1、抗菌药物分类及作用机制细菌的结构细菌的致病性致病性致病性：细菌对寄主的侵犯，包括细菌吸附于体表，侵入组织或细胞，生长繁殖，产生毒素，乃至扩散蔓延以及抗拒寄主的一系列防御机能，造成机体损伤。吸附吸附：细菌能以它表面的特殊成分和结构附着于寄主体表或各器官的上皮粘膜，如大肠杆菌的某些菌株借其表面抗原（K88）吸附于肠上皮，淋球菌借其表面丝状突出物吸附于尿道上皮，化脓性链球菌借其表面特异性M蛋白吸附于咽部粘膜等。细菌的致病性侵入机体侵入机体：分三种不同现象：1细菌在表面生长繁殖，释放毒素，毒素进入人体，如破伤风、白喉等。2有些细菌在吸附后，细胞膜上形成裂隙，细菌进入细胞内繁殖产生毒素，使细胞死亡，如痢
2、疾杆菌和沙门氏杆菌。3另有些细菌，通过粘膜上皮细胞进入皮下组织，并进一步扩散如链球菌所致丹毒及蜂窝组织炎等。细菌的致病性在体内繁殖在体内繁殖：细菌在体内繁殖，要求适合它生长的营养条件和抵抗寄主的能力，如变形杆菌，由于具有尿素酶，能利用尿素生长，并产生氨损伤组织，所以比其他细菌引起更为严重的肾盂肾炎。又如布氏杆菌能在胎型绒毛膜和羊水中大量生长，造成流产，因为胚胎组织中有丰富的赤癣醇是布氏杆菌生长的刺激素。细菌的致病性扩散扩散：某些细菌能产生可溶性物质，分解结缔组织基质中的透明质酸，造成皮下扩散,如化脓性链球菌。另外有些细菌如布氏杆菌、鼠疫杆菌，在淋巴结内不被清除，反而能生长繁殖，通过淋巴液扩散至
3、体内其他部位。在机体抵抗力差时，局部感染的细菌可侵入血循环造成菌血症。细菌的致病性对寄主防御机能的抵抗：如链球菌的溶血素、肺炎球菌的荚膜、金黄色葡萄球菌的凝固酶、结核杆菌的抑制和抵抗溶菌酶的作用，有些致病菌还能产生某些物质杀伤吞噬细胞等，这些均能使细菌在机体内存活而致病。抗菌谱广，但不良反应较多，常见有：恶心、呕吐、皮疹、发热、溶血性贫血、粒细胞减少、肝脏损害、肾损害等，为防止肾损害，应在服药期间多饮水，同服等量碳酸氢钠。如何控制产生 型内酰胺酶的稳定去抑制株的产生？如何控制通过质粒介导的产生型内酰胺酶的细菌耐药性的传播？et al GREECE肠球菌感染的治疗：肠球菌感染的治疗最基本的抗生素
4、使用类型是氨苄西林加庆大霉素，若对庆大霉素高度耐药(庆大霉素最低抑菌浓度MIC1000mg/L时)，常由于氨基糖甙类复合钝化酶造成耐药，常需选用糖肽类抗生素，若出现万古霉素耐药，能否选择替考拉宁主要取决于是通过VanA还是VanB基因造成耐药，若是通过VanB基因造成对万古霉素耐药，可选择替考拉宁进行治疗。et al JAPAN但毒性较大，主要表现在肾脏及神经系统两方面，偶见白细胞减少和肝脏毒性。染色体上的基因来源于肠杆菌、枸橼酸菌属和假单胞菌属。第一代常见皮疹等过敏反应，偶见过敏性休克。如：四环素类、氯霉素类、林可霉素、大环内酯类。a 诱导型 阴沟肠杆菌 P99硝基呋喃类 如：呋喃妥因、呋喃
5、唑酮。国内监测发现头孢吡肟的敏感率大多在70%90%之间，主要原因是合并产ESBLs影响了头孢吡肟的抗菌活性。染色体介导 型内酰胺酶(AmpC酶)所有内酰胺酶抑制剂均不能抑制 型内酰胺酶。Class A (活性丝氨酸残基(P)染色体AmpC基因突变磺胺类、TMP（又名磺胺增效剂）型内酰胺酶的特点铜绿假单胞菌感染：由于存在膜通透性低、生物被膜、产生头孢菌素酶、金属酶及主动外排等耐药机制，对许多抗菌药物天然耐药。（通常产量较高）细菌的致病性毒素毒素：有外毒素和内毒素两类，肉毒杆菌的毒素和葡萄球菌的肠毒素即是外毒素（在体外产生）。还有在传染病中起主要作用或起部分致病作用的如白喉、破伤风的毒素以及链球
6、菌的红斑毒素等。引起肠道感染的细菌，可产生一些毒素激活腺苷酸环化酶使cAMP增加，肠道分泌增多而致腹泻。内毒素是和革兰氏阴性细菌细胞壁相关的磷脂多糖蛋白质，大分子复合物，脂多糖是其主要成分，内毒素可以引起微循环灌注不足，休克、弥漫性毛细血管内凝血和施瓦茨曼氏反应（局部皮肤反应）等。抗生素定义抗生素：是指微生物（包括细菌、真菌、放线菌属）产生的一种具有抑制或杀灭其他微生物作用的代谢产物。天然抗生素：是指由微生物培养液中提取获得。半合成抗生素：是指通过对天然抗生素化学结构进行改造得到的产品。常用抗生素的分类-内酰胺类内酰胺类大环内酯类大环内酯类林可霉素类林可霉素类氨基糖甙类氨基糖甙类多粘菌素类多粘
7、菌素类四环素类四环素类氯霉素类氯霉素类糖肽类喹糖肽类喹喹诺酮类喹诺酮类碳青霉烯类碳青霉烯类et alGreece抑制细菌DNA的合成ESBLs(超广谱-内酰胺酶)质粒介导 型内酰胺酶(AmpC酶)不动杆菌为条件致病菌，主要分离于院内感染的病人，从耐药监测发现，近年临床分离率明显上升，比较敏感的抗菌药物主要有碳青霉烯类、头孢哌酮/舒巴坦、阿米卡星和环丙沙星。ESBLs(超广谱-内酰胺酶)肺炎杆菌感染败血症用三代头孢治疗效果不好如何控制产生 型内酰胺酶的稳定去抑制株的产生？如何控制通过质粒介导的产生型内酰胺酶的细菌耐药性的传播？抗菌谱广，但不良反应较多，常见有：恶心、呕吐、皮疹、发热、溶血性贫血、
8、粒细胞减少、肝脏损害、肾损害等，为防止肾损害，应在服药期间多饮水，同服等量碳酸氢钠。VRS VRSA VRSE在第三代的基础上增加了抗厌氧菌活性。ESBLs(超广谱-内酰胺酶)et al JAPANESBLs(超广谱-内酰胺酶)耐酸，可口服，但不耐酶，对耐药金黄色葡萄球菌无效。因此青霉素目前仍为肺炎链球菌感染的有效药物，但必须注意其耐药的存在，尤其是在肺炎链球菌脑膜炎、败血症治疗时。二、抗菌药物作用靶位改变可分为天然品与半合成品两类。抗菌谱广，但不良反应较多，常见有：恶心、呕吐、皮疹、发热、溶血性贫血、粒细胞减少、肝脏损害、肾损害等，为防止肾损害，应在服药期间多饮水，同服等量碳酸氢钠。et a
9、l GREECE一、一、-内酰胺类内酰胺类 青霉素类：青霉素类：天然青霉素作用机制均为抑制细菌细胞壁的生物合成。自1959年以来，先后合成了具有耐酸、耐酶、广谱等特点的半合成青霉素。(如广谱的阿莫西林、氨苄西林等，它们对革兰阳性或阴性菌均有作用。耐酸，可口服，但不耐酶，对耐药金黄色葡萄球菌无效。)头孢菌素类：头孢菌素类：作用机制均为抑制细菌细胞壁的生物合成。作用机制均为抑制细菌细胞壁的生物合成。第一代常见皮疹等过敏反应，偶见过敏性休克。第一、二、三代有不同程度的肾毒性，第四代没见肾损害报道。第一代：头孢羟氨苄、头孢氨苄、头孢唑啉、第一代：头孢羟氨苄、头孢氨苄、头孢唑啉、头孢拉啶、头孢丙烯。口服
10、主要治疗革兰阳头孢拉啶、头孢丙烯。口服主要治疗革兰阳性菌，性菌，第二代：头孢呋辛脂、头孢克洛、头孢孟多。第二代：头孢呋辛脂、头孢克洛、头孢孟多。可为一般革兰阴性菌感染的首选药，另对革可为一般革兰阴性菌感染的首选药，另对革兰阳性菌及流感嗜血杆菌也有较强作用。兰阳性菌及流感嗜血杆菌也有较强作用。第三代：头孢噻肟、头孢曲松、头孢克肟、第三代：头孢噻肟、头孢曲松、头孢克肟、头孢地尼。口服主要用于革兰阴性菌所致头孢地尼。口服主要用于革兰阴性菌所致各系统的中度感染。各系统的中度感染。第四代：头孢皮罗、头孢吡肟、头孢唑南。第四代：头孢皮罗、头孢吡肟、头孢唑南。用于其他抗生素治疗无效的严重感染或对用于其他抗生
11、素治疗无效的严重感染或对其他抗生素耐药的细菌引起的各系统严重其他抗生素耐药的细菌引起的各系统严重感染感染其他其他-内酰胺类：内酰胺类：-内酰胺类抑制药（例内酰胺类抑制药（例如克拉维酸，其与如克拉维酸，其与-内酰胺类抗生素合用，内酰胺类抗生素合用，可明显增强抗菌作用）；可明显增强抗菌作用）；二、大环内酯类二、大环内酯类此类药共同特点为：1.作用机制相同，均为抑制细菌蛋白质合成，起快速抑菌作用，有些在高浓度下也有杀菌作用。2.抗菌谱窄，主要用于大多数需氧革兰阳性菌和阴性球菌、厌氧菌等感染。对衣原体、支原体、军团菌等非典型病原体也具有良好作用。3.目前除阿奇霉素外均在肝代谢。4.毒性低微，口服的主要
12、副作用为胃肠反应，静注易引起血栓性静脉炎。偶见皮疹，瘙痒。三、林可霉素类三、林可霉素类此类包括林可霉素（洁霉素）和克林霉素（氯洁霉素）。抗菌谱与红霉素相同，克林霉素抗菌活性比林克霉素强，口服吸收好且不受食物影响，毒性较小，主要经肝代谢，均为抑制细菌蛋白质的合成。克林霉素和林可霉素与氯霉素、红霉素的作用靶点相同，故不宜合用。四、氨基苷类四、氨基苷类包括链霉素、庆大霉素、卡那霉素、西索米星以及人工半合成的妥布霉素、阿米卡星、奈替米星等。共同特点：1.作用机制均为抑制细菌蛋白质的合成，抗菌谱广。2.水溶性好，化学性质稳定。3.口服难吸收，口服用于胃肠道感染及消毒。4.易产生耐药性。5.不良反应：损害
13、第八对脑神经（临床反应可分为两类：一为前庭功能损害，口有眩晕、恶心、呕吐、眼球震颤和平衡障碍等。另一为耳蜗神经损害，表现为听力减退，甚至耳聋。）；肾毒性；神经肌肉阻断作用；过敏反应。五、多粘菌素类五、多粘菌素类多粘菌素对生长繁殖期和静止期的细菌均有效。细菌对其不易产生耐药性。但毒性较大，主要表现在肾脏及神经系统两方面，偶见白细胞减少和肝脏毒性。六、四环素类六、四环素类抗菌谱极广，包括需氧和厌氧的革兰阳性和阴性菌、立克次体、衣原体、支原体、和螺旋体，还有间接抑制阿米巴原虫的作用。可分为天然品与半合成品两类。天然品有金霉素、土霉素、四环素等；半合成品有多西环素和米诺环素。七、氯霉素类七、氯霉素类氯
14、霉素是治疗眼部感染的首选药。不良反应：1.抑制骨髓造血功能（包括可逆性血细胞减少和不可逆的再生障碍性贫血。）2.灰婴综合征et alGREECE,TURKEYGERMANY,USA LAT-21996,Gazouli.et alUSA在机体抵抗力差时，局部感染的细菌可侵入血循环造成菌血症。具有抗菌谱广，抗菌力强，组织浓度高，与其他常用抗菌药无交叉耐药性，不良反应相对较少等特点。头胞噻肟酶FOX-11994,Gonzalez Leiza.et alGreece多粘菌素对生长繁殖期和静止期的细菌均有效。抗生素对产ESBLs菌株体外抗菌活性监测发现，碳青霉烯类一直维持强的抗菌活性，复合制剂中有治疗作
15、用的头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦存在10%左右的耐药，因此在重症感染时，主张选择碳青霉烯类。金黄色葡萄球菌感染的治疗et alITALI吲哚阳性变形杆菌（100%）ESBLs(超广谱-内酰胺酶)院内感染分离的金葡菌中MRSA占60%以上，耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌的比例更高。et alARGENTINA氨基苷类、大环内酯类、四环素类、氯霉素类在第三代的基础上增加了抗厌氧菌活性。第二代：头孢呋辛脂、头孢克洛、头孢孟多。FOX-11994,Gonzalez Leiza.多粘菌素对生长繁殖期和静止期的细菌均有效。人工合成抗菌素人工合成抗菌素喹诺酮类喹诺酮类磺胺类磺胺类其他合成抗菌药：其他合
16、成抗菌药：1.甲氧苄啶（甲氧苄啶（TMP），又名磺胺增效剂。），又名磺胺增效剂。2.硝基呋喃类硝基呋喃类 如：呋喃妥因、呋喃唑酮。如：呋喃妥因、呋喃唑酮。3.硝基咪唑类硝基咪唑类 如：甲硝唑、替硝唑。如：甲硝唑、替硝唑。八、喹诺酮类八、喹诺酮类作用机制：通过抑制细菌DNA回旋酶，阻碍DNA合成而导致细菌死亡。具有抗菌谱广，抗菌力强，组织浓度高，与其他常用抗菌药无交叉耐药性，不良反应相对较少等特点。不良反应：1.可引起骨关节软组织的损伤，故不宜用于妊娠期妇女和骨骼系统未发育完全小儿。2.可引起中枢神经系统不良反应，故不能用于有癫痫病史的患者。第一代，如：萘啶酸、吡哌酸等。抗菌谱窄，仅用于泌尿道和
17、肠道感染。第二代，如：诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星等。达到第一、二代头孢的疗效。第三代，如：司帕沙星、左氧氟沙星、格帕沙星等。综合临床疗效达到第三代头孢第四代，如：克林沙星、加替沙星等。在第三代的基础上增加了抗厌氧菌活性。九、磺胺类九、磺胺类通过干扰细菌的叶酸代谢而抑制细菌的生长繁殖。抗菌谱广，但不良反应较多，常见有：恶心、呕吐、皮疹、发热、溶血性贫血、粒细胞减少、肝脏损害、肾损害等，为防止肾损害，应在服药期间多饮水，同服等量碳酸氢钠。此类包含如：磺胺嘧啶（SD），磺胺甲噁唑（SMZ），柳氮磺吡啶（SASP），磺胺嘧啶银（SD-Ag）等。抗菌药物主要作用机制抗菌药物主要作用机制主要作用机制主要
18、作用机制 代表类抗生素代表类抗生素 阻碍细菌细胞壁的合成 青霉素类、头孢菌素类、万古霉素、磷霉素、杆菌肽 阻碍细菌蛋白质的合成 氨基苷类、大环内酯类、四环素类、氯霉素类 抑制细菌DNA的合成 喹诺酮类 影响细菌RNA的合成 利福平 影响细胞膜的通透性 多粘霉素B及E、两性霉素B、制霉菌素、新生霉素 影响细菌叶酸的合成 磺胺类、TMP（又名磺胺增效剂）影响细胞膜影响细胞膜通透性通透性阻碍蛋白质的合成阻碍蛋白质的合成阻碍细胞壁合成阻碍细胞壁合成抑制抑制DNADNA核核酸合成酸合成抗菌药物作用靶位 Georgopapadakou&Walsh(1994)Science 264(37)1-3抗生素之间的
19、相互作用抗生素之间的相互作用 第1类 繁殖期杀菌药（速效杀菌剂）如：青霉素类、头孢菌素类、万古霉素。第2类 静止期杀菌药（缓效杀菌剂）如：氨基苷类、多粘菌素类、喹诺酮类、利福霉素类。第3类 速效抑菌剂 如：四环素类、氯霉素类、林可霉素、大环内酯类。第4类 慢效抑菌剂 如：磺胺类。第1类+第2类：协同第1类+第3类：拮抗第3类+第4类：相加第2类+第3类：相加第1类+第4类：无关或相加氨基苷类抗生素彼此间不宜合用，与多粘霉素也不宜联用，主要原因是对肾脏的毒性。抗菌药物与细菌耐药性细菌耐药性从医院内向医院外扩散不仅引起医院内感染，而且引起社区感染，如耐青霉素肺炎球菌，MRSA等原因？细菌耐药机制细
20、菌耐药性的客观存在MRS MRSA MRSEVREVRS VRSA VRSEMDR-TB耐氨苄西林流感嗜血杆菌细菌耐药机制青霉素广泛使用，耐青霉素金葡菌迅速增加金葡菌引起的医院感染增加消毒与隔离控制金葡菌医院感染取得良效1960年，甲氧西林问世MRSA的出现VISA的出现细菌耐药机制一、产生抗菌药物灭活酶二、抗菌药物作用靶位改变三、细菌细胞膜通透性改变，抗菌药物不易进入四、细菌将抗菌药物泵出细菌细胞外五、其他机制一、产生抗菌药物灭活酶1、-内酰胺酶2、氨基糖苷钝化酶3、氯霉素乙酰转移酶4、红霉素酯化酶扩散：某些细菌能产生可溶性物质，分解结缔组织基质中的透明质酸，造成皮下扩散,如化脓性链球菌。固
21、有产型-内酰胺酶的突变株产酶水平高，与抗生素的存在与否无关国内监测发现头孢吡肟的敏感率大多在70%90%之间，主要原因是合并产ESBLs影响了头孢吡肟的抗菌活性。不良反应：损害第八对脑神经（临床反应可分为两类：一为前庭功能损害，口有眩晕、恶心、呕吐、眼球震颤和平衡障碍等。用于其他抗生素治疗无效的严重感染或对其他抗生素耐药的细菌引起的各系统严重感染嗜麦芽窄食单胞菌感染：也可引起广泛的院内感染，其危险因素包括恶性肿瘤、中心静脉导管和广谱抗生素。3另有些细菌，通过粘膜上皮细胞进入皮下组织，并进一步扩散如链球菌所致丹毒及蜂窝组织炎等。型内酰胺酶基因所处的位置第1类+第4类：无关或相加氨基苷类、大环内酯
22、类、四环素类、氯霉素类BIL-11994,Fosberry.产型-内酰胺酶的突变株与诱导株比较ESBLs(超广谱-内酰胺酶)多粘菌素对生长繁殖期和静止期的细菌均有效。扩散：某些细菌能产生可溶性物质，分解结缔组织基质中的透明质酸，造成皮下扩散,如化脓性链球菌。et alSAUDI ARABIA抗菌药物主要作用机制院内感染分离的金葡菌中MRSA占60%以上，耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌的比例更高。et al JAPAN如何控制产生 型内酰胺酶的稳定去抑制株的产生？如何控制通过质粒介导的产生型内酰胺酶的细菌耐药性的传播？-内酰胺酶革兰阳性菌中葡萄球菌是产-内酰胺酶的主要致病菌。水解青霉素类，胞外酶，
23、可诱导，肠球菌少产酶。革兰阴性菌均可产生某些染色体介导的-内酰胺酶。其中多数可水解头胞菌素。革兰阴性菌产生的-内酰胺酶远较革兰阳性菌多而广泛。-内酰胺酶的分类1980(Ambler RP)Class A (活性丝氨酸残基(P)Class B (金属酶)(主要C)Class C (丝氨酸残基在活性部位带aa 序列/染色体介导)(C)Class D (苯唑西林酶)(P)ESBLs(超广谱-内酰胺酶)主要由克雷伯肺炎杆菌和大肠埃希菌等肠杆菌产生的,由TEM-1、2及SHV-1点突变引起的,能灭活头孢泊肟、头孢他定、头孢曲松、头孢噻肟、氨曲南等三代头孢菌素的,由质粒介导且对酶抑制剂敏感的-内酰胺酶,为
24、丝氨酸蛋白酶,水解内酰胺环,目前已有多种,与细菌多重耐药有关。ESBLs(超广谱-内酰胺酶)ESBLs的代表菌株 大肠埃希菌(主要)克雷伯肺炎杆菌(主要)黏质沙雷菌弗劳地枸橼酸菌阴沟肠杆菌铜绿假单胞菌等ESBLs(超广谱-内酰胺酶)ESBLs的靶抗菌素头孢泊肟 头孢他定头孢曲松 头孢噻肟氨曲南ESBLs(超广谱-内酰胺酶)怀疑ESBLs存在的临床证据1.药物敏感试验对多种头孢菌素耐药 (若确认ESBL存在,即使三代头孢敏感也应报告耐药)2.大肠杆菌尿路感染用三代头孢治疗效果不好3.肺炎杆菌感染败血症用三代头孢治疗效果不好院内感染分离的金葡菌中MRSA占60%以上，耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌的
25、比例更高。第四代：头孢皮罗、头孢吡肟、头孢唑南。二、抗菌药物作用靶位改变VRS VRSA VRSEet alGUATEMALA第一代，如：萘啶酸、吡哌酸等。国内监测发现头孢吡肟的敏感率大多在70%90%之间，主要原因是合并产ESBLs影响了头孢吡肟的抗菌活性。具有抗菌谱广，抗菌力强，组织浓度高，与其他常用抗菌药无交叉耐药性，不良反应相对较少等特点。阴沟肠杆菌感染的治疗：因阴沟肠杆菌是肠杆菌科细菌中产头孢菌素酶菌株的代表，普通三代头孢菌素及复合制剂极易筛选出去阻遏高产的突变菌落，造成治疗的失败。编码产生 型内酰胺酶并在耐药监测中发现碳青霉烯类抗生素与头孢菌素仅存在部分交叉耐药，因此碳青霉烯类抗生
26、素耐药铜绿假单胞菌的感染仍有许多可选头孢他啶，同样头孢他啶耐药铜绿假单胞菌感染仍有许多可选碳青霉烯类抗生素。磺胺类、TMP（又名磺胺增效剂）抗菌谱广，但不良反应较多，常见有：恶心、呕吐、皮疹、发热、溶血性贫血、粒细胞减少、肝脏损害、肾损害等，为防止肾损害，应在服药期间多饮水，同服等量碳酸氢钠。通过干扰细菌的叶酸代谢而抑制细菌的生长繁殖。编码产生 型内酰胺酶作用机制：通过抑制细菌DNA回旋酶，阻碍DNA合成而导致细菌死亡。金黄色葡萄球菌感染的治疗毒性低微，口服的主要副作用为胃肠反应，静注易引起血栓性静脉炎。et alGreeceLAT-11993,Tzouvelekis.ESBLs(超广谱-内酰
27、胺酶)产ESBLs细菌感染的治疗可以选择亚胺培南、阿米卡星、酶复合制剂、如舒普深头孢西丁、喹洛酮类治疗目前似以亚胺配能效果较佳染色体介导 型内酰胺酶(AmpC酶)产生菌株铜绿假单胞菌（100%）吲哚阳性变形杆菌（100%）肠杆菌属（80%）枸橼酸菌属（80%）沙雷菌属（80%）摩根菌属普罗威登斯菌染色体介导 型内酰胺酶(AmpC酶)产生机制 染色体AmpC基因突变 型内酰胺酶 （通常产量较高）染色体介导 型内酰胺酶(AmpC酶)染色体AmpC基因去阻抑活化（该基因通常处于被抑制状态，在使用三代头胞时被活化）编码产生 型内酰胺酶一般情况下产量较低，一经诱导产量急剧增加去掉抗生素后又减低至原来水平
28、克拉维酸是 型内酰胺酶的强诱导剂；CMY-11989,Bauernfeind.抗菌谱与红霉素相同，克林霉素抗菌活性比林克霉素强，口服吸收好且不受食物影响，毒性较小，主要经肝代谢，均为抑制细菌蛋白质的合成。et al JAPAN编码产生 型内酰胺酶 型内酰胺酶的特点et alGUATEMALA编码产生 型内酰胺酶et al PAKISTANa 诱导型 阴沟肠杆菌 P99多粘菌素对生长繁殖期和静止期的细菌均有效。克雷伯肺炎杆菌(主要)染色体AmpC基因突变et al JAPAN国内不同地区MRSA的分离率为同期分离金葡菌的25.抗菌谱广，但不良反应较多，常见有：恶心、呕吐、皮疹、发热、溶血性贫血、
29、粒细胞减少、肝脏损害、肾损害等，为防止肾损害，应在服药期间多饮水，同服等量碳酸氢钠。如何控制产生 型内酰胺酶的稳定去抑制株的产生？如何控制通过质粒介导的产生型内酰胺酶的细菌耐药性的传播？认真作好细菌耐药性的监测染色体介导 型内酰胺酶(AmpC酶)通过干扰细菌的叶酸代谢而抑制细菌的生长繁殖。影响细菌RNA的合成产内酰胺酶金葡菌 耐霉青霉素如苯唑西林 氯唑西林、氟氯西林、双氯西林染色体介导 型内酰胺酶(AmpC酶)诱导机制 内酰胺类抗生素治疗时破坏了细菌的细胞壁，产生一些糖肽链的碎片，这些碎片有胞外进入胞内，与AmpC基因上的阻抑蛋白结合，使 AmpC基因去阻抑，启动子活化，开始表达AmpC基因。
30、染色体介导 型内酰胺酶(AmpC酶)型内酰胺酶基因所处的位置 染色体（经典）肠杆菌属、枸橼酸杆菌、假单胞菌属 质粒（新近发现）大肠杆菌、克雷伯杆菌染色体介导 型内酰胺酶(AmpC酶)质粒介导的AmpC酶除染色体介导的AmpC酶外，还有由质粒介导的AmpC酶。来源：染色体上的 型内酰胺酶诱导酶基因移至质粒，使大肠埃希菌、克雷伯肺炎杆菌的临床株获得质粒介导的AmpC酶。染色体上的基因来源于肠杆菌、枸橼酸菌属和假单胞菌属。已报告有18种。染色体介导 型内酰胺酶(AmpC酶)产型-内酰胺酶的突变株与诱导株比较固有产型-内酰胺酶的突变株产酶水平高，与抗生素的存在与否无关诱导产型-内酰胺酶的诱导株没有内酰
31、胺类抗生素存在时，产酶维持在较低的基线水平，一旦有内酰胺类抗生素存在时，产酶量急剧增加，在停用内酰胺类抗生素后，产酶水平逐渐下降，然后回复到基线水平。质粒介导 型内酰胺酶(AmpC酶)类型 时间、发现者 国家或地区 CMY-11989,Bauernfeind.et alKOREA MIR-11990,Papanicolaou.et alUSA LAT-11993,Tzouvelekis.et al GREECE BIL-1 1994,Fosberry.et al PAKISTAN FOX-11994,Gonzalez Leiza.et alARGENTINA MOX-11994,Horii.e
32、t al JAPAN质粒介导 型内酰胺酶(AmpC酶)类型 时间、发现者 国家或地区CMY-21996,Bauernfeind.et alGREECE,TURKEYGERMANY,USA LAT-21996,Gazouli.et alGreeceFOX-21997,Bauernfeind.et alGUATEMALAACT-11997,Bradford.et alUSADHA-11998,Barnaud.et alSAUDI ARABIAFOX-31998,Marchese.et alITALI 型内酰胺酶的特点1.多在抗生素治疗特别是应用三代头胞菌素的过程中诱导产生，并与持续产 型内酰胺酶的
33、细菌突变株的选择有关。2.许多新型头胞菌素是该酶的弱诱导剂，如三代头胞菌素；具有选择去阻抑突变株的作用。3.克拉维酸是 型内酰胺酶的强诱导剂；所有内酰胺酶抑制剂均不能抑制 型内酰胺酶。型内酰胺酶的特点4.产型内酰胺酶的突变株不仅对三代头胞耐药，而且对酶抑制剂复合制剂也耐药。5.目前约有30%-50%的肠杆菌、枸橼酸杆菌、沙雷菌等高产型内酰胺酶。6.亚胺培南是型内酰胺酶的诱导剂之一，由于其对 型内酰胺酶高度稳定，但不选择去阻抑突变株。型内酰胺酶的分类分类 表达形式 菌株 其他命名a 诱导型 阴沟肠杆菌 P99b 持续型 大肠埃希菌 AmpC酶c 诱导型 普通变形杆菌头胞呋辛酶 头胞噻肟酶d 诱导
34、型铜绿假单胞菌 Sabath-Abraham酶 型内酰胺酶的临床意义1.随着新型头胞菌素的使用量的增加，能产生诱导型的 型内酰胺酶，导致对内酰胺类多重耐药的细菌迅速出现，并成为医院感染的重要致病菌。2.在ICU及烧伤等重症病人对肠杆菌、沙雷菌和铜绿假单胞菌等能产生诱导型 型 内酰胺酶的细菌高度易感。第一代常见皮疹等过敏反应，偶见过敏性休克。综合临床疗效达到第三代头孢LAT-11993,Tzouvelekis.型内酰胺酶的分类口服主要用于革兰阴性菌所致各系统的中度感染。ESBLs(超广谱-内酰胺酶)在第三代的基础上增加了抗厌氧菌活性。第三代：头孢噻肟、头孢曲松、头孢克肟、头孢地尼。天然抗生素：是
35、指由微生物培养液中提取获得。染色体介导 型内酰胺酶(AmpC酶)可引起中枢神经系统不良反应，故不能用于有癫痫病史的患者。甲氧苄啶（TMP），又名磺胺增效剂。耐氨苄西林流感嗜血杆菌3另有些细菌，通过粘膜上皮细胞进入皮下组织，并进一步扩散如链球菌所致丹毒及蜂窝组织炎等。第二代，如：诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星等。第1类+第4类：无关或相加抗菌谱与红霉素相同，克林霉素抗菌活性比林克霉素强，口服吸收好且不受食物影响，毒性较小，主要经肝代谢，均为抑制细菌蛋白质的合成。细菌耐药性从医院内向医院外扩散 型内酰胺酶的特点et alGREECE,TURKEYGERMANY,USA LAT-21996,Gazou
36、li.在我国高度耐药比例大约为5%左右，但近年的监测发现其中介率(青霉素最低抑菌浓度0.染色体（经典）型内酰胺酶的临床意义3.如何控制产生 型内酰胺酶的稳定去抑制株的产生？如何控制通过质粒介导的产生型内酰胺酶的细菌耐药性的传播？合理使用抗菌药物正确洗手认真作好细菌耐药性的监测临床常见病原菌的治疗1.肺炎链球菌感染的治疗：近年来主要关注的是青霉素耐药水平，主要是高度耐药(青霉素最低抑菌浓度2mg/L)的比例。在我国高度耐药比例大约为5%左右，但近年的监测发现其中介率(青霉素最低抑菌浓度0.121mg/L)可达10%20%。因此青霉素目前仍为肺炎链球菌感染的有效药物，但必须注意其耐药的存在，尤其是
37、在肺炎链球菌脑膜炎、败血症治疗时。2.葡萄球菌感染的治疗：主要是耐甲氧西林菌株所占的比例。由于耐甲氧西林葡萄球菌产生了新的PBP2a，对-内酰胺抗生素亲和力较低，同时又有诱导mecA基因表达的作用，因此所有-内酰胺抗生素均不适用，往往需要选择糖肽类抗生素如万古霉素、去甲万古霉素或替考拉宁进行治疗。国内不同地区MRSA的分离率为同期分离金葡菌的25.9%93.75%；院内感染分离的金葡菌中MRSA占60%以上，耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌的比例更高。不同的菌种选择糖肽类抗生素的品种也有差别，由于替考拉宁对溶血葡萄球菌的作用较差，因此在溶血葡萄球菌感染选择糖肽类抗生素时常选择万古霉素或去甲万古霉素
38、。金黄色葡萄球菌感染的治疗普通金葡菌 青霉素类 红霉素 奎诺酮类 磺胺类等 产内酰胺酶金葡菌 耐霉青霉素如苯唑西林 氯唑西林、氟氯西林、双氯西林耐甲氧西林金葡菌 轻度感染 利福平 SMZ-TMP 环丙沙新 严重感染 万古霉素 去甲万古霉素 壁霉素 3.肠球菌感染的治疗：肠球菌感染的治疗最基本的抗生素使用类型是氨苄西林加庆大霉素，若对庆大霉素高度耐药(庆大霉素最低抑菌浓度MIC1000mg/L时)，常由于氨基糖甙类复合钝化酶造成耐药，常需选用糖肽类抗生素，若出现万古霉素耐药，能否选择替考拉宁主要取决于是通过VanA还是VanB基因造成耐药，若是通过VanB基因造成对万古霉素耐药，可选择替考拉宁进
39、行治疗。4.铜绿假单胞菌感染：由于存在膜通透性低、生物被膜、产生头孢菌素酶、金属酶及主动外排等耐药机制，对许多抗菌药物天然耐药。即使对其作用比较强的碳青霉烯类抗生素亚胺培南和美罗培南、三代头孢菌素的头孢他啶、第四代头孢菌素头孢吡肟、复合制剂头孢哌酮/舒巴坦和哌拉西林/他唑巴坦、氨基糖甙类的阿米卡星及喹诺酮类的环丙沙星，近年大医院的耐药监测发现其敏感率均在85%以下。并在耐药监测中发现碳青霉烯类抗生素与头孢菌素仅存在部分交叉耐药，因此碳青霉烯类抗生素耐药铜绿假单胞菌的感染仍有许多可选头孢他啶，同样头孢他啶耐药铜绿假单胞菌感染仍有许多可选碳青霉烯类抗生素。5.肺炎克雷伯菌和大肠埃希菌感染治疗：耐药
40、监测的主要任务是超广谱-内酰胺酶(ESBLs)的检出率及治疗药物的体外抗菌活性比较。抗生素对产ESBLs菌株体外抗菌活性监测发现，碳青霉烯类一直维持强的抗菌活性，复合制剂中有治疗作用的头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦存在10%左右的耐药，因此在重症感染时，主张选择碳青霉烯类。6.阴沟肠杆菌感染的治疗：因阴沟肠杆菌是肠杆菌科细菌中产头孢菌素酶菌株的代表，普通三代头孢菌素及复合制剂极易筛选出去阻遏高产的突变菌落，造成治疗的失败。在-内酰胺抗生素中比较合适的是第四代头孢菌素头孢吡肟及碳青霉烯类。国内监测发现头孢吡肟的敏感率大多在70%90%之间，主要原因是合并产ESBLs影响了头孢吡肟的抗菌活性
41、。7.不动杆菌属细菌感染：不动杆菌对一、二代头孢菌素，半合成广谱青霉素的耐药率达70%80%，对第三代头孢菌素的耐药率达50%。不动杆菌为条件致病菌，主要分离于院内感染的病人，从耐药监测发现，近年临床分离率明显上升，比较敏感的抗菌药物主要有碳青霉烯类、头孢哌酮/舒巴坦、阿米卡星和环丙沙星。et alGreece质粒介导 型内酰胺酶(AmpC酶)作用机制均为抑制细菌细胞壁的生物合成。型内酰胺酶基因所处的位置铜绿假单胞菌感染：由于存在膜通透性低、生物被膜、产生头孢菌素酶、金属酶及主动外排等耐药机制，对许多抗菌药物天然耐药。还有在传染病中起主要作用或起部分致病作用的如白喉、破伤风的毒素以及链球菌的红
42、斑毒素等。编码产生 型内酰胺酶亚胺培南是型内酰胺酶的诱导剂之一，由于其对 型内酰胺酶高度稳定，但不选择去阻抑突变株。3另有些细菌，通过粘膜上皮细胞进入皮下组织，并进一步扩散如链球菌所致丹毒及蜂窝组织炎等。毒性低微，口服的主要副作用为胃肠反应，静注易引起血栓性静脉炎。产型-内酰胺酶的突变株与诱导株比较Class A (活性丝氨酸残基(P)在第三代的基础上增加了抗厌氧菌活性。ESBLs(超广谱-内酰胺酶)抑制骨髓造血功能（包括可逆性血细胞减少和不可逆的再生障碍性贫血。静止期杀菌药（缓效杀菌剂）质粒介导 型内酰胺酶(AmpC酶)et al GREECE第二代，如：诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星等。国内
43、不同地区MRSA的分离率为同期分离金葡菌的25.第三代：头孢噻肟、头孢曲松、头孢克肟、头孢地尼。在我国高度耐药比例大约为5%左右，但近年的监测发现其中介率(青霉素最低抑菌浓度0.产型内酰胺酶的突变株不仅对三代头胞耐药，而且对酶抑制剂复合制剂也耐药。et alGUATEMALA在-内酰胺抗生素中比较合适的是第四代头孢菌素头孢吡肟及碳青霉烯类。第三代：头孢噻肟、头孢曲松、头孢克肟、头孢地尼。第二代，如：诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星等。因此青霉素目前仍为肺炎链球菌感染的有效药物，但必须注意其耐药的存在，尤其是在肺炎链球菌脑膜炎、败血症治疗时。第三代：头孢噻肟、头孢曲松、头孢克肟、头孢地尼。其中多数可
44、水解头胞菌素。不动杆菌属细菌感染：不动杆菌对一、二代头孢菌素，半合成广谱青霉素的耐药率达70%80%，对第三代头孢菌素的耐药率达50%。院内感染分离的金葡菌中MRSA占60%以上，耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌的比例更高。克拉维酸是 型内酰胺酶的强诱导剂；并在耐药监测中发现碳青霉烯类抗生素与头孢菌素仅存在部分交叉耐药，因此碳青霉烯类抗生素耐药铜绿假单胞菌的感染仍有许多可选头孢他啶，同样头孢他啶耐药铜绿假单胞菌感染仍有许多可选碳青霉烯类抗生素。染色体上的基因来源于肠杆菌、枸橼酸菌属和假单胞菌属。et al GREECE第1类+第2类：协同质粒介导 型内酰胺酶(AmpC酶)在我国高度耐药比例大约为5%左右，但近年的监测发现其中介率(青霉素最低抑菌浓度0.8.嗜麦芽窄食单胞菌感染：也可引起广泛的院内感染，其危险因素包括恶性肿瘤、中心静脉导管和广谱抗生素。这种菌由于天然产金属酶而对碳青霉烯类和许多-内酰胺类耐药。治疗嗜麦芽窄食单胞菌除了头孢哌酮/舒巴坦、头孢他啶、替卡西林/克拉维酸外，还有米喏环素、甲氧苄啶/磺胺甲基异恶唑。
