1、药物依从性的干预与健康宣教111概要 一、药物依从性 二、依从性的干预策略 三、精神分裂症诊断治疗 健康宣教内容2什么是精神分裂症精神分裂症精神分裂症是一组病因未明的精神疾病，具有感知、思维、情感、意志和行为等多方面的障碍，以基本个性改变、思维、情感行为的分裂，精神活动与环境的不协调为主要特征。是一类最常见的精神病。发病年龄一般在1545岁女性患病率明显多于男性患病率高达6.55占精神残疾人数的70%患病人数约1000万病程多迁延并呈进行性发展有发展为衰退的可能反复发作多见于青壮年我国患病率逐年升高反复发作的慢性病什么是精神分裂症遗传因素遗传因素社会心社会心理因素理因素素质因素素质因素环境因素
2、环境因素目前，导致精神分裂症的确切病因仍不清楚。许多学者从不同角度进行了多方面的探索。与遗传有关，血缘关系越近，发病率越高生理原因生理原因病前性格与社会阶层、经济状况、生活压力有关多表现为内向、孤僻、敏感体内代谢异常、自身的免疫力变化生命早期发生的一些环境因素似乎增加了患病的危险病因及发病机制Neurodevelopmental hypothesisIntroduced by Weinberger,Feinberg and Murray 20 years agoGaining ground with recent advances with imaging work in schizophre
3、niaInsel.Nature 2010;486:1871931008060402005101520FertilizationAge(years)Percentage of maximumProliferationMigrationPrefrontal excitatory synapsesPrefrontal inhibitory synapsesArborizationMyelination5 years20 yearsGrey-matter volume changes during normal development0252015105020406080100Percentage o
4、f maximumAge(years)Stage II:prodome1218 yearsStage III:psychosis1824 yearsReducedinterneuron activityExcessiveexcitatory pruningStage I:risk24 yearsStage IV:25Significant gray matter loss in schizophrenia versus normal adolescentThompson et al.Proc Natl Acad Sci USA 2001;98:1165011655Significant pro
5、gressive gray matter loss in schizophreniaNormalSchizophrenicDifference0.000020.00010.00050.0010.0050.010.05p value88病程变化9102030405060良好良好社会心理功能社会心理功能差差时间（年）时间（年）发病前期发病前期前驱期前驱期进展期进展期稳定期稳定期/复发期复发期精神分裂症的病程变化：精神分裂症的病程变化：91018961896年年KraepelinKraepelin早发性痴呆早发性痴呆(dementia praecox)(dementia praecox)191119
6、11年年BleulerBleuler精神分裂症精神分裂症(schizophrenia)(schizophrenia)基本症状：联想障碍，情感淡漠，矛盾意向，内向性。基本症状：联想障碍，情感淡漠，矛盾意向，内向性。附加症状：幻觉、妄想、行为障碍附加症状：幻觉、妄想、行为障碍101119371937LangfeldtLangfeldt真性精神分裂症真性精神分裂症指预后不良者指预后不良者精神分裂样反应精神分裂样反应指预后良好者指预后良好者19591959SchneiderSchneider“一级症状一级症状”，思维化声，争论性幻，思维化声，争论性幻听，评论性幻听，躯体影响妄想，听，评论性幻听，躯体影
7、响妄想，思维被夺，思维被插入，思想扩散思维被夺，思维被插入，思想扩散或被广播，被强加的感情，被强加或被广播，被强加的感情，被强加的意志、冲动、妄想知觉。的意志、冲动、妄想知觉。111219801980Crow Crow 阳性症状、阴性症状阳性症状、阴性症状按临床表现、治疗反应、转归、智力缺损、按临床表现、治疗反应、转归、智力缺损、病理改变病理改变19901990Kay Kay 精神分裂症存在独立的认知症状群精神分裂症存在独立的认知症状群19981998Lancon Lancon 证实上述结论证实上述结论阳性症状、阴性症状、认知障碍、情感障碍阳性症状、阴性症状、认知障碍、情感障碍121313阳性
8、症状 幻觉、妄想、思维形式障碍、怪异行为或紊乱行为 病前功能好 对典型药物治疗反应好 预后良好 脑结构正常14阴性症状 思维贫乏、感情淡薄、愉快感缺乏/社会退缩、意志缺乏、注意障碍 病前社会功能较差 对典型药物治疗效果较差 迁延病程，预后较差 认知功能有缺陷 可见脑结构异常，如脑畏缩、脑室扩大 影响生活质量15情感症状抑郁症状 早期：表现有良好的预后 慢性期：与自杀、社会功能不良、容易复发有关 抑郁症状随精神症状的好转而改善 抑郁症状是精神分裂症的一个独立的症状群16认知功能障碍 注意障碍：注意分散与监控性注意障碍 注意专注与转移困难 选择性注意障碍 觉醒度降低 记忆障碍：记忆系统各部分损害：
9、瞬时记忆 短时记忆 长时记忆 抽象思维障碍：概念分类和概括障碍 联想、判断、推理障碍 解决问题的决策能力障碍 17认知功能障碍 信息整合障碍：不能利用已有的信息去缩短加工整合信息：执行功能困难：运动协调性障碍 社会认知障碍：对别人的目的、意图和行为的感知、理解、衡量社会处境以及表现相应的反应 1819 BPRS BPRSBrief Psychiatric Rating ScaleBrief Psychiatric Rating Scale SAPS SAPSScale for the Assessment of Positive SymptomsScale for the Assessment
10、 of Positive Symptoms SANS SANSScale for the Assessment of Negative SymptomsScale for the Assessment of Negative Symptoms PANSS PANSSthe Positive and Negative Syndrome Scalethe Positive and Negative Syndrome Scale CGI CGIClinical Global ImpressionClinical Global Impression GAF GAFGlobal Assessment F
11、unctionGlobal Assessment Function1920 CCMD-3(Chinese Classification and Diagnostic criteria of Mental Disorders)ICD-10(International Classification of Diseases,Classification of mental and behavioral disorder,10)DSM-(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,)20 【症状标准】至少有下列2项，并非继发于意识障碍、智
12、能障碍、情感高涨或低落，单纯型分裂症另规定；(1)反复出现的言语性幻听；(2)明显的思维松弛、思维破裂、言语不连贯，或思维贫乏或思维内容贫乏；(3)思想被插入、被撤走、被播散、思维中断，或强制性思维；(4)被动、被控制，或被洞悉体验；(5)原发性妄想(包括妄想知觉，妄想心境)或其他荒谬的妄想；2121 (6)思维逻辑倒错、病理性象征性思维，或语词新作；(7)情感倒错，或明显的情感淡漠；(8)紧张综合征、怪异行为，或愚蠢行为；(9)明显的意志减退或缺乏。【严重标准】自知力障碍，并有社会功能严重受损或无法进行有效交谈。2222 【病程标准】(1)符合症状标准和严重标准至少已持续1个月，单纯型另有规
13、定。(2)若同时符合分裂症和情感性精神障碍的症状标准，当情感症状减轻到不能满足情感性精神障碍症状标准时，分裂症状需继续满足分裂症的症状标准至少2周以上，方可诊断为分裂症。【排除标准】排除器质性精神障碍，及精神活性物质和非成瘾物质所致精神障碍。尚未缓解的分裂症病人，若又罹患本项中前述两类疾病，应并列诊断。2323缓解和康复 缓解(remission)精神症状的急性改善,又称临床痊愈 核心症状评分轻度或更低,并且持续至少6个月 康复(recovery)多方面结局（如职业/受教育功能、人际关系、独立生活能力）的持续性改善 8个症状项目 P1 妄想 P2 概念紊乱 P3 幻觉行为 G9 不寻常思维内容
14、 G5 装相和作态 N1 情感迟钝 N4 社交退缩 N6 交谈缺乏自发性和流畅性 无无很轻很轻轻度轻度中度中度偏重偏重重度重度 极重极重度度1234567PANSS 评分标准评分标准 中的中的 轻度或更轻轻度或更轻 时间标准：时间标准：至少至少6个月个月精神分裂症的转归4个1/4之说 M.Bleuler(1941)对500例15年随访的结局 1/4病人痊愈，社会功能良好 1/4病人少数症状残留，社会功能较好 1/4病人多数症状残留，社会功能损害 1/4病人恶化、衰退26精神分裂症的转归 Hegarty等(1994)对1895-1992年的320篇有关精神分裂症结局文献的荟萃分析显示，在5.18
15、万例患者中，只有40.2%结局较好。结局较好的年代分布 1895-1925：27.6%1926-1958：34.9%1958-1985：48.5%Hegarty et al(1994):Am J Psychiaty 151:140927 精神分裂症患者应接受包括抗精神病药物在内的综合性、全程、甚至终生治疗。精神分裂症治疗精神分裂症治疗28药物治疗原则 早发现、早诊断、早治疗、降低未治率 足量足程，提高治疗依从性 尽量单一用药，提高用药安全性 以促进患者回归社会为治疗最终目标29患者的治疗依从性 口服维持治疗患者高达70%依从性差 长效注射治疗患者仍有10-15%依从性差 不遵医嘱的有关因素 生
16、活境况和社会支持 症状及药物副反应 治疗方法及医患关系医生在治疗中存在的问题 追求疗效、忽视不良反应 追求疗效、忽视耐受性 频繁换药或重叠给药治疗的失败 诊断是否正确 症状是否是药物的不良反应 治疗剂量和时间是否充分 合用药物的药代和药效相互作用 是否遵从医嘱第一和第二代抗精神病药的副作用第一代抗精神病药物 运动障碍（EPS/TD）快感缺乏 镇静 体温调节障碍 高催乳素血症 体位性低血压 晒斑 QT间期延长，致命性心律失常风险（硫利达嗪）第二代抗精神病药物第二代抗精神病药物 体重增加（奥氮平、氯氮平体重增加（奥氮平、氯氮平）高胆固醇血症高胆固醇血症 镇静镇静 运动障碍（运动障碍（EPS/TDE
17、PS/TD）低血压低血压 高催乳素血症（利醅酮）高催乳素血症（利醅酮）癫痫发作（氯氮平）癫痫发作（氯氮平）夜间流涎（氯氮平）夜间流涎（氯氮平）粒细胞缺乏（氯氮平）粒细胞缺乏（氯氮平）心肌炎（氯氮平）心肌炎（氯氮平）晶体混浊（氯氮平）晶体混浊（氯氮平）Freedman R.N Eng J Med,2003,349(18):1738-4934抗精神病药关注的安全性 运动障碍（EPS/TD）和催乳素水平升高 QT/QTc间期延长 体重增加和糖尿病（代谢综合征）首发分裂症治疗期出现EPS的时间成人患者TD发生率 传统药物 每年5.3%10年后60%新型药物 每年0.5%10年后5%抗精神病药与QT/Q
18、Tc 间期延长 QT/QTc间期延长是可能危及生命的副作用 异常标准为 QT/QTc间期延长达到男430毫秒、女450毫秒 QT/QTc间期延长在原基础上增加60毫秒 是否严重QT/QTc间期延长是新药准入的关卡 精神科医生需养成关注QT/QTc间期的临床习惯基线校正基线校正.Data on file,Pfizer Inc.403020100-10 氟哌啶醇氟哌啶醇 齐拉西酮齐拉西酮 奎硫平奎硫平 利培酮利培酮 奥氮平奥氮平 硫利达嗪硫利达嗪 15 mg/d 160 mg/d 750 mg/d 6-8 mg/d 20 mg/d 300 mg/d (n=27)(n=31)(n=27)(n=25)
19、(n=24)(n=30)(95%CI)平均平均QTc间期的间期的变化变化(ms)平均变化平均变化 95%CI在没有代谢抑制剂并且达稳态的在没有代谢抑制剂并且达稳态的Cmax时时齐拉西酮齐拉西酮第二代抗精神病药与糖尿病 FDA(2004)新近通知在6种非典型抗精神药的瓶签上加以警告：引起高血糖和糖尿病 六种药为奥氮平、氯氮平、利培酮、喹硫平、齐拉西酮、阿立哌唑在使用中应监测血糖抗精神病药的疗程w 急性期：急性治疗，2周内达有效剂量,直到症状 控制,一般至少 6-8周w 恢复期：巩固治疗，仍继续应用有效剂量3-6月w 稳定期：维持治疗，维持剂量通常比有效剂量低w 停 药：少数患者，缓慢逐渐减量，直
20、至停用43第二代抗精神病药第二代抗精神病药（奎硫平，氯氮平（奎硫平，氯氮平 除外）除外）43急性期治疗 控制症状一般至少需要 6-8周 急性期最大剂量不一定是最佳有效剂量 在足量情况下，最短的治疗观察需4-6周如果疗效不佳，换用不同化学结构的药物初次使用出现的不良反应与将来疗效差及依从性差有关不良体验包括：快感缺失、过度镇静、急性肌张力障碍早期出现严重不良反应时，不足4周可换药4545精神分裂症的复发标准需要住院治疗医生评定病人需要增加护理，而且PANSS量表分比基线值增加25%,基线值40时,增加10分 故意自我伤害临床上出现明显的自杀或杀人的想法导致严重伤人或毁物后果的暴力行为CGI-C分
21、数为6，提示明显的临床恶化 46中国复发流行病学复发率高达40.8%l抗精神病药物依从性及精神分裂症复发情况调查研究报告l北京大学第六医院115例,回龙观医院81例,河北省第六人民医院137例,锦州市康宁医院 150例l出院一年的复发率达40.8%，远高于国外水平！平均复发时间为6.02m，而出院后6个月内复发的患者高达近1/3复发距出院时间（月）复发距出院时间（月）数据数据MMS S6 64 40606个月个月(%)(%)36.6%36.6%712712月月(%)(%)35.5%35.5%lICD-10确诊精神分裂症的住院患者，男女不限，65岁以下l按出院当月后推1年（1个月）进行电话随访完
22、成问卷出院一年中复发情况出院一年中复发情况频数频数比例（比例（%）复发复发18318340.840.8无变化无变化25525557.657.6缺失缺失5 51.11.1复发高峰 有关6个月随访的汇萃分析表明 药物维持治疗者20%复发 安慰剂维持治疗者50%4-6月内复发 药物维持6个月可以减少复发2.5-5倍 D.Robinson et al.Arch Gen Psychiatry 1999;56:241-247q 首发精神分裂症首发精神分裂症(104(104例例)的的5 5年累积复发率为年累积复发率为81.9%81.9%，2次为78.0%q 中断抗精神病药物治疗使复发风险增加近中断抗精神病药
23、物治疗使复发风险增加近5 5倍倍(风险比为风险比为4.89)4.89)累积复发率()16.253.763.174.781.90204060801001年年2年年3年年4年年5年年治疗的选择给患者中断%Derived from Lieberman J,et al.J Clin Psychiatry.1996;57(Suppl.9):68-71复发后疾病治疗难度加大多次复发对急性期症状控制的影响多次复发对急性期症状控制的影响连续复发期间达到痊愈所需的天数（连续复发期间达到痊愈所需的天数（n=10)n=10)达到缓解的天数（d）复发次数越多，再次发作更频复发次数越多，再次发作更频繁繁反复发作导致患者
24、大脑灰质进行性减少认知功能损害复发给患者造成不可逆的脑损伤l复发复发使患者认知功能进一步受损使患者认知功能进一步受损l复发复发使患者工作、交际和生活能力使患者工作、交际和生活能力 进一步丧失进一步丧失l复发复发使患者生活质量下降使患者生活质量下降l患者功能将不患者功能将不 能再达到先前的水平能再达到先前的水平Lieberman JA,et al.J Clin Psychiatry1996;57(suppl 9)5-9.Sheitman BA,et al.Psychiatric Res.1998:32:143-150.52复发危害加速精分恶化复发后大脑损伤大 进行性灰质、白质丢失、大脑萎缩复发后
25、治疗难度加大 药物起效变慢、疗效变差 住院治疗更频繁 药物抵抗的可能性越来越大复发后患者预后更差 自我伤害和无家可归的危险性加大 回到原来的功能水平的越来越难 患者自我尊重的程度越来越低，影响社会、工作生活 占用公共卫生资源加大 加重家庭和照料者的负担尽最大能力，能否阻断疾病复发？53如何降低患者的复发风险？APA精神分裂症的治疗指南：抗精神病药物的维持治疗被视为预防再住院的最重要因素社会心理干预社会心理干预依从性依从性药物治疗干预药物治疗干预依从性教育认知适应合适的诊视时间及间隔病人/家庭教育症状/不良反应监测认知行为治疗减少的不良反应简化的给药模式非典型长效针剂确切的疗效抗精神病药预防复发
26、的新近荟萃分析口服药物中口服药物中二代药显著二代药显著优于一代药优于一代药1 1长效针剂长效针剂显著优于显著优于口服药物口服药物二代长效针剂可望成为二代长效针剂可望成为预防复发的最佳优选预防复发的最佳优选1.Leucht C et al.Schizophr Res.2011;127:83-92.Epub Jan 20112.Leucht S et al.Am J Psychiatry 2003;160:12091222;56565757药物维持治疗的剂量 维持剂量通常比有效剂量低 传统药物的维持剂量可逐渐减至有效剂量的1/2左右（最低有效剂量）新一代药物（除氯氮平外）通常采用有效剂量或略低剂量维持（最高耐受剂量）美国分裂症结局研究组(PORT)建议 维持剂量一般不低于300mg氯丙嗪及其等效剂量59 596060
