1、黄仲义2015.10u上世纪上世纪2020年代前糖尿病治疗药物处于年代前糖尿病治疗药物处于待开发年代，上世纪待开发年代，上世纪2020年代胰岛素临床年代胰岛素临床应用开创了糖尿病药物治疗新纪元应用开创了糖尿病药物治疗新纪元u 近一百年来，糖尿病治疗药物迅速发近一百年来，糖尿病治疗药物迅速发展，基本可归纳为展，基本可归纳为4 4大方法大方法替代治疗：各种胰岛素类替代治疗：各种胰岛素类补充治疗：各种促必剂问世与应用补充治疗：各种促必剂问世与应用增敏治疗：包括双肽类及噻唑烷酮类增敏治疗：包括双肽类及噻唑烷酮类靶向治疗：格列汀类与格列欣类问世靶向治疗：格列汀类与格列欣类问世与临床应用与临床应用脂解增加
2、肠促胰素作用减弱胰岛细胞胰高糖素分泌增加肾葡萄糖重吸收增加脑神经递质功能障碍胰岛细胞胰岛素分泌减少肝糖生成增加肌肉葡萄糖摄取减少2型糖尿病病因2型糖尿病病因细胞反馈调节葡萄糖稳态不同状态下胰岛细胞和胰岛素敏感组织之间的反馈环Kahn SE,et al.Lancet.2014 Mar 22;383(9922):1068-83.胰岛素敏感胰岛素反应胰岛素抵抗胰岛素抵抗胰岛素反应增强胰岛素反应减弱胰岛脂肪组织肝肌肉基于糖尿病病因开发的新药朱禧星.现代糖尿病学.上海:复旦大学出版社.2011.1-2Grunberger G.The need for better insulin therapy.Dia
3、betes Obes Metab.2013 Mar;15 Suppl 1:1-5.1922年人类第一次使用牛胰岛素治疗1936年鱼精蛋白和鱼精蛋白锌胰岛素1946年NPH胰岛素1952年长效(锌)胰岛素1978年胰岛素泵1979年重组人胰岛素1981年胰岛素笔1996年赖脯胰岛素2000年门冬胰岛素和甘精胰岛素2004年 谷赖 胰岛素2005年地特胰岛素2006年吸入胰岛素（撤销）1921年发现胰岛素1957年相继问世一代、二代磺脲类及双胍类1990年-糖苷酶抑制剂1997年瑞格列奈、噻唑烷二酮类2006年GLP-1类似物2007年DPP-4抑制剂2012年每周一次GLP-1类似物2013年S
4、GLT2抑制剂19202015200年那格列奈基于肠促胰素治疗药物的两种机制DPP-4抑制剂DPP-4分解GLP-1和 GIPGLP-1类似物激活GLP-1和GIP胰腺细胞细胞肝胰高血糖素血糖升高胰岛素葡萄糖吸收脂肪肌肉GLP-1类似物DPP-4DPP-4抑制剂GLP-1和GIP受体GLP-1GIP葡萄糖Kiefter TJ,Habener JF.EndocrRev.1999;20(6):876-913.Drucker DJ.The Diabetes Educator.2006;32(suppl.2):65S-71S.格列汀类作为2型糖尿病治疗药物问世至今将近10年。现临床应用品种如下：西格列
5、汀（2006）维格列汀（2007）沙格列汀（2009）阿格列汀（2010）利格列汀（2011）西格列汀西格列汀1美国：批准上市(2006年)欧洲：批准上市(2007年)日本：批准上市(2009年)中国：批准上市(2010年)维格列汀维格列汀2美国：未获批准欧洲：批准上市(2007年)日本：批准上市(2010年)中国：批准上市(2011年)沙格列汀沙格列汀4美国：批准上市(2009年)欧洲：批准上市(2009年)中国：批准上市(2011年)利格列汀利格列汀5阿格列汀阿格列汀3美国：提交申请(2009年)日本：批准上市(2010年)（一）（一）DPP-4DPP-4抑制剂的分子结构抑制剂的分子结构已
6、上市的DPP-4抑制剂20112011年月欧洲获批年月欧洲获批20112011年月美国获批年月美国获批20132013年年3 3月中国获批月中国获批一、氨基酰类（拟肽类）一、氨基酰类（拟肽类）2 2、-氨基酰类氨基酰类二、尿嘧啶类（非拟肽类）二、尿嘧啶类（非拟肽类）维格列汀维格列汀沙格列汀沙格列汀西格列汀西格列汀利格列汀利格列汀阿格列汀阿格列汀1 1、-氨基酰类氨基酰类高亲和力高亲和力作用持久作用持久高选择性高选择性牢固的结合力牢固的结合力强效强效DPP-4i 如何满足这些要求？Source:US prescribing information药动学特点差异药动学特点差异五个格列汀均为竞争性可
7、逆抑制剂，且对DPP-4均有高亲和力，抑制常数均在nanomolar级但不同结构具有不同结合方式西格列汀、阿格列汀和利格列汀为非共价结合维格列汀、沙格列汀为二步过程，形成可逆共价酶-抑制剂复合物慢速抑制剂结合慢速抑制剂介离使酶活性和非活性间有一缓慢平衡，此特性可解释短半衰期维格列汀和沙格列汀具有抑制DPP-4长效作用 Diabetes,Obesily and metabolism,13;7-18,2011121.Drugs 2011;71(11):1441-1467.2.J Med Chem.2007;50;2297-2300.与与DPP-4酶的活性部位的基团形成酶的活性部位的基团形成非共价键
8、结合非共价键结合例如：例如：阿格列汀阿格列汀，西格列汀和利格列汀，西格列汀和利格列汀非共价结合非共价结合与与DPP-4酶的活性部位形成酶的活性部位形成可逆性共价键结合可逆性共价键结合例如：维格列汀和沙格列汀例如：维格列汀和沙格列汀共价结合共价结合沙格列汀与DPP-4酶结合的X射线晶体衍射图维格列汀与维格列汀与DPP-4酶结合的酶结合的X射线晶体衍射图射线晶体衍射图Ghate M,et al.Mini Rev Med Chem.2013 May 1;13(6):888-914.Nabeno M,et al.Biochem Biophys Res Commun.2013 May 3;434(2):
9、191-6.维格列汀沙格列汀能够提供共价键的部位与Ser630发生共价结合“包含包含Ser630在内的在内的S1口袋在口袋在DPP-4，DPP-8以及以及DPP-9中高度同源，中高度同源，与与Ser630发生共价结合可能会导致药物对三种酶的选择性差发生共价结合可能会导致药物对三种酶的选择性差“西格列汀维格列汀沙格列汀阿格列汀利格列汀选择性抑制DPP4超过DPP8/9的倍数26001001001400010000选择性抑制DPP4超过FAP的倍数5550300140001400087857575NA口服生物利用度8785757030tmax(h)1-41-2Sax:2活性产物:41-21-3Vs
10、s(L)19871151300368-918蛋白结合率（%）389.310102070t1/2(h)8-14(12.4)2-3Sax:2.5活性产物:3.121.4120肾脏排泄(%)87(80%原型)85(21-33%原型)75(24%原型;36%活性产物)76(95%原型)5西格列汀维格列汀沙格列汀阿格列汀利格列汀肝功能不全患者中暴露量（AUC*）轻度降低20%升高1.1倍降低25%中度升高21%降低8%升高1.4倍降低10%降低14%重度升高22%升高1.8倍降低23%肝功能不全轻度不推荐中度不推荐重度不推荐不推荐不推荐不推荐*AUC：血药浓度：血药浓度-时间曲线下面积，反映进入人体循环
11、药物的相对量。时间曲线下面积，反映进入人体循环药物的相对量。有研究显示：维格列汀100mg QD给药时转氨酶升高（ALT或AST正常值上限3倍）各产品说明书Blonde L,et al.Diabetes Obes Metab.2009 Oct;11(10):978-86.NoImage 欧唐宁属于小分子化合物（分子量：473 Da），相较DPP-4酶（分子量：85,400 Da）小很多 基于欧唐宁和DPP-4酶的分子结构，欧唐宁可与酶活性中心完美契合Source:Adapted from Eckhardt M,et al.J Med Chem.2007;50:6450-6453.DPP-4 D
12、PP-4 活性活性%与对照相比的活性百分比与对照相比的活性百分比 Log dose MLog dose M0 02020404060608080100100120120-1212-1010-8 8-6 6欧唐宁欧唐宁阿格列汀阿格列汀沙格列汀沙格列汀西格列汀西格列汀维格列汀维格列汀欧唐宁欧唐宁在同类药物中对在同类药物中对DPP-4DPP-4抑制作用最强抑制作用最强Thomas et al,J Pharmacol Exp Ther.2008;325(1):17582 IC50 nM mean欧唐宁欧唐宁1 1西格列汀西格列汀1919阿格列汀阿格列汀2424沙格列汀沙格列汀5050维格列汀维格列汀6
13、262IC50=half maximal inhibitory concentration 50%最大抑制浓度最大抑制浓度 欧唐宁欧唐宁具有最小剂量浓度具有最小剂量浓度达到同等的半大抑制率达到同等的半大抑制率22QPP/DPP-2DPP-8DPP-9欧唐宁 100,00040,000 10,000西格列汀 5,550 2,660 5,550维格列汀 100,00027032沙格列汀 50,00039077 对于DPP家族中其他成员的抑制产生的后果或影响尚不明朗 上市前研究中显示“靶外”DPP的抑制（即对 DPP-8/-9的抑制作用）导致严重毒性2 欧唐宁欧唐宁对对DPP-4DPP-4的选择性高
14、的选择性高 相较于相较于DPP-2,8,9DPP-2,8,91.Drucker DJ.Diabetes Care.2007;30:13351343.2.Demuth HU,et al.Biochim Biophys Acta.2005;1751:3344.Modified from Deacon CF.Diabetes Obes Metab.2011;13:718.欧唐宁欧唐宁被快速吸收并在被快速吸收并在3 3小时内达到最大的小时内达到最大的DPP-DPP-4 4 抑制作用抑制作用 单剂量的欧唐宁单剂量的欧唐宁已经能已经能提供提供2424小时小时80%80%的的DPP-DPP-4 4 抑制作用
15、抑制作用在给药后在给药后2525天即可达到天即可达到血浆的稳态水平，提供血浆的稳态水平，提供95%95%的的DPP-4DPP-4抑制作用抑制作用欧唐宁欧唐宁提供长达提供长达2424小时持续的小时持续的DPP-4DPP-4抑制作用抑制作用Heise et al.,Diabetes Obes Metab.2009;11(8):78694DPP4DPP4 抑制率抑制率第第1 1天天第第1212天天给药后的时间给药后的时间(小时小时)2 2型糖尿病型糖尿病24NoImage1.控制较差=基线 HbA1c 9%.2.FAS(LOCF).3.Owens DR,et al.Diabetic Med.2011
16、;28:13521361.欧唐宁欧唐宁安慰剂安慰剂欧唐宁欧唐宁+二甲双胍二甲双胍+磺脲类磺脲类p 0.0001p 0.0001HbA1c HbA1c 变化变化(%)(%)平均基线水平平均基线水平 HbA1c HbA1c n n9.49.413613648489.49.4*在基线在基线 HbA1c 9%-10%HbA1c 9%-10%的患者中，的患者中，HbA1cHbA1c下降更显著下降更显著1 13 3-1-1.2%.2%欧唐宁降糖作用平稳持久达102周#Gomis R et al.Int J Clin Pract.2012 Rug;66(8):731-740102102周周HbA1cHbA1
17、c自基线的变化自基线的变化612182430425406678901021490 1463 1440 1427 13101221111515311031952898853n=与基线相比HbA1C的改变(%)安慰剂对照，双盲开放标签延伸期102周后，HbA1c下降0.8%（基线HbA1c=8.1%）治疗持续时间（周）0.80.80.0-1.0#来源于4项随机对照研究结果，其中包括目前没有被CFDA所批准的适应症的临床试验数据 50岁 5164 岁6574 岁 75 岁0.58*0.68*0.60*0.77*校正的24周时自基线HbA1C平均变化（%）*p=0.0013，*p 5 5 年年*p 0
18、.0001与基线相比校正的24周时自基线HbA1C平均变化（%）-0.54*-0.61*-0.68*#来源于三项Pooled Analysis结果，其中包括目前没有被CFDA所批准的适应症的临床试验数据28Poster:953-P,American Diabetes Association 72nd Scientific Session,June 8-12,2012,Philadephia,USA.30 to 50 mL/min50 to 80 mL/min 80 mL/min校正的24周时自基线HbA1c平均变化（%）0.7*p 0.05,*p 267西格列汀219沙格列汀*10.1利格列汀
19、利格列汀0.35血液循环中的游离的DPP-4抑制剂的日均浓度（nmol）Source:Schernthaner G.et al.Diabetes Obes Metab.2012；14：470478较低的游离药物浓度，加之对较低的游离药物浓度，加之对DPP-4DPP-4的较高的选择性有助于避免的较高的选择性有助于避免“靶靶外外”效应的产生。效应的产生。*计算获得的沙格列汀的数值是较为保守的，因为该药的主要活性代谢产物相较母体化合物的血浆暴露量高出计算获得的沙格列汀的数值是较为保守的，因为该药的主要活性代谢产物相较母体化合物的血浆暴露量高出2 2倍至倍至7 7倍。倍。经肾脏排出的比例经肾脏排出的比
20、例所有其他所有其他DPP-4DPP-4 抑制剂均主抑制剂均主要经肾脏排出要经肾脏排出*所有其他所有其他DPP-4DPP-4 抑制剂均需抑制剂均需要在肾功能受损时调整剂量要在肾功能受损时调整剂量无需剂量调整无需剂量调整60-7160-71阿格列汀阿格列汀5 5沙格列汀沙格列汀4 4维格列汀维格列汀3 3西格列汀西格列汀2 28787利格列汀利格列汀1 1*目前全球上市的DPP-4抑制剂数据来自多个临床研究，包括代谢产物和未变化的药物；单剂量给药后排出的14C标记的药物%1.利格列汀中国说明书2.西格列汀中国说明书3.维格列汀中国说明书4.沙格列汀中国说明书5.阿格列汀中国说明书估计肌酐清除率通过
21、Cockcroft-Gault公式进行计算 缺少有关90%置信区间的信息 n 人数,维格列汀组未获得有关90%置信区间及基于肌酐清除率的RI定义的信息。Source:Graefe-Mody U,et al.Diabetes Obes Metab.2011;13:939946.暴露量增加2倍(n=6)(n=6)(n=6)(n=6)(n=6)8050 to 8030 to 50 30 80 50 to 8030 to 50 8050 to 8030 to 50 10,000-fold vs DPP-8/92）非CYP3A4诱导剂,轻度竞争性抑制CYP3A4 对(P-gp)既无抑制也无诱导+治疗窗大
22、(100-fold)+常用药之间无相互影响 经肾排泄少 游离的利格列汀清除快+肾功能损伤无需剂量调整+一种剂量/稳定疗效 游离浓度低+脱靶效应低+长达24小时有效+用药与进餐时间无关 与DPP-4酶紧密结合并且解离慢1 吸收不受食物影响1.More than 84%DPP4 inhibition after 24 hours.2.Off-target DPP inhibition(i.e.,inhibition of DPP8/9)has shown severe toxicity in preclinical studies(Demuth HU,et al.Biochim Biophys Acta.2005;1751:3344).Source:Tradjenta US prescribing information;Trajenta EU summary of product characteristics;Thomas L,et al.J Pharmacol Exp Ther.2008;325:175182;Deacon CF.Diabetes Obes Metab.2011;13:718;Scherntharner,et al.Diabetes Obes Metab.2012;14:470478.DIA-3-20150115-002Internal use only
