1、2 2型糖尿病的胰岛素治疗 为什么需要胰岛素治疗 临床常用的胰岛素剂型 哪些人需要接受胰岛素治疗 胰岛素治疗原则与方案 胰岛素强化治疗 不确定的领域2型糖尿病的发生型糖尿病的发生胰岛素抵抗胰岛素抵抗胰岛素抵抗和高胰岛素血症胰岛素抵抗和高胰岛素血症但但糖耐量正常糖耐量正常胰岛素抵抗和胰岛素水平降低胰岛素抵抗和胰岛素水平降低伴伴糖耐量低减糖耐量低减2型糖尿病型糖尿病细胞功能障碍细胞功能障碍Saltiel&Olefsky Diabetes 1996;45:16612 2型糖尿病的自然病程糖尿病病程（年）糖尿病病程（年）2000 国际糖尿病中心国际糖尿病中心.版权所有版权所有胰岛素抵抗胰岛素抵抗胰岛素
2、水平胰岛素水平空腹血糖空腹血糖细胞衰竭细胞衰竭餐后血糖餐后血糖可能发展可能发展成糖尿病成糖尿病血糖血糖(mg/dL)胰岛胰岛功能功能（%）(11.1 mmol/L)(7.0 mmol/L)50100150200250300350050100150200250-10-5051015202530发病发病2型糖尿病的发病机制中型糖尿病的发病机制中谁主沉浮？谁主沉浮？胰岛素胰岛素抵抵 抗抗细胞细胞衰衰 退退胰岛素的分泌曲线 胰岛素胰岛素浓度浓度（u/mL)153045609012015018050100150200250非糖尿病肥胖者非糖尿病肥胖者2 2型糖尿病型糖尿病正常人正常人1 1型糖尿病型糖尿
3、病0时间（小时）时间（小时）朱禧星.现代糖尿病学 第一版 35.2 2型糖尿病患者普遍存在胰岛素分泌模式异常FPG 18 mmol/l正常人正常人0.401.000.800.60胰岛素平均浓度胰岛素平均浓度(nmol/l)0.200300306090120 150180210 240时间时间(分钟分钟)Coates PA et al.Diabetes Res Clin Pract 1994;26:1772型糖尿患者型糖尿患者Ward WK et al.Diabetes Care 1984;7:491502正常人正常人2型糖尿病人型糖尿病人20g 葡萄糖葡萄糖300306090 12012010
4、0806040200时间(分钟)Plasma insulin(U/ml)20g葡萄糖葡萄糖3003060 90 120时间(分钟)120100806040200Plasma insulin(U/ml)Polonsky KS et.al N.Engl.J.Med.19882 2型糖尿病型糖尿病-健康对照健康对照IRIU/ml6040200-601005分钟分钟精氨酸精氨酸 2.5g2.5g葡萄糖葡萄糖 20g20g-601005Polonsky KS et.al N.Engl.J.Med.1988 2 2型糖尿病患者型糖尿病患者(n=16)(n=16)8008006am6am时时 间间 10am
5、10am2pm2pm6pm6pm10pm10pm2am2am6am6am700700600600500500400400300300200200100100 健康对照者健康对照者(n=14)(n=14)胰胰岛岛素素分分泌泌速速率率pmol/minUKPDS UKPDS 证实：-细胞功能进行性衰竭100806040HOMA,diet-treatedn=376时间时间(年年)100-细胞细胞功功 能能(%)806040200每年下降每年下降4%Holman RR.Diabetes Res Clin Pract 1998;40(Suppl):S215.10 9 8 7 6 5 4 3 2 11234
6、560诊断时诊断时-细胞的功能细胞的功能胰岛素分泌波动小而不规则胰岛素分泌波动小而不规则 缺乏进餐后第一时相胰岛素分泌应答缺乏进餐后第一时相胰岛素分泌应答 餐后胰岛素第二时相分泌缓慢上升，峰值降低餐后胰岛素第二时相分泌缓慢上升，峰值降低 两餐间不能恢复到基础状态两餐间不能恢复到基础状态 胰岛素原分泌在早期增加胰岛素原分泌在早期增加 晚期胰岛素的分泌缺乏晚期胰岛素的分泌缺乏2 2型糖尿病患者胰岛素分泌特点 为什么需要胰岛素治疗 临床常用的胰岛素剂型 哪些人需要接受胰岛素治疗 胰岛素治疗原则与方案 胰岛素强化治疗 不确定的领域 胰岛素的发展史1920193019401950196019701980
7、199020001923 动物胰岛素1973 单组分胰岛素1987 人胰岛素1996 胰岛素类似物1938 NPH insulin1953 长效胰岛素正规胰岛素（诺和灵R R、优泌林R R）时间（小时）时间（小时）相对胰岛素作用相对胰岛素作用246810121416182022240中性可溶性人胰岛素中性可溶性人胰岛素无色澄清溶液无色澄清溶液可以皮下注射、肌肉注射、静脉点滴可以皮下注射、肌肉注射、静脉点滴起始作用时间起始作用时间:0.5:0.5至至1 1小时小时最大作用时间最大作用时间:1:1至至3 3小时小时作用维持时间作用维持时间:8:8至至1010小时小时GLy LIe Val Glu
8、GLn CysThr Ser Lle Cys Ser Leu Tyr Gln Leu Glu Asn Tyr Cys Asn15101521Phe Val Asn Gln His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Lau TyrCysLeu ValCysGlyGluArgGlyPhePheTyrThrProLysThr151015202530SSSS达峰时间2-4 hr速效类似物（诺和锐、优泌乐）时间（小时）时间（小时）相对胰岛素作用相对胰岛素作用246810121416182022240门冬氨酸胰岛素、赖脯胰岛素门冬氨酸胰岛素、赖脯胰岛素无色澄清溶液无色
9、澄清溶液可以皮下注射、肌肉注射、静脉点滴可以皮下注射、肌肉注射、静脉点滴起始作用时间起始作用时间:5:5分钟分钟最大作用时间最大作用时间:1:1小时小时作用维持时间作用维持时间:4:4小时小时达峰时间1 hrNPHNPH（诺和灵N N、优泌林N N）时间（小时）时间（小时）相对胰岛素作用相对胰岛素作用246810121416182022240始作用时间：始作用时间：1.5小时小时最大作起用时间：最大作起用时间：4至至12小时小时作用维持时间：作用维持时间：24小时小时低精蛋白锌人胰岛素低精蛋白锌人胰岛素白色混悬溶液白色混悬溶液皮下注射皮下注射预混胰岛素（诺和灵30R30R、50R,50R,优泌
10、林70/3070/30）时间（小时）时间（小时）相对胰岛素作用相对胰岛素作用246810121416182022240始作用时间：始作用时间：0.5小时小时最大作起用时间：最大作起用时间：4至至12小时小时作用维持时间：作用维持时间：24小时小时双时相低精蛋白锌人胰岛素双时相低精蛋白锌人胰岛素白色混悬溶液白色混悬溶液皮下注射皮下注射预混胰岛素类似物（诺和锐3030、优泌乐2525）时间（小时）时间（小时）相对胰岛素作用相对胰岛素作用246810121416182022240始作用时间：始作用时间：0.5小时小时最大作起用时间：最大作起用时间：1至至12小时小时作用维持时间：作用维持时间：24小
11、时小时双时相胰岛素类似物双时相胰岛素类似物白色混悬溶液白色混悬溶液皮下注射皮下注射甘精胰岛素（来得时）时间（小时）时间（小时）相对胰岛素作用相对胰岛素作用246810121416182022240胰岛素类似物胰岛素类似物无色澄清溶液无色澄清溶液皮下注射皮下注射始作用时间：始作用时间：2小时小时最大作起用时间：作用平稳最大作起用时间：作用平稳作用维持时间：作用维持时间：24小时小时 为什么需要胰岛素治疗 临床常用的胰岛素剂型 哪些人需要接受胰岛素治疗 胰岛素治疗原则与方案 胰岛素强化治疗 不确定的领域2型糖尿病胰岛素治疗指征 口服降糖药后仍持续高血糖（HbA1c7.5%）无法控制的体重减轻 成人
12、隐袭性自身免疫性糖尿病(LADA)肾病或肝病进展期 对口服药有过敏反应 并发事件:心梗,脑血管意外,急性病,外科手术 预备怀孕的妇女以及妊娠糖尿病 严重感染 难以分型的消瘦患者CODIC：目前的口服降糖药：目前的口服降糖药无法达到无法达到 HbA1C的良好控制的良好控制控制良好控制良好7.5%ISIS Therapy Monitor Phase VI,2002(ex-Avandia)Asia-Pacific Type 2 Diabetes Policy Group.Type 2 Diabetes Practical Targets and Treatments.2002.平均平均HbA1C(%
13、)n=2729CODIC：目前的口服降糖药：目前的口服降糖药无法达到血糖的良好控制无法达到血糖的良好控制控制佳控制佳4.4 6.1 mmol/L9.027.968.458.538.748.24METSU-GlucobayMET+SUMET+-GlucobaySU+-Glucobay7.06.1控制一般控制一般7.0 mmol/L控制差控制差7.0 mmol/LISIS Therapy Monitor Phase VI,2002(ex-Avandia)Asia-Pacific Type 2 Diabetes Policy Group.Type 2 Diabetes Practical Targe
14、ts and Treatments.2002.平均平均FPG(mmol/L)n=2729Road Map to Achieve Glycemic Goals:Nave to Therapy(Type 2)InitiaInitial lA1C%A1C%Achieve ACEAchieve ACEGlycemic GoalsGlycemic Goals(FPG,PPG,and A1C)(FPG,PPG,and A1C)InterventionInterventionContinuousContinuousTitration of RxTitration of Rx(2-3 months)(2-3
15、months)If 6.5%A1C GoalIf 6.5%A1C GoalNot AchievedNot AchievedAssess FPGAssess FPGandand PPG PPGInitial TherapyInitial TherapyMonitor/adjust Rx Monitor/adjust Rx to maximal effective to maximal effective dose to meet ACE dose to meet ACE Glycemic GoalsGlycemic GoalsIntensify Lifestyle Intensify Lifes
16、tyle ModificationModificationIntensify or combine RxIntensify or combine Rx including incretin mimeticincluding incretin mimetic*1 1Target:Target:PPGPPGand FPGand FPGMonitor/adjust Rx Monitor/adjust Rx to maximal effective to maximal effective dose to meet ACE dose to meet ACE Glycemic GoalsGlycemic
17、 GoalsCombine TherapiesCombine Therapies 6,76,7Intensify Lifestyle Intensify Lifestyle ModificationModificationIntensify or combine Rx,Intensify or combine Rx,including incretin mimetic including incretin mimetic with SU,TZD,and/or with SU,TZD,and/or metforminmetformin 6-76-77-87-8Lifestyle Lifestyl
18、e ModificatioModification nLifestyle Lifestyle ModificatioModification nIf 6.5%A1C GoalIf 6.5%A1C GoalNot AchievedNot AchievedAlternativesAlternatives Glinides Glinides SU(low dose)SU(low dose)Prandial insulin Prandial insulin5,85,8Preferred:Preferred:Metformin Metformin4 4 TZD TZD10,1110,11 AGI AGI
19、 DPP-4 Inhibitor DPP-4 InhibitorAlternativesAlternatives Prandial insulinPrandial insulin5,85,8 Premixed insulinPremixed insulinpreparationspreparations8 8 Basal insulinBasal insulinanaloganalog9 9 Metformin Metformin Glinides Glinides AGI AGI TZD TZD SU SU DPP-4 Inhibitor DPP-4 InhibitorACE/AACE Di
20、abetes Road Map Task ForcePaul S.Jellinger,MD,MACE,Co-ChairJaime A.Davidson,MD,FACE,Co-ChairLawrence Blonde,MD,FACP,FACEDaniel Einhorn,MD,FACP,FACE George Grunberger,MD,FACP,FACEYehuda Handelsman,MD,FACP,FACERichard Hellman,MD,FACP,FACEHarold Lebovitz,MD,FACEPhilip Levy,MD,FACEVictor L.Roberts,MD,MB
21、A,FACP,FACE Endocr Pract.2007;13:260-268Endocr Pract.2007;13:260-268ACE Glycemic Goals 6.5%A1C 110 mg/dL FPG 110 mg/dL Preprandial 140 mg/dL 2-hr PPGAccess Roadmap at:Access Roadmap at: *Available as exenatide 1Indicated for patients not at goal despite SU and/ormetformin or TZD therapy;incretin mim
22、etic is notindicated for insulin-using patients 4Preferred first agent in most patients 5Rapid-acting insulin analog(available as lispro,aspart and glulisine),inhaled insulin,or regular insulin 6Appropriate for most patients 72 or more agents may be required 8Analog preparations preferred 9Available
23、 as glargine and detemir10A recent report(NEJM;6/14/07)suggests a possible link of rosiglitazone to cardiovascular events that requires further evaluation.11 Cannot be used in NYHA CHF Class 3 or 4 2007 AACE.All rights reserved.No portion of the Roadmap may be altered,reproduced or distributed in an
24、y form without the express permission of AACE.为什么需要胰岛素治疗 临床常用的胰岛素剂型 哪些人需要接受胰岛素治疗 胰岛素治疗原则与方案 胰岛素强化治疗 不确定的领域胰岛素治疗的原则 遵循治疗达标的原则 应尽可能恢复生理性胰岛素分泌模式 应简便易行，克服传统方案的复杂性 正确掌握开始胰岛素治疗的时机 通过选择适当的胰岛素制剂和方案最大限度地避免低血糖 要让患者自身在糖尿病管理的综合团队中发挥重要作用 制定有效的胰岛素剂量调整方案治疗方法 胰岛素的补充治疗 胰岛素的替代治疗2型糖尿病胰岛素治疗的补充疗法 原来足量口服降糖药的基础上加睡前（或早晨应用）
25、注射一次中效胰岛素或长效胰岛素能使大部分病人的空腹血糖迅速达到严格的控制水平，又不致发生严重的低血糖。体重增加较少,所用胰岛素剂量因人而异，按空腹血糖来调整。胰岛素和OHA联合应用的理论基础u口服药主要和辅助的作用仍然得到发挥u内源胰岛素仍可直接进入肝脏起作用u节省外源性胰岛素u降低医源性高胰岛素血症u减少胰岛素的副作用如体重增加、心血管并发症等u低血糖危险性减低空腹血糖正常化：空腹血糖正常化：治疗达标治疗达标A1C7%的核心的核心Monnier L,et al,Diabetes Care.2003;26(3):881-5餐后血糖空腹血糖HbA1C贡贡献献率率 10.2 空空 腹腹 血血 糖糖
26、加用加用NPH或或Glargine-TREAT TO TARGETRiddle MC,et al.Diabetes Care 26:3080-3086,2003.Riddle MC,et al.Diabetes Care 26:3080-3086,2003.BG;timeRiddle MC,et al.Diabetes Care 26:3080-3086,2003.24周后的结果：FPG 和 HbA1cRiddle MC,et al.Diabetes Care 26:3080-3086,2003.6.56.966.76.976.26.36.46.56.66.76.86.977.1FPG(mmo
27、l/L)HbA1c(%)GlargineNPHNPH或或Glargine与二甲双胍合用与二甲双胍合用-LANMET studyYki-Jarvinen H,et al.Diabetologia 49:442-451,2006.Yki-Jarvinen H,et al.Diabetologia 49:442-451,2006.0-36周FPG与HbA1c的变化Yki-Jarvinen H,et al.Diabetologia 49:442-451,2006.Glargine NPHGlargine NPHFPG结果：结果：Glargine+MET组(n=16,180)，从11.3mmol/L下降
28、到5.7mmol/L；NPH+MET组(n=13,106)，从11.0mmol/L下降到6.0mmol/L。HbA1c结果：结果：Glargine+MET组，从9.13%下降到7.14%；NPH+MET组，从9.26%下降到7.16%。*Intent-to-treat analysis.OAD=oral anti-diabetic drug.Janka H et al.Diabetes Care.2005;28(2):254-98.83%8.85%7.49%7.2%56789来得时来得时+OAD预混胰岛素预混胰岛素基线基线24周周P12mmol/L50ml NS+胰岛素50U输液泵使血糖水平维
29、持在10.0 11.1mmol/L强化治疗组：血糖6.1mmol/L50ml NS+胰岛素50U输液泵使血糖水平维持在4.4 6.1mmol/LIntensive Insulin Therapy in Critically Ill PatientsIntensive Insulin Therapy in Critically Ill PatientsVan den Berghe G,Wouters P,Weekers F,et al.Intensive insulin therapy in critically ill patients.N Engl J Med 2001;345:1359-1
30、367 研究人群：需要住ICU的危重疾病患者1200例 常规治疗组：血糖12mmol/L50ml NS+胰岛素50U输液泵使血糖水平维持在10.0 11.1mmol/L强化治疗组：血糖6.1mmol/L50ml NS+胰岛素50U输液泵使血糖水平维持在4.4 6.1mmol/LIntensive Insulin Therapy in the Medical ICUIntensive Insulin Therapy in the Medical ICUVan den Berghe G,Wilmer A,Hermans G,et al.Intensive insulin therapy in th
31、e medical ICU.N Engl J Med 2006;354:449-461.DIGAMI研究 胰岛素葡萄糖在糖尿病患者急性心肌梗塞中应用研究 研究目的 研究静脉输入胰岛素葡萄糖是否能够通过改善代谢状态而降低糖尿病心梗患者的初始死亡率，以及在心梗后早期进行调节代谢能否改善预后 620 名患者（306人进行静脉输入胰岛素葡萄糖，314人进行传统治疗）DIGAMI:Follow up glycemic control Control Treatment P value Hgb A1C at randomization 8.0+2.0%8.2+1.9%NS Fasting Glucose
32、at 3 months 162+58 mg/dl 153+56 mg/dl NS Hgb A1C at 3 months 7.5+1.8%7.0+1.6%.01 Fasting glucose at 1 year Not reported Not reported NS Hgb A1C change at one year 0.35+1.8%0.9+1.9%6.1mmol/L时，第一时相消失 早期的高糖毒性是可逆的2型糖尿病的“蜜月期”？1997年 Ilkova et al 9例（13例）胰岛素泵2周 缓解期6月 2004 Ryan 7例（16例）强化治疗2-3周 缓解期1年 2004 翁建平
33、等 胰岛素泵2周 6个月、12月、24个月的缓解率分别为67.0，47.1%，42.3%为什么需要胰岛素治疗 临床常用的胰岛素剂型 哪些人需要接受胰岛素治疗 胰岛素治疗原则与方案 胰岛素强化治疗 不确定的领域2型糖尿病胰岛素治疗的现状胰岛素治疗的方案呈现多元化胰岛素应用日趋扩大胰岛素类似物有替代人胰岛素之势低血糖和体重增加需特别关注不确定的领域 胰岛素治疗可使已存在的糖尿病视网膜病变发生进展？结直肠癌发生危险增加，并与治疗时间长短有关？早期胰岛素治疗能阻止细胞衰竭？胰岛素治疗在降低大血管并发症（心梗或卒中）发生危险方面优于SUs类药物？胰岛素治疗的利与弊胰岛素治疗的益处：降低空腹及餐后高血糖 减少肝糖输出（抑制糖异生，减少肝糖原分解）改善外周组织的胰岛素敏感性 改善葡萄糖的氧化及贮存 改善脂质代谢异常 减轻蛋白质及脂蛋白的非酶糖基化胰岛素治疗的主要副作用：体重增加 低血糖
