑细菌性肺炎怀疑细菌性肺炎怀疑非典型性肺炎怀疑非典型性肺炎怀疑流感病毒性肺炎怀疑流感病毒性肺炎7岁儿童可岁儿童可选红霉素，强力霉素选红霉素，强力霉素奥司他韦奥司他韦或扎那米韦或扎那米韦(年年龄龄7岁岁)或或帕拉米韦，奥司他韦，扎帕拉米韦，奥司他韦，扎那米韦，那米韦，扎那米韦需在患者知情的扎那米韦需在患者知情的情况下使用情况下使用怀疑是流感病毒性肺炎
16、者，首选奥司他韦进行抗病毒治疗 在门诊CAP患者的经验性治疗中：16Clinical Infectious Diseases Advance Access published August 31,201123怀疑细菌性肺炎怀疑细菌性肺炎怀疑非典型性肺炎怀疑非典型性肺炎怀疑流感病毒性肺炎怀疑流感病毒性肺炎接种乙型流感嗜血杆接种乙型流感嗜血杆菌和肺炎链球菌结合菌和肺炎链球菌结合疫苗；当地肺炎链球疫苗；当地肺炎链球菌对青霉素耐药率最菌对青霉素耐药率最低低氨苄西林或青霉素氨苄西林或青霉素或或头孢曲松、头孢噻肟；头孢曲松、头孢噻肟；CA-MRSA：加万古霉素或克拉：加万古霉素或克拉霉素霉素阿奇霉素阿奇霉
17、素+-内酰胺类内酰胺类(怀疑非典型性肺炎怀疑非典型性肺炎)或或克拉霉素或红霉素；克拉霉素或红霉素；年龄年龄7岁：强力霉素；岁：强力霉素；成熟期的儿童或对大环内酯类不耐受：成熟期的儿童或对大环内酯类不耐受：左氧氟沙星左氧氟沙星奥司他韦奥司他韦或扎那米韦或扎那米韦(年龄年龄7岁岁)或帕拉米韦，或帕拉米韦，扎那米韦需在患者知情的情况扎那米韦需在患者知情的情况下使用下使用没有全部接种乙型流没有全部接种乙型流感嗜血杆菌和肺炎链感嗜血杆菌和肺炎链球菌结合疫苗；肺炎球菌结合疫苗；肺炎链球菌对青霉素耐药链球菌对青霉素耐药率明显率明显头孢曲松、头孢噻肟；头孢曲松、头孢噻肟；CA-MRSA：应加万古霉素或克：应加
18、万古霉素或克拉霉素拉霉素或或左氧氟沙星左氧氟沙星+万古霉素或克林霉万古霉素或克林霉素素阿奇霉素阿奇霉素+-内酰胺类内酰胺类(诊断不确定时诊断不确定时)或或克拉霉素或红霉素；克拉霉素或红霉素；年龄年龄7岁：强力霉素；岁：强力霉素；成熟期的儿童或对大环内酯类不耐受：成熟期的儿童或对大环内酯类不耐受：左氧氟沙星左氧氟沙星同上同上怀疑是流感病毒性肺炎者，首选奥司他韦进行抗病毒治疗16Clinical Infectious Diseases Advance Access published August 31,201124 在住院CAP患者的经验性治疗中：11陆权.儿童社区获得性肺炎管理指南(2013修
19、订）J.中华儿科杂志,2013,51（10）:745-751.儿童儿童CAPCAP管理指南（管理指南（1313版）版）25怀疑病毒性肺炎流感病毒流感病毒:奥司他韦(osehamivir)、扎那米韦(zanamivir)和帕那米韦(peramivir)是神经氨酸酶的抑制剂，对流感病毒A型、B型均有效。儿童口服奥司他韦2 mg/(kg次次)，每日2次，连服5 d。儿童口服奥司他韦耐受性好，最常见的不良反应是轻度恶心和呕吐，要警惕可能引起的精神障碍等不良反应。强调在发病3648 h内用药，但病情严重或正在进行性恶化者在症状出现48 h后进行治疗仍有效。金刚烷胺（amantadine）和金刚乙胺（ri
20、mantadine）是M2膜蛋白离子通道阻滞剂，仅对A型流感病毒有效。呼吸道合胞病毒：呼吸道合胞病毒：利巴韦林对RSV有体外活性，但吸人利巴韦林治疗RSV所致CAP婴儿的有效性仍存在争议，考虑到气溶胶管理、该药对健康护理提供者潜在的毒性作用及其疗效等问题，不推荐用于RSV肺炎治疗。4 4Virual Pneumonia使用奥司他韦的临床获益使用奥司他韦的临床获益The clinical benefit of Oseltamivir流感病毒和肺炎链球菌之间的致命合作17 Role of Neuraminidase in Lethal Synergism between Influenza Vir
21、us and Streptococcus Pneumoniae.JThe Journal of Infectious Diseases 2003;187:10009流感病毒和肺炎链球菌之间存在致命的合作，这导致了流感流行期间的超额死亡。流感病毒的神经氨酸酶通过去除肺部组织表面的唾液酸，暴漏肺炎链球菌粘附的受体，这增强了肺炎的感染几率。而奥司他韦通过抑制流感病毒的神经氨酸酶受体，切断了这一合作机制，从而改善感染的生存率。一项研究17在流感高发季节采用发光链球菌使小鼠被感染，然后对其损伤的肺组织进行实时成像。结果显示，奥司他韦小鼠的肺损伤程度远小于安慰剂组小鼠。也就是说流感病毒的存在让患者更易被链
22、球菌感染而导致肺炎，而奥司他韦能够有效治疗病毒性肺炎健康小鼠感染后服用安慰剂（水）小鼠感染后服用奥司他韦小鼠 A.B.C.继发细菌性肺炎感染的小鼠成像图2718 Anjarath et al.Plos ONE(2011)6(7):e21838开始治疗时间2天3-7天8-14天14天P0.001P=0.00428Oseltamivir墨西哥一项研究18对2009年H1N1流行期间442名肺炎患者进行病历回顾性审查：入组对象入组对象：71（16.1%）为严重肺炎 191（43.2%）轻、中度肺炎 180（40%）无肺炎分析方法分析方法：按发病2天，3-7天，8-14天及14天开始使用奥司他韦治疗分
23、为四组，分析其住院率、重症肺炎发生率及死亡率研究结论研究结论：早期使用奥司他韦可显著降低肺炎发生及严重程度，降低住院率，降低死亡率。即使48h用药也可降低肺炎发生奥司他韦治疗病毒性肺炎效果显著19 王莉,许惠利,吴晓.奥司他韦和利巴韦林治疗白细胞减少的肺炎比较(附40例分析)J.医学信息(上旬刊),2010,06:1830-1831.因此，临床上如果发现有白细胞减少的肺炎患者，怀疑病毒感染者，尤其在流感流行季节，在使用广谱抗生素的同时不妨予以早期奥司他韦抗病毒治疗，不仅可以缩短病程，而且预后良好。选择 40 例白细胞减少的肺炎患者，随机选择 20 例白细胞减少的肺炎患者予以奥司他韦加抗生素治疗
24、。另外随机选择 20 例患者予以利巴韦林加抗生素治疗作为对照组，来比较两组的白细胞恢复时间、肺炎的总疗程、治愈率。奥司他韦组总有效率达 90%，大于对照组的 65%，差异有明显的统计学意义29越早使用奥司他韦治疗病毒性肺炎效果越显著20 Yang Shigui,Cao Bin,et al.PLoS ONE 7(1):e29652.研究对象研究对象：因流感而导致肺炎的920名 成人和541名儿童n四组住院病死率n未抗病毒(10.8%)n发病 2天给予奥司他韦治疗(1.8%)n 发病2-5 天给予奥司他韦治疗(3.3%)n 发病5 天给予奥司他韦治疗(3.7%)试验结论试验结论：尽早在发病48h内
25、使用奥司他韦进行治疗，能够有效降低因肺炎而导致的死亡率30奥司他韦可显著降低重症流感患儿的死亡率21 Janice K.Louie,et al.Pediatric.2013,132(6):e1539-1545.美国儿科学杂志一项研究21 表明，神经氨酸酶抑制剂(NAIs)可改善流感重症患儿的生存率。试验对2009年H1N1流行期间加州784名重症住院儿童进行生存率研究：发病48h内使用NAIs，患儿病死率为3.5%；大于14天后再使用奥司他韦的病死率为26.1%；开始抗病毒治疗的时间非常重要，早期进行NAIs 治疗可显著降低流感重症患儿的病死率31小结肺炎是5岁以下儿童的首位死亡病因肺炎病原已发生变迁，病毒性肺炎成为主要病因目前肺炎诊断缺乏快速、准确的检测手段，初始经验性治疗成为必然抗流感病毒药物是目前病毒性肺炎唯一可针对病原治疗的药物奥司他韦对于儿童因流感引起的肺炎是安全、有效的32感谢聆听THANK YOU FOR YOUR ATTENTION
