1、第七章第七章 肾上腺素肾上腺素能药物能药物学习目标学习目标n掌握掌握各类型典型药物的化学结构、理化性质及各类型典型药物的化学结构、理化性质及作用特点，肾上腺素受体激动剂的结构类型和作用特点，肾上腺素受体激动剂的结构类型和苯乙胺类、苯异丙胺类药物的基本结构、理化苯乙胺类、苯异丙胺类药物的基本结构、理化通性通性n熟悉熟悉肾上腺素受体拮抗剂的分类，肾上腺素受肾上腺素受体拮抗剂的分类，肾上腺素受体激动剂和体激动剂和-受体阻断剂的构效关系受体阻断剂的构效关系n了解了解肾上腺素受体的分类及其生理功能，肾上肾上腺素受体的分类及其生理功能，肾上腺素受体激动剂和拮抗剂的作用机制腺素受体激动剂和拮抗剂的作用机制传
2、出神经系统传出神经系统 乙乙酰酰胆胆碱碱N胆胆碱碱受受体体无无神神经经节节乙乙酰酰胆胆碱碱N胆胆碱碱受受体体去去甲甲肾肾上上腺腺素素乙乙酰酰胆胆碱碱乙乙酰酰胆胆碱碱肾肾上上腺腺素素能能受受体体M胆胆碱碱受受体体N胆胆碱碱受受体体效效应应器器骨骨骼骼肌肌神神经经节节神神经经节节自自主主神神经经运运动动神神经经CNS肾上腺素能药物肾上腺素能药物的作用靶点的作用靶点交感神经交感神经学习内容学习内容n一、肾上腺素受体激动剂一、肾上腺素受体激动剂n二、肾上腺素受体拮抗剂二、肾上腺素受体拮抗剂第一节第一节 肾上腺素受体激动剂肾上腺素受体激动剂 adrenergic receptor agonistsn拟肾
3、上腺素药：通过直接与肾上腺素能受拟肾上腺素药：通过直接与肾上腺素能受体结合或促使肾上腺素能神经释放介质，体结合或促使肾上腺素能神经释放介质，兴奋交感神经而发挥作用的药物，亦称为兴奋交感神经而发挥作用的药物，亦称为拟交感神经药（拟交感神经药（sympathomimetics），拟），拟交感胺（交感胺（sympathomimetic amines）等。）等。n按药理作用分类按药理作用分类n直接作用药直接作用药 与与AD能受体结合，产生能受体结合，产生、型作用型作用（大多数药物）（大多数药物）n间接作用药间接作用药 促进促进AD能神经释放递质能神经释放递质n混合作用药混合作用药按作用的受体分类按作用
4、的受体分类na a1受体激动剂：升高血压和抗休克受体激动剂：升高血压和抗休克na a2受体激动剂：治疗鼻粘膜充血、止血和降低眼压受体激动剂：治疗鼻粘膜充血、止血和降低眼压n中枢中枢a a2受体激动剂：降血压受体激动剂：降血压nb b1受体激动剂：强心和抗休克受体激动剂：强心和抗休克nb b2受体激动剂：平喘和改善微循环，及防止早产受体激动剂：平喘和改善微循环，及防止早产nb b3受体激动剂：尚在研究中，可调节人体内热量平受体激动剂：尚在研究中，可调节人体内热量平衡、葡萄糖代谢、能量消耗，纠正产热不足，临床衡、葡萄糖代谢、能量消耗，纠正产热不足，临床有望用于治疗糖尿病和肥胖症有望用于治疗糖尿病和
5、肥胖症按化学结构分类按化学结构分类n苯乙胺类苯乙胺类n苯异丙胺类苯异丙胺类l 1.基本结构基本结构l 2.常用药物常用药物R1R2R3R4R5CHCH药物名称药物名称 化化 学学 结结 构构 R1 R2 R3 R4 R5肾上腺素肾上腺素-OH -OH -OH -H -NHCH3去甲肾上腺素去甲肾上腺素-OH -OH -OH -H -NH2异丙肾上腺素异丙肾上腺素-OH -OH -OH -H -NHCH(CH3)2多巴胺多巴胺-OH -OH -H -H -NH2沙丁胺醇沙丁胺醇-OH-CH2OH -OH -H -C(CH3)3-苯乙胺苯乙胺343.化学通性化学通性n酸碱性酸碱性n两性化合物两性化
6、合物酚羟基显酸性，氨基显碱性酚羟基显酸性，氨基显碱性n与碱成盐不稳定，易氧化，其药用注射剂均是与碱成盐不稳定，易氧化，其药用注射剂均是与酸成盐，临床上不能与碱性注射剂配伍使用。与酸成盐，临床上不能与碱性注射剂配伍使用。n3.化学通性化学通性n 稳定性和显色反应稳定性和显色反应防氧化措施：调防氧化措施：调PH34，加抗氧化剂（除了亚硫酸氢钠）和金属离子螯合，加抗氧化剂（除了亚硫酸氢钠）和金属离子螯合剂，安瓿充惰性气体。避光、密闭、阴凉处保存。剂，安瓿充惰性气体。避光、密闭、阴凉处保存。肾上腺素能受体激动剂口服问题和注肾上腺素能受体激动剂口服问题和注射剂的应用问题射剂的应用问题n剂型：注射剂剂型：
7、注射剂n原因：肾上腺素受体激动剂具有酸碱两原因：肾上腺素受体激动剂具有酸碱两性，易在胃肠道解离，不易吸收，而且性，易在胃肠道解离，不易吸收，而且在肠道中能迅速被碱性肠液所破坏，故在肠道中能迅速被碱性肠液所破坏，故口服无效口服无效。n给药途径：静脉注射。给药途径：静脉注射。n典型药物：盐酸肾上腺素典型药物：盐酸肾上腺素 Adrenaline 结构与性质结构与性质HOHOHCH3NHOHHCl*n作用：兴奋作用：兴奋a a受体和受体和b b受体受体n用途：治疗过敏性休克、支气管哮喘及用途：治疗过敏性休克、支气管哮喘及心脏骤停的急救等。心脏骤停的急救等。OHNOHOCH3OH3CCH3H3COH3C
8、CH3H3C地匹福林地匹福林 Dipivefrin：稳定性增强稳定性增强（肾上腺素异戊酯）（肾上腺素异戊酯）透膜吸收改善透膜吸收改善 作用时间延长作用时间延长 治疗开角型青光眼治疗开角型青光眼 肾上腺素的前药肾上腺素的前药n重酒石酸去甲肾上腺素重酒石酸去甲肾上腺素结构结构性质性质OHHHOHONH2OOOHHOHOHHOHH2O#n作用：兴奋作用：兴奋a a受体，具有很强的血管收缩受体，具有很强的血管收缩作用。作用。n用途：静滴治疗各种休克（升压），口用途：静滴治疗各种休克（升压），口服治疗消化道出血。服治疗消化道出血。盐酸异丙肾上腺素盐酸异丙肾上腺素 Isoprenaline（喘息定）（喘息
9、定）结构结构 性质性质 药用：消旋体药用：消旋体OHHOHONHCH3CH3HCl#n作用：兴奋作用：兴奋b b受体，受体，有正性肌力、加快心有正性肌力、加快心率（率（b b1）和松弛支气管平滑肌（）和松弛支气管平滑肌（b b2）的）的作用作用。n用途：治疗支气管哮喘、过敏性哮喘、用途：治疗支气管哮喘、过敏性哮喘、慢性肺气肿、低血压及中毒性休克等。慢性肺气肿、低血压及中毒性休克等。盐酸多巴胺盐酸多巴胺 Dopamineydrochloride 结构结构 性质性质HOHONH2HCl#n作用：多巴胺受体激动剂，能增强心肌作用：多巴胺受体激动剂，能增强心肌收缩力，升高血压。收缩力，升高血压。n用途
10、：治疗各种类型休克。用途：治疗各种类型休克。沙丁胺醇沙丁胺醇 Salbutamol 结构结构 性质性质CH3CH3NHOHCH3HOHO#n作用：选择性兴奋作用：选择性兴奋b2b2受体，有较强的支受体，有较强的支气管扩张作用，作用持续时间较长。气管扩张作用，作用持续时间较长。n用途：主要用于平喘。用途：主要用于平喘。盐酸克仑特罗盐酸克仑特罗（瘦肉精）（瘦肉精）HCl*ClHNCH3OHCH3CH3b b2受体激动作用不被COMT破坏，口服有效H2NCl强效强效的选择性的选择性2 2受体激动剂，其松弛支气管平滑肌受体激动剂，其松弛支气管平滑肌作用强而持久。用于预防和治疗支气管哮喘、慢性作用强而持
11、久。用于预防和治疗支气管哮喘、慢性支气管炎和肺气肿所致的支气管痉挛。支气管炎和肺气肿所致的支气管痉挛。儿茶酚氧位甲基转移酶儿茶酚氧位甲基转移酶#来源：来源：n中药麻黄等植物中提取得到麻黄碱和伪麻黄碱。中药麻黄等植物中提取得到麻黄碱和伪麻黄碱。其化学结构属于苯异丙胺类，现已能人工合成。其化学结构属于苯异丙胺类，现已能人工合成。n管理：麻黄碱是国家管制的管理：麻黄碱是国家管制的类精神药品，也类精神药品，也是一些麻醉品（是一些麻醉品（N-甲基苯丙胺，俗称冰毒、摇甲基苯丙胺，俗称冰毒、摇头丸）的合成中间体。头丸）的合成中间体。n麻黄碱、伪麻黄碱等这类药品属于国际奥委会麻黄碱、伪麻黄碱等这类药品属于国际
12、奥委会严格禁止的兴奋剂。严格禁止的兴奋剂。n麻黄碱的光学异构体与活性麻黄碱的光学异构体与活性 分子中有两个手性碳原子，具有四个光分子中有两个手性碳原子，具有四个光学异构体。其中一对（学异构体。其中一对（1R，2S）和）和(1S，2R)为赤糖型，称为麻黄碱，另一对（为赤糖型，称为麻黄碱，另一对（1S，2S）和（）和（1R，2R）为苏阿糖型，称为伪麻）为苏阿糖型，称为伪麻黄碱。黄碱。其中其中1R，2S（-）麻黄碱活性最强。）麻黄碱活性最强。OHNHCHCH33CHNHOHCH33CHOHNHCH33NHOHCHCH33n盐酸麻黄碱盐酸麻黄碱 Ephedrine Hydrochloride 结构与性
13、质结构与性质OHHCH3NHHCH3HCl使红色的石使红色的石蕊试纸变蓝蕊试纸变蓝#麻黄碱的构效关系麻黄碱的构效关系n属于混合作用型药物属于混合作用型药物 n苯环上不带有酚羟基，不受儿茶酚氧位甲基苯环上不带有酚羟基，不受儿茶酚氧位甲基转移酶（转移酶（COMT）的影响，）的影响，作用时间比肾上作用时间比肾上腺素大大延长，但作用强度较肾上腺素为低，腺素大大延长，但作用强度较肾上腺素为低，且具有较强的中枢兴奋作用。且具有较强的中枢兴奋作用。口服有效。口服有效。na a-碳上带有一个甲基，因空间位阻不易被单碳上带有一个甲基，因空间位阻不易被单胺氧化酶（胺氧化酶（MAO）代谢脱胺，也使稳定性增）代谢脱胺
14、，也使稳定性增加，作用时间延长。加，作用时间延长。但但a a-碳上烷基亦使活性碳上烷基亦使活性降低，中枢毒性增大。降低，中枢毒性增大。CH3HNOHCH3n作用：麻黄碱兴奋作用：麻黄碱兴奋a a受体和受体和b b受体，作用受体，作用与肾上腺素相似，药效持久，有较强的与肾上腺素相似，药效持久，有较强的中枢兴奋作用。中枢兴奋作用。n用途：治疗支气管哮喘、过敏性反应、用途：治疗支气管哮喘、过敏性反应、低血压等。低血压等。HOHNOHHOCH3CH3HNOHCH3肾上腺素肾上腺素 麻黄碱麻黄碱 比较肾上腺素和麻黄碱的代谢稳定性比较肾上腺素和麻黄碱的代谢稳定性 麻黄碱不含儿茶酚胺结构，不被麻黄碱不含儿茶
15、酚胺结构，不被COMT（催化（催化3位酚位酚羟基甲基化）催化代谢，同时氨基羟基甲基化）催化代谢，同时氨基位引入甲基，增加空位引入甲基，增加空间位阻，不受间位阻，不受MAO（单胺氧化酶，催化氧化脱氨反应）（单胺氧化酶，催化氧化脱氨反应）催化，因此催化，因此麻黄碱比肾上腺素稳定，不易代谢转化。麻黄碱比肾上腺素稳定，不易代谢转化。n盐酸伪麻黄碱盐酸伪麻黄碱 Pseudoephedrine Hydrochloride结构结构n伪麻黄碱是麻黄碱的光学异构体伪麻黄碱是麻黄碱的光学异构体性质性质 伪麻黄碱的碱性比麻黄碱略强，可与酸形成伪麻黄碱的碱性比麻黄碱略强，可与酸形成易溶于水的盐，如草酸麻黄碱难溶解于水
16、，而草易溶于水的盐，如草酸麻黄碱难溶解于水，而草酸伪麻黄碱在水中的溶解度较大，利用这种性质酸伪麻黄碱在水中的溶解度较大，利用这种性质在制备时可把两者分离开来。在制备时可把两者分离开来。HClCH3HNHCH3HOHn作用：比麻黄碱弱。作用：比麻黄碱弱。n用途：常用于复方感冒药中减轻鼻及支用途：常用于复方感冒药中减轻鼻及支气管充血，过敏性反应等。气管充血，过敏性反应等。重酒石酸间羟胺重酒石酸间羟胺*HONH2H OHHOOHOOHOHOHHH3CH不易被MAO氧化，作用时间延长受体激动剂，适用于各种休克及手术时低血压，受体激动剂，适用于各种休克及手术时低血压，是去甲肾上腺素的代用品。是去甲肾上腺
17、素的代用品。单胺氧化酶单胺氧化酶N上取代基对上取代基对a a-和和b b-受体效应的影响受体效应的影响 HOHOCHOHCH2NHRRHCH3CH2CH3CH(CH3)2C(CH3)2CH2Pha a receptor activityb b receptor activity100200600.2510010002000400065000a a blockingN上取代基对上取代基对a a-和和b b-受体效应的影响受体效应的影响nN上取代基对上取代基对a a-和和b b-受体效应的相对强弱有受体效应的相对强弱有显著影响。使显著影响。使b b-效应效应增强最有效的取代基为增强最有效的取代基为
18、异丙基、叔丁基和环戊基异丙基、叔丁基和环戊基。舒张支气管平滑肌，临舒张支气管平滑肌，临床主要用于平喘。少数床主要用于平喘。少数品种因对子宫平滑肌或品种因对子宫平滑肌或周围血管平滑肌作用较周围血管平滑肌作用较强，临床也用于抗早产强，临床也用于抗早产及血管痉挛性疾病。及血管痉挛性疾病。b b2-受体激动剂受体激动剂OHHNCH3CH3HOCH3HOOHHNCH3CH3CH3F3CClH2NNCH3NNCH3ONHNOHOHHOOHNHOCH3OHOH沙丁胺醇沙丁胺醇 Salbutamol 马布特罗马布特罗 Mabuterol 瑞普特罗瑞普特罗 Reproterol 利托君利托君 Ritodrine
19、 b b2-受体激动剂前药受体激动剂前药酯酶OHHNCH3CH3COCH3COOH3COH3COHHNCH3CH3HOCH3HO比托特罗比托特罗Bitolterol可尔特罗可尔特罗 Colterol苯乙醇胺类肾上腺素受体激动剂的构效关系苯乙醇胺类肾上腺素受体激动剂的构效关系 药物受体适应症间羟胺a a1防治低血压、抗休克可乐定甲基多巴a a2抗高血压去甲肾上腺素a a低血压、心力衰竭肾上腺素多巴胺麻黄碱a a b b抗休克、治哮喘异丙肾上腺素b b治哮喘多巴酚丁胺b b 心力衰竭、抗休克沙丁胺醇克仑特罗特布他林氯丙那林b b2 2哮喘、支气管痉挛药名与结构、结构与性质用途联系记忆药名与结构、结
20、构与性质用途联系记忆第二节第二节 肾上腺素受体拮抗剂肾上腺素受体拮抗剂 adrenergic receptor antagonistsn非选择性非选择性a a-受体拮抗剂受体拮抗剂n选择性选择性a a1-受体拮抗剂受体拮抗剂 n非选择性非选择性b b-受体拮抗剂受体拮抗剂 n选择性选择性bb-受体拮抗剂受体拮抗剂非选择性非选择性a a-受体拮抗剂受体拮抗剂NHNNCH2HOCH3NNNOCH3Cl酚妥拉明酚妥拉明 Phentolamine妥拉唑啉妥拉唑啉 Tolazoline 酚苄明酚苄明 Phenoxybenzamine松弛血管平滑肌，松弛血管平滑肌，用于改善微循环用于改善微循环选择性选择性
21、a a1-受体拮抗剂受体拮抗剂 n舒张血管平滑肌，降低外周血管阻力，松弛舒张血管平滑肌，降低外周血管阻力，松弛膀胱颈、前列腺和尿道平滑肌的作用，临床膀胱颈、前列腺和尿道平滑肌的作用，临床上用于治疗高血压和良性前列腺增生症，降上用于治疗高血压和良性前列腺增生症，降压时不引起反射性心动过速。压时不引起反射性心动过速。NNCH3OCH3ONH2NN C ROOOOOR=哌唑嗪哌唑嗪 Prazosin特拉唑嗪特拉唑嗪 Terazosin多沙唑嗪多沙唑嗪 Doxazosin盐酸哌唑嗪盐酸哌唑嗪OCNONNNNH2CH3OCH3OHCl1-(4-氨基氨基-6,7-二甲氧基二甲氧基-2-喹唑啉基喹唑啉基)-
22、4-(2-呋喃甲呋喃甲酰酰)哌嗪哌嗪盐酸盐盐酸盐 阻滞阻滞a a1 1受体的强度为受体的强度为a a2 2的的10001000倍，为倍，为a a1 1受体阻断剂受体阻断剂。用于轻中度高血压或肾性高血压。用于轻中度高血压或肾性高血压。非选择性非选择性b b-受体拮抗剂受体拮抗剂n芳氧基丙醇胺类基本结构芳氧基丙醇胺类基本结构n对对b b1、b b2-受体无选择性，可治疗心律失常，受体无选择性，可治疗心律失常，心绞痛以及高血压等心血管疾病，但同时阻心绞痛以及高血压等心血管疾病，但同时阻断断b b2-受体而可引起支气管痉挛和哮喘等副作受体而可引起支气管痉挛和哮喘等副作用。用。HONOHR非选择性非选择
23、性b b-受体拮抗剂受体拮抗剂CH3CH3NONSNCH3CH3CH3CH3CH3CH3OCCH3OCH3CH3CH3HRONOHR普萘洛尔普萘洛尔 Propranolol 噻吗洛尔噻吗洛尔 Timolol 美替洛尔美替洛尔 Metipranolol 盐酸普萘洛尔（心得安）盐酸普萘洛尔（心得安）OCH2CHCH2NHCH(CH3)2 HClOH与异丙肾上腺素相似S-左旋体比R-右旋体活性强，药用外消旋体1-1-异丙氨基异丙氨基-3-(1-3-(1-萘氧基萘氧基)-2-)-2-丙醇丙醇盐酸盐盐酸盐非选择性非选择性b b受体阻断剂受体阻断剂。用于心绞痛、心律失常、。用于心绞痛、心律失常、心输出量高
24、的高血压治疗。哮喘患者禁用。心输出量高的高血压治疗。哮喘患者禁用。*选择性选择性b b1-受体拮抗剂受体拮抗剂n苯环苯环4位取代，位取代，N上异丙基上异丙基 CH3CH3HRONOHROH3CH2NOOOH3CH3CCH3CH3CH3CH3美托洛尔美托洛尔 Metoprolol 阿替洛尔阿替洛尔 Atenolol 比索洛尔比索洛尔 Bisoprolol 阿替洛尔（氨酰心安）阿替洛尔（氨酰心安）b b1受体拮抗剂受体拮抗剂治疗高血压、心绞痛及心律失常。适用于治疗高血压、心绞痛及心律失常。适用于支气管哮喘患者。支气管哮喘患者。超短效超短效b b-受体拮抗剂受体拮抗剂n利用软药设计原理，在分子中引入
25、代谢利用软药设计原理，在分子中引入代谢时易变的基团时易变的基团（不是前药）（不是前药）艾司洛尔艾司洛尔 Esmolol H3COOOHNHOCH3CH3 用于室性心律失常和急性心肌局部缺血的治疗用于室性心律失常和急性心肌局部缺血的治疗时，有抑制心脏和对支气管疾病患者可诱发哮喘的时，有抑制心脏和对支气管疾病患者可诱发哮喘的副作用，但停药后副作用可立即消失。副作用，但停药后副作用可立即消失。b b-受体拮抗剂的构效关系受体拮抗剂的构效关系1.芳氧基丙醇胺芳氧基丙醇胺的基本结构与的基本结构与b b-受体激动剂的受体激动剂的苯乙醇胺苯乙醇胺一致，多数为芳氧基丙醇胺，少一致，多数为芳氧基丙醇胺，少为后者
26、为后者HONOHR芳氧基丙醇胺芳氧基丙醇胺苯乙醇胺苯乙醇胺具苯乙醇胺基本结构的具苯乙醇胺基本结构的b b-受体拮抗剂受体拮抗剂 HNCH3CH3SO2HNOHCH3HNHOOHCH3H3CO索他洛尔索他洛尔Sotalol拉贝洛尔拉贝洛尔Labetalolb b-受体拮抗剂的构效关系受体拮抗剂的构效关系2.对芳环部分的要求不甚严格，可以是苯、萘、对芳环部分的要求不甚严格，可以是苯、萘、芳杂环和稠环等。苯环对位取代的化合物，通芳杂环和稠环等。苯环对位取代的化合物，通常对常对b b1-受体具有较好的选择性拮抗，如阿替洛受体具有较好的选择性拮抗，如阿替洛尔。尔。3.3.b b碳原子的手性要求与碳原子的手性要求与b b-受体激动剂一致，芳氧受体激动剂一致，芳氧丙醇胺类为丙醇胺类为S-构型，苯乙醇胺类为构型，苯乙醇胺类为R-构型。构型。4.氨基上取代基亦与氨基上取代基亦与b b-受体激动剂相似，常为仲受体激动剂相似，常为仲胺结构，以异丙基或叔丁基取代效果较好，烷胺结构，以异丙基或叔丁基取代效果较好，烷基碳原子数太少或基碳原子数太少或N,N-双取代，常使活性下降。双取代，常使活性下降。b b-受体拮抗剂的构效关系受体拮抗剂的构效关系n谢谢！谢谢！
