1、甾体化合物的结构修饰优选甾体化合物的结构修饰n氢化可的松氢化可的松(hydrocortisone，HC)属肾上腺皮质激素类药，是属肾上腺皮质激素类药，是激素类药物中产量最大的品种，激素类药物中产量最大的品种，HC具有抗炎、抗病毒、抗休克具有抗炎、抗病毒、抗休克和抗过敏等作用。可用于类风湿性关节炎、风湿性发热、痛风、和抗过敏等作用。可用于类风湿性关节炎、风湿性发热、痛风、支气管哮喘、过敏性疾病以及严重感染等疾病的治疗。支气管哮喘、过敏性疾病以及严重感染等疾病的治疗。HC也是制也是制备其他几种重要甾体药物的原料药。备其他几种重要甾体药物的原料药。1948年，美国风湿病专家年，美国风湿病专家Henc
2、h在风湿病关节炎的治疗中发现可的松在体内转化在风湿病关节炎的治疗中发现可的松在体内转化HC才具才具有疗效。因发现可的松和有疗效。因发现可的松和HC的药理作用，的药理作用，Hench、Reichstein和和Kendal一起获得了一起获得了1950年的诺贝尔奖，并从此掀起了开发皮年的诺贝尔奖，并从此掀起了开发皮质激素的高潮。质激素的高潮。n氢化可的松药理作用是通过弥散作用于靶细胞，与其受体相结合，氢化可的松药理作用是通过弥散作用于靶细胞，与其受体相结合，形成类固醇一受体复合物，可作为基因转录的激活因子，以二聚形成类固醇一受体复合物，可作为基因转录的激活因子，以二聚体的形式与体的形式与DNA上的特
3、异性顺序链结合，调控基因转录，合成相上的特异性顺序链结合，调控基因转录，合成相应的蛋白，这些蛋白在靶标细胞内实现类固醇激素的生理和药理应的蛋白，这些蛋白在靶标细胞内实现类固醇激素的生理和药理效应。效应。1935年年Fujii和和Matsukawa首次在薯蓣植物中发现首次在薯蓣植物中发现了薯蓣皂苷元，了薯蓣皂苷元，1943年年Marker研究证明薯蓣皂苷研究证明薯蓣皂苷元是合成甾体激素药物的原料，自此以后，薯蓣元是合成甾体激素药物的原料，自此以后，薯蓣属植物的开发利用在全世界迅速展开。薯蓣皂苷属植物的开发利用在全世界迅速展开。薯蓣皂苷元是合成多种甾体激素和甾体避孕药比较理想的元是合成多种甾体激素
4、和甾体避孕药比较理想的前体，世界各国生产的甾体激素前体，世界各国生产的甾体激素60 以上以它为以上以它为原料，甾体激素应用广泛，发展迅速。美国仅皮原料，甾体激素应用广泛，发展迅速。美国仅皮质激素一类就有质激素一类就有60多种药品上市。每年所需甾体多种药品上市。每年所需甾体原料以薯蓣皂苷元原料以薯蓣皂苷元(diosgenin）折算，约需）折算，约需2000吨。吨。我国植物学工作者于我国植物学工作者于1957年开始进行薯蓣资源的调查年开始进行薯蓣资源的调查研究和开发利用，取得了巨大的成绩。据报道，我国薯蓣研究和开发利用，取得了巨大的成绩。据报道，我国薯蓣植物中含薯蓣皂苷元的种类有植物中含薯蓣皂苷元
5、的种类有17种，种，1亚种，亚种，2变种，可供变种，可供工业生产利用的有工业生产利用的有10种种。约占全世界含有薯蓣皂苷元植物。约占全世界含有薯蓣皂苷元植物的的50 以上，其中以盾叶薯蓣和穿龙薯蓣的品质最好。以上，其中以盾叶薯蓣和穿龙薯蓣的品质最好。不同品种的薯蓣所含有的薯蓣皂苷元差别很大，同一不同品种的薯蓣所含有的薯蓣皂苷元差别很大，同一品种也因产地、栽培条件、环境条件等的影响使其薯蓣皂品种也因产地、栽培条件、环境条件等的影响使其薯蓣皂苷元的含量有差异，但以盾叶薯蓣含量最高，为苷元的含量有差异，但以盾叶薯蓣含量最高，为1.0516.15。目前，国内已用薯蓣皂苷元合成黄体酮、强的。目前，国内已
6、用薯蓣皂苷元合成黄体酮、强的松、可的松、性激素等松、可的松、性激素等50余种激素类药物。余种激素类药物。OOOOCH2OHOHOHOHOHCH3OCH3OHOH OHOOCH3CH3OHCH3CH3dioscindiosgenin薯蓣皂苷（薯蓣皂苷（dioscin）和薯蓣皂苷元）和薯蓣皂苷元(diosgenin)的结构的结构盾叶薯蓣或穿龙薯蓣的干燥根茎盾叶薯蓣或穿龙薯蓣的干燥根茎加水浸透，自然发酵後，加硫酸或加水浸透，自然发酵後，加硫酸或盐酸通蒸汽加压水解盐酸通蒸汽加压水解粉碎调浆，蒸汽灭菌并糊化，粉碎调浆，蒸汽灭菌并糊化，接种黑曲霉通气发酵接种黑曲霉通气发酵水解物水解物发酵液发酵液用水或碳酸
7、纳溶液洗去酸液，用水或碳酸纳溶液洗去酸液，干燥后粉碎，含水量干燥后粉碎，含水量6%干燥粉干燥粉湿相滤渣湿相滤渣提取液提取液粗制薯蓣皂苷元粗制薯蓣皂苷元 薯蓣皂苷元薯蓣皂苷元mp204-207过滤，得滤渣，滤液过滤，得滤渣，滤液用于制糖或柠檬酸用于制糖或柠檬酸加活性碳，然后加有机溶剂，加活性碳，然后加有机溶剂，连续回流提取连续回流提取20小时小时回收有机溶剂，浓缩，静置，使回收有机溶剂，浓缩，静置，使结晶完全析出后，离心，干燥结晶完全析出后，离心，干燥酸调浆水解，洗去酸液，干燥酸调浆水解，洗去酸液，干燥自乙醇或丙酮中重结晶自乙醇或丙酮中重结晶 以薯蓣皂苷元为起始原料，半合成各类甾体激素。这些以薯
8、蓣皂苷元为起始原料，半合成各类甾体激素。这些激素包括肾上腺皮质激素类的糖皮质激素激素包括肾上腺皮质激素类的糖皮质激素(氧化可的松、泼氧化可的松、泼尼松等尼松等)，盐皮质激素，盐皮质激素(醛甾酮、醋酸氟氢可的松等醛甾酮、醋酸氟氢可的松等)；性激；性激素类的雌性激素素类的雌性激素(雌二醇、雌酮等雌二醇、雌酮等)，雄性激素，雄性激素(睾丸酮、雄睾丸酮、雄酮等酮等)，蛋白同化激素，蛋白同化激素(去氢甲睾酮、苯丙酸诺龙等去氢甲睾酮、苯丙酸诺龙等)以及避以及避孕药孕药(炔诺酮、甲地孕酮等炔诺酮、甲地孕酮等)共计共计2000余种物质。余种物质。由于薯蓣皂苷元是合成多种甾体激素和甾体避孕药比由于薯蓣皂苷元是合
9、成多种甾体激素和甾体避孕药比较理想的前体。世界上合成甾体激素类药物大部分是以薯较理想的前体。世界上合成甾体激素类药物大部分是以薯蓣皂苷元为原料，据统计，目前全世界年产薯蓣皂苷元蓣皂苷元为原料，据统计，目前全世界年产薯蓣皂苷元3000T，其中我国年产其中我国年产1 500 T；而国际市场的年需求量为而国际市场的年需求量为6000 T，国内年需求量为国内年需求量为3000 T，对薯蓣皂苷元的需求缺对薯蓣皂苷元的需求缺口很大，因此口很大，因此,必须寻找新的甾体原料必须寻找新的甾体原料.薯蓣皂苷元的主要用途薯蓣皂苷元的主要用途n 在国内研究开发薯蓣皂苷元的同时，中国医学科学院药物所选用了另一种甾体原料
10、海柯皂苷元，进行了合成去氢皮质酮的研究。目前，我国生产的海柯皂苷元除一部分用于国内皮质激素药物的生产外，大部分出口至英、美等国。在 90年代 仅出口英国葛兰素化学有限公司的数量已达300余吨，创外汇2000余万元。我国已成为世界上生产海柯皂苷元最多的国家。将薯蓣皂苷元（1）与氨基酸缩合，得到薯蓣皂苷元的氨基酸衍生物、二肽衍生物，再进一步制备成各种盐，可获得具有治疗心脑血管疾病的薯蓣皂苷元衍生物。美国仅皮质激素一类就有60多种药品上市。上世纪70年代，中科院成都生物研究所以穿龙薯蓣为原料，研制出防治心血管病药物“穿龙冠心宁”。大鼠ig Dio的预防效果明显优于TSDP。约占全世界含有薯蓣皂苷元植
11、物的50 以上，其中以盾叶薯蓣和穿龙薯蓣的品质最好。MeC6H4SO2NHNH2利用替告皂苷元（Tigogenin，1）合成甾体药物时，首先需将其裂解开环制成关键中间体醋酸烯醇甾酮（2）或表雄甾酮（3），由（2）和（3）出发，可合成一系列甾体药物。氢化可的松(hydrocortisone,46)原是一种天然糖皮质激素，现已人工合成。氢化可的松药理作用是通过弥散作用于靶细胞，与其受体相结合，形成类固醇一受体复合物，可作为基因转录的激活因子，以二聚体的形式与DNA上的特异性顺序链结合，调控基因转录，合成相应的蛋白，这些蛋白在靶标细胞内实现类固醇激素的生理和药理效应。结果表明，Dio在肠道中抑制胆固
12、醇微胶粒形成的作用强度明显高于TSDP。I2,CaO,CHCl325倍，还具有免疫抑制作用、抗毒作用、抗休克作用等。环氧酮 41 以硼氢化钾还原得环氧醇 44，于磷酸存在下用硫氰化钾打开环氧生成开环物 45，再以碱环化即得 43。5雄甾3，17二醇（25）是麝香中所含11种雄甾成分之一。NDL-组氨酰基甘氨酸薯蓣皂甙元酯醋酸盐(Diosgeninyl NDL-histidinatylglycinate acetate)(6)我国植物学工作者于1957年开始进行薯蓣资源的调查研究和开发利用，取得了巨大的成绩。1.利用替告皂苷元合成甾体药物利用替告皂苷元合成甾体药物 替告皂苷元（替告皂苷元（tig
13、ogenin）是发现最早的天然甾体皂苷）是发现最早的天然甾体皂苷元之一，已从多种植物中得到，在已研究过的近元之一，已从多种植物中得到，在已研究过的近300种龙种龙舌兰属植物中大多含有此苷元。早年对其立体结构的化学舌兰属植物中大多含有此苷元。早年对其立体结构的化学研究和合成甾体药物的研究都有较多报导。认为替告皂苷研究和合成甾体药物的研究都有较多报导。认为替告皂苷元是有竞争性的甾体原料之一。但是由于未发现高含量和元是有竞争性的甾体原料之一。但是由于未发现高含量和资源丰富的植物，国外尚未进行生产。资源丰富的植物，国外尚未进行生产。六十年代末，我国纤维工业大面六十年代末，我国纤维工业大面积改种了纤维质
14、量好产量高的东积改种了纤维质量好产量高的东一号剑麻为生产原料。一号剑麻为生产原料。1974年我年我所和华南热带作物研究所同期发所和华南热带作物研究所同期发现东一号剑麻叶中有高含量的替现东一号剑麻叶中有高含量的替告皂苷元。以全国已种告皂苷元。以全国已种 植的近植的近15万亩的东一号剑麻计算，每年可万亩的东一号剑麻计算，每年可供生产供生产200余吨的替告皂苷元，资余吨的替告皂苷元，资源极为丰富。源极为丰富。HOHOO七十年代，我国开始大量生产甾体避孕药，急需寻找七十年代，我国开始大量生产甾体避孕药，急需寻找开发新的甾体原料。开发新的甾体原料。1976年我所利用大量种植的东一年我所利用大量种植的东一
15、号剑麻（号剑麻（Agave dong）为植物原料）为植物原料,对其叶中含有对其叶中含有的甾体皂苷元生产替告皂苷元的工艺和产品的检测方的甾体皂苷元生产替告皂苷元的工艺和产品的检测方法等进行了全面的研究。国产的替告皂苷元除已用于法等进行了全面的研究。国产的替告皂苷元除已用于蛋白同化激素药物和蛋白同化激素药物和53号避孕药的生产外，已外销美号避孕药的生产外，已外销美国、墨西哥等国。我国是世界上首先和唯一生产替告国、墨西哥等国。我国是世界上首先和唯一生产替告皂苷元的国家。皂苷元的国家。HAcOOHOHO23HOHOO1利用替告皂苷元（利用替告皂苷元（Tigogenin，1）合成甾体药物时，首）合成甾体
16、药物时，首先需将其裂解开环制成关键中间体醋酸烯醇甾酮（先需将其裂解开环制成关键中间体醋酸烯醇甾酮（2）或）或表雄甾酮（表雄甾酮（3），由（），由（2）和（）和（3）出发，可合成一系列甾）出发，可合成一系列甾体药物。体药物。HOHOOHAcOOAcOHAcOOOAcOOCrO3/HOAc Ac2O/HOAc,180C154 将替告皂苷元将替告皂苷元 1 在醋酐中于在醋酐中于180 C裂解裂解F环为环为 4，用，用铬酸氧化开裂铬酸氧化开裂E环得环得 5。HAcOOOAcOOHAcOOHAcONOHOHH2NOHHCl/py KOAc562消除消除 5 的的16-取代基团即得中间体取代基团即得中间体
17、 2，再将，再将 2 制成酮肟制成酮肟 6。16MeC6H4SO2NHNH2具有17-羟基甾体螺环结构的偏诺皂苷元（pennogenin）的糖苷化合物是药用植物重楼属植物的活性成分之一，偏诺皂苷元与薯蓣皂苷元（Diosgenin)的结构差别仅在于17-OH的存在与否，由于薯蓣皂苷元是一个经济易得的植物初加工产物，以它为起始原料合成偏诺皂苷元具有很强的实用性。六十年代末，我国纤维工业大面积改种了纤维质量好产量高的东一号剑麻为生产原料。1999,64,202-208)这些激素包括肾上腺皮质激素类的糖皮质激素(氧化可的松、泼尼松等)，盐皮质激素(醛甾酮、醋酸氟氢可的松等)；58%for two st
18、eps1935年Fujii和Matsukawa首次在薯蓣植物中发现了薯蓣皂苷元，1943年Marker研究证明薯蓣皂苷元是合成甾体激素药物的原料，自此以后，薯蓣属植物的开发利用在全世界迅速展开。目前，我国生产的海柯皂苷元除一部分用于国内皮质激素药物的生产外，大部分出口至英、美等国。TESCl/imidazole将羟甲烯龙 34 与肼反应制成酮腙，环化得司坦唑醇 35。每年所需甾体原料以薯蓣皂苷元(diosgenin）折算，约需2000吨。七十年代，我国开始大量生产甾体避孕药，急需寻找开发新的甾体原料。认为替告皂苷元是有竞争性的甾体原料之一。54 在碱性条件下水解得16-甲基-17-羟基化合物
19、55，然后在C-21位引入溴原子得C-21位溴代物 56，用醋酸钾交换溴原子得C-21位醋酸酯 57。国产的替告皂苷元除已用于蛋白同化激素药物和53号避孕药的生产外，已外销美国、墨西哥等国。Et3N/CH2Cl2约占全世界含有薯蓣皂苷元植物的50 以上，其中以盾叶薯蓣和穿龙薯蓣的品质最好。薯蓣皂苷具有增强心脏收缩力，减慢心率，抗动脉硬化，改善微循环，抗衰老以及抗关节炎等功效。由于薯蓣皂苷元是合成多种甾体激素和甾体避孕药比较理想的前体。HAcONOHOHHAcONHAcHOHO NaOH/EtOH POCl3/py673 6 在三氯氧磷存在下进行重排得酰胺在三氯氧磷存在下进行重排得酰胺 7，然后
20、水，然后水解即得中间体解即得中间体 表雄甾酮表雄甾酮 3。HHCCCCHOPrPrO81.1 口服避孕药双炔失碳酯的合成口服避孕药双炔失碳酯的合成 双炔失碳酯双炔失碳酯(anordrin，8)是一种女用避孕药，临床试验表是一种女用避孕药，临床试验表明，连续服用数片即可达到避孕目的。可以以表雄甾酮明，连续服用数片即可达到避孕目的。可以以表雄甾酮（3）合成。）合成。HOHO3HOHOHOHOOCHOOCHOOCrO3/H2SO4 Ac2O/NaOH 表雄甾酮表雄甾酮 3 以铬酸氧化，使以铬酸氧化，使A环开裂生成二羧酸环开裂生成二羧酸 9，在醋酐中进行环化得五元环酮在醋酐中进行环化得五元环酮 10。
21、3910HOHOHHCCCHHHCCCCHOPrPrOHOO 在氢氧化钠存在下通入乙炔使在氢氧化钠存在下通入乙炔使 10 进行炔化反应生进行炔化反应生成双炔醇成双炔醇 11，在酸催化下用丙酐将，在酸催化下用丙酐将11酰化反应得酰化反应得 8。C2H2 ,NaOH(PrO)2O/TsOH 10118NNNNOAcAcOMeMeMeMe+.2Br121.2 骨骼肌松驰药哌库溴铵的合成骨骼肌松驰药哌库溴铵的合成 哌库溴铵哌库溴铵(pipecuronium bromide,12)是一种非去极化型是一种非去极化型长效肌松药，用于手术中气管插管横纹肌松弛。与其他肌长效肌松药，用于手术中气管插管横纹肌松弛。
22、与其他肌松药比较，松药比较，12 对病人的血流动力学影响较小，对心率、血对病人的血流动力学影响较小，对心率、血压无明显影响，心电图无明显改变，临床广泛应用于心血压无明显影响，心电图无明显改变，临床广泛应用于心血管疾病患者手术。管疾病患者手术。HOHO3HOHOOo A c从从 3 出发，用含有对甲苯磺酸的硅胶进行脱水生成烯酮出发，用含有对甲苯磺酸的硅胶进行脱水生成烯酮 13，在酸催化下用醋酸异丙烯酯将，在酸催化下用醋酸异丙烯酯将 13 酯化得烯醇酯酯化得烯醇酯 14。TsOH/SiO2 CH2=C(Me)OAc,TsOH 31314oAcOOHNNNNMeMe14以间氯过苯甲酸氧化烯醇酯以间氯
23、过苯甲酸氧化烯醇酯 14，生成双环氧化物，生成双环氧化物 15，然后在甲基哌嗪中回流，开环生成哌嗪开环物然后在甲基哌嗪中回流，开环生成哌嗪开环物 16。m-CPBA CH3NC4H8NH 1615OOAcOOOHNNNNMeMeOHNNNNOHMeMeNNNNOAcAcOMeMeNaBH4/MeOH Ac2O 17161816 在甲醇中用硼氢化钠还原得二醇在甲醇中用硼氢化钠还原得二醇 17，以醋酐酯化，生成二醋酸酯，以醋酐酯化，生成二醋酸酯 18。Dio体外抑制胆固醇微胶粒形成作用明显强于TSDP。将薯蓣皂苷元（1）与氨基酸缩合，得到薯蓣皂苷元的氨基酸衍生物、二肽衍生物，再进一步制备成各种盐，
24、可获得具有治疗心脑血管疾病的薯蓣皂苷元衍生物。MeC6H4SO2NHNH2Pd(MeCN2)Cl2羟甲烯龙(oxymetholone，康复龙,34)具有蛋白同化激素样作用，用于治疗各种原因引起的身体衰弱和消瘦。小鼠ip给予Dio仍然有效，TSDP无效。3658-3662)薯蓣皂苷具有增强心脏收缩力，减慢心率，抗动脉硬化，改善微循环，抗衰老以及抗关节炎等功效。据报道，它对再生障碍性贫血有较好的疗效。由于薯蓣皂苷元是合成多种甾体激素和甾体避孕药比较理想的前体。具有17-羟基甾体螺环结构的偏诺皂苷元（pennogenin）的糖苷化合物是药用植物重楼属植物的活性成分之一，偏诺皂苷元与薯蓣皂苷元（Dio
25、sgenin)的结构差别仅在于17-OH的存在与否，由于薯蓣皂苷元是一个经济易得的植物初加工产物，以它为起始原料合成偏诺皂苷元具有很强的实用性。Dess-Martin periodinane薯蓣皂苷元水溶性非常差，通过氨基酸缩合，合成了薯蓣皂苷元氨基酸酯衍生物，增加了分子的极性，使薯蓣皂苷元水溶性差的问题得到改善。Methy protodioscin是一种呋甾皂苷，具有较好的体外抗肿瘤活性，刘永祥等以薯蓣皂苷元为起始原料合成了该化合物。mp204-207大鼠ig Dio的预防效果明显优于TSDP。3(25R)-26-羟基胆甾醇的合成L-Arabinose以薯蓣皂苷元为起始原料，半合成各类甾体激
26、素。1948年，美国风湿病专家Hench在风湿病关节炎的治疗中发现可的松在体内转化HC才具有疗效。在吡啶中将 3 用对甲苯磺酰氯酯化，再在DMF中与亚硝酸钠反应，使C3羟基发生转位，生成雄素酮 23，将其制成对甲苯磺酰腙 24，再用氢化锂铝还原，可得具有气味的 20。NNNNOAcAcOMeMe18NNNNO A cA c OM eM eM eM e+.2 B r12MeBr/CH3COCH3 在丙酮中将在丙酮中将 18 与溴甲烷一起搅拌，即可得到与溴甲烷一起搅拌，即可得到 12。HOHOH19201.3 哺乳动物性信息素雄甾烯酮和雄甾烯醇哺乳动物性信息素雄甾烯酮和雄甾烯醇 雄甾雄甾16烯烯3
27、酮（酮（19）和雄甾）和雄甾16烯烯3醇（醇（20）为哺乳动物性信息素雄）为哺乳动物性信息素雄甾烯酮和雄甾烯醇甾烯酮和雄甾烯醇3HOHOHOHOHOHNNHTsHOHHOMeC6H4SO2NHNH2 LiAlH4 CrO3/H2SO4 3212219将将 3 与对甲苯磺酰肼反应生成腙与对甲苯磺酰肼反应生成腙 21，用氢化锂铝将其还原，用氢化锂铝将其还原得得16-烯烯 22，用，用Jones试剂进行氧化，生成具有气味的试剂进行氧化，生成具有气味的19。HOHOHOHOHOHNNHTsHOHTsCl/pyMeC6H4SO2NHNH2NaNO2LiAlH43232420在吡啶中将在吡啶中将 3 用对
28、甲苯磺酰氯酯化，再在用对甲苯磺酰氯酯化，再在DMF中与亚硝酸中与亚硝酸钠反应，使钠反应，使C3羟基发生转位，生成雄素酮羟基发生转位，生成雄素酮 23，将其制成对，将其制成对甲苯磺酰腙甲苯磺酰腙 24，再用氢化锂铝还原，可得具有气味的，再用氢化锂铝还原，可得具有气味的 20。3 5雄甾雄甾3，17二醇（二醇（25）是麝香中所含）是麝香中所含11种雄甾成分之一。种雄甾成分之一。HOHOH251.4 麝香雄甾成分雄甾二醇麝香雄甾成分雄甾二醇HOHO3HOAcOHOHAcOHA c OO T sNaBH4/MeOH TsCl/py 262827将将 3 的醋酸酯的醋酸酯 26 在甲醇中用硼氢化钠还原，
29、生成在甲醇中用硼氢化钠还原，生成17-羟基甾体羟基甾体 27，然后在吡啶中用对甲基磺酰氯酯化，得对甲苯磺酸酯，然后在吡啶中用对甲基磺酰氯酯化，得对甲苯磺酸酯 28。17HAcOOTsHOAcHOHAcOAcO+HOHO HNaOH/MeOH KOAc/DMF2829302528 和醋酸钾在和醋酸钾在DMF中一起回流，生成转位产物混合物，用硅胶柱分中一起回流，生成转位产物混合物，用硅胶柱分离，可得离，可得 29 和和 30 纯品，两者用纯品，两者用NaOH/MeOH水解，均得水解，均得 25。HOHCH3O1.5 蛋白同化激素美雄酮蛋白同化激素美雄酮 美雄酮（美雄酮（metandienone，大
30、力补，大力补，31）的蛋白同化活性与丙睾相同，可）的蛋白同化活性与丙睾相同，可促进蛋白质合成，促进食欲，增长肌肉，促进蛋白质合成，促进食欲，增长肌肉，增加体重，加速骨钙化和骨生长，促进增加体重，加速骨钙化和骨生长，促进创伤和溃疡的修复，临床适用于慢性消创伤和溃疡的修复，临床适用于慢性消耗性疾病，严重感染、创伤、烧伤和术耗性疾病，严重感染、创伤、烧伤和术后康复等。据报道，它对再生障碍性贫后康复等。据报道，它对再生障碍性贫血有较好的疗效。血有较好的疗效。HOHO313HOHOHOHCH3OHHOHCH3OHOHCH3OMeI,Mg/CH3OCH3CrO3/H2SO4微生物微生物3323331将将
31、3 用甲基格氏试剂进行加成得二醇用甲基格氏试剂进行加成得二醇 32，用，用 Jones试剂将试剂将 32 氧化生氧化生成美雄诺龙（成美雄诺龙（mestanolone，33），再以适当微生物脱氢即可的），再以适当微生物脱氢即可的 31。HOHCH3OHHOHCH3O3231微生物微生物 也可用微生物将也可用微生物将 32 进行氧化和脱氢，一步得到美雄酮进行氧化和脱氢，一步得到美雄酮 31。薯蓣皂苷元的结构修饰由于薯蓣皂苷元是合成多种甾体激素和甾体避孕药比较理想的前体。优选甾体化合物的结构修饰Dio体外抑制胆固醇微胶粒形成作用明显强于TSDP。Dio体外抑制胆固醇微胶粒形成作用明显强于TSDP。将
32、薯蓣皂苷元（1）与氨基酸缩合，得到薯蓣皂苷元的氨基酸衍生物、二肽衍生物，再进一步制备成各种盐，可获得具有治疗心脑血管疾病的薯蓣皂苷元衍生物。雄甾16烯3酮（19）和雄甾16烯3醇（20）为哺乳动物性信息素雄甾烯酮和雄甾烯醇HCOOEt,MeONaMethy protodioscin合成研究结果表明，Dio在肠道中抑制胆固醇微胶粒形成的作用强度明显高于TSDP。目前，我国生产的海柯皂苷元除一部分用于国内皮质激素药物的生产外，大部分出口至英、美等国。我国是世界上首先和唯一生产替告皂苷元的国家。TSDP和Dio对高胆固醇血症小鼠血清总胆固醇升高的预防作用.78%在250 m4gkg时，对AST，LD
33、H，CKME的综合影响的排序依次为6412，NDL-组氨酰基甘氨酸薯蓣皂甙元酯醋酸盐(Diosgeninyl NDL-histidinatylglycinate acetate)(6)TSDP和Dio离体对胆固醇微胶粒形成的抑制作用.利用替告皂苷元（Tigogenin，1）合成甾体药物时，首先需将其裂解开环制成关键中间体醋酸烯醇甾酮（2）或表雄甾酮（3），由（2）和（3）出发，可合成一系列甾体药物。薯蓣皂苷具有增强心脏收缩力，减慢心率，抗动脉硬化，改善微循环，抗衰老以及抗关节炎等功效。3氨基2羟基5雄甾烷17 酮盐酸盐（Amafalone，39）对实验动物心率失常有防治作用，疗效超过利卡多因，
34、且毒性较低，无激素样作用，已试用于慢性室性心律失常的病人。9 抗心率失常药 Amafalone 羟甲烯龙羟甲烯龙(oxymetholone，康复龙，康复龙,34)具有蛋白同化激素具有蛋白同化激素样作用，用于治疗各种原因引起的身体衰弱和消瘦。样作用，用于治疗各种原因引起的身体衰弱和消瘦。HOHCH3OHOHC341.6 蛋白同化激素羟甲烯龙蛋白同化激素羟甲烯龙HOHO3HOHCH3OHOHCH3OHOHCHCOOEt,MeONa 3433美雄诺龙美雄诺龙 33 在甲醇钠存在下与甲酸乙酯缩合，即得在甲醇钠存在下与甲酸乙酯缩合，即得 羟甲羟甲烯龙烯龙 34。司坦唑醇司坦唑醇(stanozolol，康
35、力龙，康力龙,35)为一高效蛋白同化激素，其活性为一高效蛋白同化激素，其活性为甲睾酮的为甲睾酮的30倍，还具有升高白血球和治疗高脂血性动脉硬化的功倍，还具有升高白血球和治疗高脂血性动脉硬化的功效。效。HOHCH3NHN351.7 蛋白同化激素司坦唑醇蛋白同化激素司坦唑醇HOHO33HOHCH3OHOHC34HOHCH3OHOHCHOHCH3NHN3435NH2NH2 将羟甲烯龙将羟甲烯龙 34 与肼反应制成酮腙，环化得司坦唑醇与肼反应制成酮腙，环化得司坦唑醇 35。夫拉扎勃夫拉扎勃(furazabol，去脂舒，去脂舒,36)的作用与司坦唑醇（的作用与司坦唑醇（35）相似，适）相似，适用于慢性消
36、耗性疾病及骨质疏松性骨折和骨萎缩症等，并能显著降低用于慢性消耗性疾病及骨质疏松性骨折和骨萎缩症等，并能显著降低血脂，已被用作降血脂药以防治动脉粥样硬化血脂，已被用作降血脂药以防治动脉粥样硬化。HOHCH3NNO361.8 蛋白同化激素夫拉扎勃蛋白同化激素夫拉扎勃HOHO3HOHCH3OHOHC34HOHCH3OHOHCHOHCH3OHONHOHCH3HONHONHOHCH3NNONaNO2/HClNH2OHHClNaOH/(CH2OH)2,180C34383736 羟甲烯龙羟甲烯龙 34 用亚硝酸钠处理生成酮基酮肟用亚硝酸钠处理生成酮基酮肟37，然后与盐酸羟，然后与盐酸羟胺反应得到胺反应得到
37、38，38 在在NaOH参与下环化制得夫拉扎勃参与下环化制得夫拉扎勃 36。3氨基氨基2羟基羟基5雄甾烷雄甾烷17 酮盐酸盐酮盐酸盐（Amafalone，39）对实验动物心率失常）对实验动物心率失常有防治作用，疗效超过利卡多因，且毒性较低，无激素样作用，已试用于慢性室有防治作用，疗效超过利卡多因，且毒性较低，无激素样作用，已试用于慢性室性心律失常的病人。性心律失常的病人。HOOHNH2.HCl39 1.9 抗心率失常药抗心率失常药 Amafalone HOHO3OHOOHBrHOOK2CO3 NBS/HClO4411340 烯酮烯酮 13 在高氯酸催化下以在高氯酸催化下以NBS（N-溴代琥珀酰
38、亚胺溴代琥珀酰亚胺）在含水二噁烷中进行加成反应得溴醇在含水二噁烷中进行加成反应得溴醇 40，40 环化生成环化生成环氧酮环氧酮 41。HOOHOOHN3HOOHNH2.HClNaN3/DMFNi/H2,HCl414239 环氧酮环氧酮 41 在在DMF中以叠氮化钠打开环氧得叠氮醇中以叠氮化钠打开环氧得叠氮醇 42，用用Raney-Ni催化氢化，再加盐酸成盐即得催化氢化，再加盐酸成盐即得 39。环硫雄醇环硫雄醇(epitiostanol,43)的抗乳腺癌活性比丙睾强一倍，一次注射的抗乳腺癌活性比丙睾强一倍，一次注射疗效可维持一周，临床上适用于治疗乳腺癌疗效可维持一周，临床上适用于治疗乳腺癌。HO
39、HS431.10 抗肿瘤药环硫雄醇抗肿瘤药环硫雄醇HOHO3L-Arabinose薯蓣皂苷元的结构修饰临床试验表明，该产品对胸闷、气短、心跳过速、心绞痛等冠心病症状有明显治疗效果。羟甲烯龙 34 用亚硝酸钠处理生成酮基酮肟37，然后与盐酸羟胺反应得到 38，38 在NaOH参与下环化制得夫拉扎勃 36。具有17-羟基甾体螺环结构的偏诺皂苷元（pennogenin）的糖苷化合物是药用植物重楼属植物的活性成分之一，偏诺皂苷元与薯蓣皂苷元（Diosgenin)的结构差别仅在于17-OH的存在与否，由于薯蓣皂苷元是一个经济易得的植物初加工产物，以它为起始原料合成偏诺皂苷元具有很强的实用性。Dess-M
40、artin periodinane大鼠ig Dio的预防效果明显优于TSDP。6 在三氯氧磷存在下进行重排得酰胺 7，然后水解即得中间体 表雄甾酮 3。我国已成为世界上生产海柯皂苷元最多的国家。16 在甲醇中用硼氢化钠还原得二醇 17，以醋酐酯化，生成二醋酸酯 18。Dio体外抑制胆固醇微胶粒形成作用明显强于TSDP。表3 TSDP和Dio对高胆固醇血症大鼠血清总胆固醇升高的预防作用,结果表明，给大鼠ig Dio和TSDP均能明显改善喂饲胆固醇引起的大鼠高脂血症，但Dio(200 mgkg)预防大鼠高胆固醇血症的效果明显优于TSDP(200，400 mgkg)，认为替告皂苷元是有竞争性的甾体原
41、料之一。DL_组氨酸薯蓣皂甙元酯醋酸盐(Diosgeninyl DL-histidinate acetate)(2)H2O2,NaOH,MeOH以薯蓣皂苷元为起始原料，半合成各类甾体激素。给小鼠ig TSDP和Dio，Dio对高脂血症有明显预防和治疗作用，而TSDP只有大剂量才有一定预防作用。1 口服避孕药双炔失碳酯的合成TSDP和Dio离体对胆固醇微胶粒形成的抑制作用.MeI,Mg/CH3OCH3HOOHOHOHOHOHNCSHOHSKBH4/MeOHKSCN,H3PO4KOH43444145 环氧酮环氧酮 41 以硼氢化钾还原得环氧醇以硼氢化钾还原得环氧醇 44，于磷酸存在下用，于磷酸存在
42、下用硫氰化钾打开环氧生成开环物硫氰化钾打开环氧生成开环物 45，再以碱环化即得，再以碱环化即得 43。氢化可的松氢化可的松(hydrocortisone,46)原是一种天然糖皮质激素，原是一种天然糖皮质激素，现已人工合成。抗炎作用为可的松得现已人工合成。抗炎作用为可的松得1.25倍，还具有免疫抑制倍，还具有免疫抑制作用、抗毒作用、抗休克作用等。可用于结核性脑膜炎、胸膜作用、抗毒作用、抗休克作用等。可用于结核性脑膜炎、胸膜炎、关节炎等。炎、关节炎等。OOHOOHOH461.11 氢化可的松氢化可的松HOAcO2HOAcOHOHOOHOOHBrAcOHOOHAcOH2O2,NaOH,MeOHAcO
43、2/pyHBr/HOAcNi,H2,EtOH4924748 将醋酸烯醇甾酮将醋酸烯醇甾酮 2 在甲醇中用过氧化氢氧化得环氧物在甲醇中用过氧化氢氧化得环氧物 47，于吡啶中用醋酐乙酰化，再在醋酸中用于吡啶中用醋酐乙酰化，再在醋酸中用HBr开环得溴醇开环得溴醇 48，然，然后在乙醇中用镍催化氢解脱溴生成脱溴物后在乙醇中用镍催化氢解脱溴生成脱溴物 49。HOOHAcOHCH2IOOHOHHCH2OAcOOHOHOOHOOHOH在甲醇中将在甲醇中将 49 用碳酸钾水解乙酰基，再在氯仿中碘化，得碘化用碳酸钾水解乙酰基，再在氯仿中碘化，得碘化物物 50，在，在DMF中用醋酸钾置换碘，得醋酸酯中用醋酸钾置换
44、碘，得醋酸酯 51，再用诺卡氏菌，再用诺卡氏菌和蓝色梨头酶混合发酵转化，即得和蓝色梨头酶混合发酵转化，即得 46。KOAc,AcO2,DMFK2CO3/MeOHI2,CaO,CHCl3微生物微生物49505146 地塞米松地塞米松(dexamethasone,52)是一种含氟强效皮质激素药物是一种含氟强效皮质激素药物，具，具有抗炎作用及控制皮肤过敏的作用。有抗炎作用及控制皮肤过敏的作用。OOHOOHCH3FOH521.12 地塞米松地塞米松HOAcO2OHAcOCH3HCH3OAcAcOMeMgX,CuCl/THFCH3COO2H2 从醋酸烯醇甾酮从醋酸烯醇甾酮 2 开始，经过甲基化、酯化得开
45、始，经过甲基化、酯化得 53，53 经过环氧化经过环氧化得到得到17，20-环氧化物环氧化物 54。在环氧化过程中，氧原子是专一地。在环氧化过程中，氧原子是专一地从空间位阻较小的甾体分子从空间位阻较小的甾体分子 53 背向进攻的。背向进攻的。Ac2OC H3O A cC H3HA c OO53541720OOHCH3OHHCH3OOHCH3OHHCH2BrCH3OAcCH3HAcOO 54Br2/CHCl3KOHKOAc/DMFOOHCH3CH2OAcHOH55565754 在碱性条件下水解得在碱性条件下水解得16-甲基甲基-17-羟基化合物羟基化合物 55，然后在，然后在C-21位引入位引入
46、溴原子得溴原子得C-21位溴代物位溴代物 56，用醋酸钾交换溴原子得，用醋酸钾交换溴原子得C-21位醋酸酯位醋酸酯 57。1621OOHOCH3OHOOHCH3CH2OAcHAcOAc2O/pyOOHCH3CH2OAcHOHArthrobater simplex 575859 57 用醋酐吡啶将用醋酐吡啶将C-3位羟基乙酰化，生成二醋酸酯位羟基乙酰化，生成二醋酸酯58，用，用节杆菌转化，则节杆菌转化，则3,21-二乙酰基发生水解，二乙酰基发生水解，C-3位羟基氧化为酮位羟基氧化为酮基并进行基并进行1,4-脱氢，生成二烯酮脱氢，生成二烯酮56。OOHOCH3OHOOHOOHCH3OH59Asid
47、ia OOHOOHCH3FOH常法常法5步步6052 二烯酮二烯酮 59 用梨头酶转化，可引入用梨头酶转化，可引入11-羟基得羟基得16-甲甲基泼尼松龙基泼尼松龙60，由，由 60 可按常法合成地塞米松可按常法合成地塞米松 52。11 5雄甾烷类的氨基甾体化合物具有抗心率失常，降血压，抗炎雄甾烷类的氨基甾体化合物具有抗心率失常，降血压，抗炎和杀真菌等药理活性，和杀真菌等药理活性，17氨基氨基5雄甾（雄甾（61）可由表雄甾烷）可由表雄甾烷（3）合成得到。）合成得到。HNH2175611.13 氨基甾体化合物氨基甾体化合物HOHO3OHHOTsOHOHOTsCl/PyLiBr/DMF36263 在
48、对甲苯磺酰作用下，表雄甾酮在对甲苯磺酰作用下，表雄甾酮 3 转变为转变为 62，然后，然后在溴化锂作用下脱去羟基得在溴化锂作用下脱去羟基得 63。HOHNOHHHNH2NH2OHHCl/PyNa/n-PrOH 5-雄甾雄甾-2-烯烯-17-酮酮 63 在盐酸羟胺作用下得到在盐酸羟胺作用下得到 64，然，然后在金属钠作用下还原为后在金属钠作用下还原为17-氨基氨基-5-雄甾雄甾-2-烯烯 65（）和和17-氨基氨基-5-雄甾雄甾-2-烯烯 65（）。636465175HOHHN H2HHNHCHO(NH4)2SO4,HCHO,HCOOH180CHCl 利用利用 Leuckart-wallach
49、反应将反应将 63 转化为甲酰衍生物转化为甲酰衍生物 66，然后在甲醇中用盐酸水解为，然后在甲醇中用盐酸水解为 65（）和）和65（）。）。636665由由63合成合成65的路线二：的路线二：羟甲烯龙(oxymetholone，康复龙,34)具有蛋白同化激素样作用，用于治疗各种原因引起的身体衰弱和消瘦。3658-3662)在吡啶中将 3 用对甲苯磺酰氯酯化，再在DMF中与亚硝酸钠反应，使C3羟基发生转位，生成雄素酮 23，将其制成对甲苯磺酰腙 24，再用氢化锂铝还原，可得具有气味的 20。羟甲烯龙(oxymetholone，康复龙,34)具有蛋白同化激素样作用，用于治疗各种原因引起的身体衰弱和
50、消瘦。将薯蓣皂苷元（1）与氨基酸缩合，得到薯蓣皂苷元的氨基酸衍生物、二肽衍生物，再进一步制备成各种盐，可获得具有治疗心脑血管疾病的薯蓣皂苷元衍生物。性激素类的雌性激素(雌二醇、雌酮等)，雄性激素(睾丸酮、雄酮等)，蛋白同化激素(去氢甲睾酮、苯丙酸诺龙等)以及避孕药(炔诺酮、甲地孕酮等)共计2000余种物质。CH3NC4H8NH3658-3662)美国仅皮质激素一类就有60多种药品上市。以全国已种 植的近15万亩的东一号剑麻计算，每年可供生产200余吨的替告皂苷元，资源极为丰富。薯蓣皂苷具有增强心脏收缩力，减慢心率，抗动脉硬化，改善微循环，抗衰老以及抗关节炎等功效。夫拉扎勃(furazabol，
